注射剂与滴眼剂ppt课件

第四章 注射剂与滴眼剂 Injection & Eye Drop,Pharmacy of Department,本章知识内容,注射剂概述 注射剂的溶剂 注射剂的附加剂 灭菌法 GMP车间设计 注射剂的制备,中药注射剂 输液 注射用无菌粉末 混悬型注射剂 滴眼剂,.1 概述,一、注射剂的定义 注射剂(injection) 将药物制成供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。 溶液型: 混悬型: 乳剂型: 粉针:,.1 概述,二、注射剂的特点 优点： 药效迅速、作用可靠 适用于不宜口服的药物：被消化液破坏、口服吸收差、消化道刺激性强 适用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、严重呕吐 产生局部定位作用,缺点： 使用不方便、注射疼痛 易交叉污染、安全性差 制备过程复杂、质量要求高、成本高,.1 概述,三、注射剂的给药途径 皮内注射：剂量0.2ml以下，常用于过敏性试验或疾病诊断。 皮下注射：水溶液为主，剂量12ml。 静脉注射：静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使用，所用 注射剂不得添加抑菌剂。 肌肉注射：剂量15ml，刺激性太大的药物不宜使用。 椎管注射：注射剂的渗透压和pH应与脊椎液相等，不含微 粒，量不超过10ml. 其他途径：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉注射。,.2 注射剂的溶剂,一、注射用溶剂的作用和要求 药物溶剂，包括水性溶剂和非水溶剂； 无害、无菌、无热原、溶解范围广和性质稳定。 二、注射用水 注射用水指纯化水经蒸馏所制得的水，亦称无热原水。 （一）质量要求: 热原检查、一般项目检查合格,.2 注射剂的溶剂,二、注射用水 （一）质量要求: 热原检查、一般项目检查合格 （二）热原： 热原的概念： 热原的组成： 热原的性质： 热原的污染途径： 除去热原的方法： 热原检查法,.2 注射剂的溶剂,二、注射用水 （一）质量要求: 热原检查、一般项目检查合格 （二）热原pyrogen： 热原的概念：能引起恒温动物体温异常升高的物质的总称。 热原的组成：热原是微生物产生的一种内毒素，是由磷脂、脂多糖和蛋白质组成的复合物，脂多糖是热原的主要成分和致热中心。革兰氏阴性杆菌产生的热原致热作用很强。“双峰”现象。,.2 注射剂的溶剂,二、注射用水 （一）质量要求: 热原检查、一般项目检查合格 （二）热原： 热原的性质： (1)耐热性 (2)可滤过性 (3)可吸附性 (4)水溶性与不挥发性 (5)不耐酸碱性,.2 注射剂的溶剂,二、注射用水 （一）质量要求: 热原检查、一般项目检查合格 （二）热原： 热原的污染途径： (1)从注射用水中带入 (2)从其他原辅料中带入 (3)从容器、用具、管道和设备等带入 (4)制备环境中带入 (5)从输液器带入,.2 注射剂的溶剂,二、注射用水 （一）质量要求: 热原检查、一般项目检查合格 （二）热原： 除去热原的方法： (1)高温法 (2)酸碱法 (3)吸附法 (4)滤过法 热原检查法：家兔法、鲎试剂法,家兔法,.2 注射剂的溶剂,二、注射用水 （一）质量要求: 热原检查、一般项目检查合格 （二）热原： （三）注射用水的制备方法： 原水的处理方法: 吸附法离子交换法电渗析法 蒸馏法制备注射用水 反渗透法制备注射用水 综合法制备注射用水,电渗析法,离子交换法,蒸馏法,反渗透法,1.醋酸纤维素膜 2.聚酰胺膜,纯水,盐溶液,施加的外压力,.2 注射剂的溶剂,三、注射用油 精制并灭菌后才能供使用。 应无异臭、无酸败味；色泽不得深于黄色6号标准比色液，10应保持澄明。 碘值、酸值和皂化值符合要求。 注射用油应避光密闭贮存，以免氧化酸败。 常用的注射用油为芝麻油、大豆油、茶油等。 四、其他注射用溶剂 水溶性非水溶剂：乙醇、甘油、1，2-丙醇、PEG300、PEG400等。 油溶性非水溶剂：苯甲酸苄酯、二甲基乙酰胺等。,知识注解,碘值: 说明油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化酸败 ，不适合注射用。 皂化值: 表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量多少，可看出油的种类和纯度。 酸值: 说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差，也可以看出酸败的程度。 考虑到油脂氧化过程中，有生成过氧化物的可能性，故最好对注射用油中的过氧化物加以控制。,谢 谢,.3 注射剂的附加剂 （supplemental agent of injection）,Chap. 4 Injection & Eye Drop,一、抗氧剂(antioxidant ),二、抑菌剂(bacteriostatic agent ),三、局部止痛剂(local anodyne ),四、pH调节剂(pH moderator ),五、等渗调节剂(isoosmotic adjusting agent),常用的等渗调节剂有氯化钠、葡萄糖 渗透压调整方法和计算 ：冰点降低数据法 氯化钠等渗当量法,1冰点降低数据法,2氯化钠等渗当量法 与1g药物呈等渗效应的氯化钠量称为氯化钠等渗当量，用E表示,课堂讨论,配制1000ml 2%盐酸普鲁卡因溶液，需加多少克氯化钠可成为等渗溶液? （利用冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法计算）,解：1.利用冰点降低数据法： 100ml该溶液需氯化钠量X(0.52 a)/b (0.52 0.122)/0.58 0.48g 故配制1000ml该溶液需加氯化钠4.8g。,2.利用氯化钠等渗当量法： X0.009VEW 0.0091000 0.1810002% 5.4g,六、其他附加剂,.4 灭菌法 （sterilization）,Chap. 4 Injection & Eye Drop,（一）干热灭菌法（dry heat sterilization） （热穿透力较差） 火焰 物品与用具 干热空气 耐高温玻璃与金属制品及药品 （二） 湿热灭菌法(moist heat sterilization ) 影响因素 热压灭菌法 流通蒸汽灭菌 消毒、不耐热制剂 煮沸灭菌 消毒 低温间歇式灭菌 对热敏感制剂,一、物理灭菌法(physical sterilization),一、物理灭菌法,（三）紫外线灭菌（ultraviolet disinfection） 空气灭菌 =200nm-300nm （四） 滤过除菌法（Entkeimung,EK ） （机械除菌） 0.22m或0.3m的微孔滤膜滤器，G6号垂熔玻璃漏斗（芽胞0.5m） （五）辐射灭菌法(radiation sterilization ) 、射线 60 Co （六）微波灭菌(microwave sterilization) H 300MHz,一、物理灭菌法,（一）气体灭菌法 主要用于环境灭菌和器具、设施、设备灭菌 环氧乙烷、甲醛、臭氧、丙二醇、乳酸 （二） 药液灭菌法 常用灭菌药液 75%酒精，2%煤酚皂，0.1%苯扎溴胺 过氧乙酸,一、化学灭菌法,.5 GMP 车间 GMP Workgroup,Pharmaceutical Group, Pharmacy Department 药学系药剂教研室,Chap. 4 Injection & Eye Drop,必然性： 1、GMP产生的历史背景 “反应停事件” 催生美国联邦食品、药品和化妆品法 1）药品强制证明有效、安全 2）必须上报不良反应 3）实施药品生产质量管理规范,一、GMP的发展历程,2、国际上GMP的发展进程 1）GMP验证技术的产生与发展 败血症催生 验证 2）WHO的GMP简介 1967 1969 1977 1992,二、GMP的发展历程,2、国际上GMP的发展进程 3）美国GMP技术法规体系简介 4）欧共体GMP简介 5）日本GMP简介 6）其他国家的GMP,二、GMP的发展历程,3、中国GMP的发展进程 1）中国GMP的发展史 2）中国GMP的发展现状,二、GMP的发展历程,1、各国GMP的共同点 2、国际GMP的推行与发展 3、GMP是动态发展的科学技术 4、GMP理论与技术创新,三、国际上推行与发展GMP的趋势,1、GMP认证的概念 2、认证机构、时限、程序 3、推行GMP及认证的有关政策,四、中国GMP实施与认证的发展战略,（一）位置的选择,五、 注射剂车间的设计要求,7.1 厂房设计和施工,（二）房间的布局,五、 注射剂车间的设计要求,（三）内部结构,五、 注射剂车间的设计要求,六、 无菌操作室的空调系统,七、 空气的净化（air purification）,（一）洁净室标准,七、 空气的净化（air purification）,（二）层流空气净化技术,洁净室,谢 谢,Pharmaceutical Group, Pharmacy Department 药学系药剂教研室,Chap. 4 Injection & Eye Drop,.6 注射剂的制备 preparation for injection,Pharmaceutical Group, Pharmacy Department 药学系药剂教研室,Chap. 4 Injection & Eye Drop,注射剂制备的工艺流程,纯化水,原辅料,注射剂成品,安 瓿,饮用水,原水处理,配制,粗滤,注射用水,干燥灭菌,精滤,灌装,冷却,熔封,灭菌检漏,质量检查,包装,印字,蒸馏,过 滤,洗瓶,过滤,一、注射器的容器和处理方法,(一)注射容器的种类和式样 安瓿：,一、注射器的容器和处理方法,（二）安瓿的质量要求 组成 质量要求 安瓿质量对注射剂稳定性的影响 （三）安瓿的质量检查,一、注射器的容器和处理方法,（四）安瓿的割颈与圆口 （五）安瓿的洗涤 （六）安瓿的干燥与灭菌,二、注射液的配制,1、首先要按处方组成核对所有原辅料的规格要求，计算投料量，分别准确乘量。 2、配液的方法有浓配法和稀配法。稀配法适用于原料质量好的药品。对易产生澄明度问题的原料应用浓配法。对不易滤清的药液，可加0.10.3%的注射用规格的活性炭处理后再过滤。活性炭可起到吸附杂质、热原和助滤的作用。活性炭一般在酸性条件下使用，碱性溶液中有时出现“胶溶”或脱吸附作用，反而使药液中杂质增加。配好的药液经过pH值和含量检查合格后，才可进入下一工序。 3、配液用注射用水的贮存时间不得超过12小时。 4、配液用的注射用油应15016012小时灭菌，冷却后进行配制。,三、注射液的过滤,（一）滤过机理与影响因素 、滤过机理 （1）介质滤过 表面（筛析）截留作用 深层截留作用 （2）滤饼（filter cake）滤。 2、滤过的影响因素 dv/dt = A P/U（aW/A+R）,三、注射液的过滤,（二）滤过器的种类与选择 1、垂熔玻璃滤过器 2、砂滤棒 砂滤棒对药液的吸附性强，难以清洗。 3、板框式压滤器 4、微孔滤膜滤过器 5、钛滤器,各种滤器,三、注射液的过滤,（三）滤过装置 1、高位静压滤过装置 2、减压滤过装置 3、加压滤过装置,四、注射液的灌封,四、注射液的灌封（encapsulation） 1、灌封指的是灌装和封口两个步骤。在洁净区内进行。 2、封口的方法：拉封、顶封。粉末安瓿或具有广口的其它类型安瓿，都必须拉封。 3、灌封的方法有手工灌封和机械灌封。 4、某些不稳定的产品，在灌封前后需通入惰性气体，以置换安瓿中的空气。常用的惰性气体有氮气和二氧化碳。,手工灌封,机械灌封,五、注射液的灭菌,灭菌 注射剂灌封后应尽快灭菌。从配液到灭菌必须在规定时间内完成（一般12小时）。 要根据注射剂的性质选择灭菌方法与条件，既要保证灭菌完全，又要保证注射剂的质量。不耐热的品种，一般15ml安瓿可用流通蒸气100 30min灭菌；1020ml安瓿100 45min灭菌；对热不稳定的产品可适当缩短时间,六、注射液的质量检查,漏气检查 一般应用灭菌检漏两用灭菌器即可检漏。利用有颜色的水在负压状态下渗透进有缝隙的安瓿而将其检出。 注射剂的质量检查 包括澄明度检查、热原检查、无菌检查、含量测定、鉴别、pH值测定、毒性与刺激性试验、降压物质检查以及特定的检查项目。,七、注射液的印字(seal)与包装,八、注射液的制备举例,.8 中药注射剂,Chap. 4 Injection & Eye Drop,定义,分类,特点,疗效确切、作用迅速，工艺复杂，成分较多，制订质量标准较困难；某些中药注射剂药效不稳定，有的刺激性较大。,按组成成分 纯有效成分注射剂 有效部位注射剂 复方提取物注射剂等,系指药材经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂,中药注射剂,一、中药注射剂的制备,中药原料的预处理,中药材的浸出和浸 出液的纯化,配液与滤过,中药材鉴别、挑选，冷水快速冲洗、烘干或晾干、粉碎,滤过常借助纸浆、滑石粉、活性炭等助滤剂,有效成分或有效部位提取物,二、中药注射剂存在的问题及解决方法,除去鞣质 调节药液的最适pH值 热处理冷藏法 使用增溶剂 添加抗氧剂或充入惰性气体 严格控制灭菌温度和时间 严格控制贮存条件。,适当降低药液浓度或酌加止痛剂 除去鞣质 调节渗透压 调整pH至适宜值。,二、中药注射剂存在的问题及解决方法,二、中药注射剂存在的问题及解决方法,.6 输液的制备 preparation for transfusion,Chap. 4 Injection & Eye Drop,一、概述,输液（ transfusion;Tx ）是指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液。 种类： 电解质输液(diel Tx)、营养输液 渗透压输液、透析液。 质量要求：基本同于注射液 不同点：等渗或偏高渗 不得有任何抑菌剂。 配液计算： 投料量、等张（isotonic contraction）,水洗,原辅料 注射用水,输液成品,输液瓶,胶塞,酸碱处理,原水清洗,清洁剂处理,配制,过滤,原水清洗,纯化水清洗,灌装,放膜,注射用水洗,上胶塞,轧铝盖,灭菌,贴签,质检,纯水煮沸,乙醇浸泡,纯水清洗,包装,注射用水洗,隔离膜,注射用水洗,纯水清洗,输液制备工艺流程,二、输液的制备,（一）输液车间的要求 （二）输液容器及其它包装材料的处理 、玻璃输液瓶（DB;dropping bottle） 质量要求 常用规格 100、250、500ml 处理 新瓶水洗和碱洗 旧瓶酸洗,、橡胶塞（rubber bung） 种类：硅橡胶塞、丁腈橡胶、聚氯丁烯、聚异戊二烯橡胶塞等 处理：稀酸、碱洗，水洗， 用注射用水煮沸30min， 置于新鲜注射用水中 备用或热压灭菌、干燥后 密封备用。,二、输液的制备,、隔离膜（insulation film） 常用涤纶膜 处理 95乙醇中浸泡，在纯水中煮沸30min，再用注射用水反复漂洗 注：使用质量高的丁腈橡胶、 聚氯乙烯橡胶等不必加隔离膜,二、输液的制备,（三）输液的配制 要求： 配制方法：浓配法、稀配法多用浓配法,采用新鲜无热原的注射用水； 认真清洗配制用容器、滤过装置及输送管道； 用完后立即清洗干净，定时灭菌,二、输液的制备,（四）输液的滤过 加压三级滤过装置,板框式过滤器（或砂滤棒）,垂熔玻璃滤器,微孔滤膜（孔径0.65m或 0.8m）,预滤或初滤,精滤,精滤,二、输液的制备,（五）输液的灌封（encapsulation） 洁净度100级或局部100级,药液灌注,加隔离膜,塞橡胶塞,轧铝盖,药厂多采用旋转式灌封机、自动翻塞机、自动落盖轧口机,二、输液的制备,（六）输液的灭菌 从配制到灭菌不超过4h 输液瓶装输液： 灭菌条件为115、68.6kPa（0.7kg/cm2）30min。 塑料袋装输液： 灭菌条件为109、45min,二、输液的制备,（七）输液的质量检查 1、澄明度及不溶性微粒检查 松盖、歪盖、崩盖、漏气、隔离膜脱落，作为废品挑出 100ml以上静脉滴注用注射液：澄明度符合规定后，再进行 不溶性微粒检查 2、热原及无菌检查 3、pH值、含量测定及特定的检查项目 （八）输液的包装 观看输液生产流程 （录像）,二、输液的制备,三、输液存在的问题及解决办法,输液存在的问题 细菌污染 热原反应 澄明度与不溶性微粒的问题 原辅料质量问题 橡胶塞与输液容器质量问题 工艺操作中的问题 医院输液操作以及静脉滴注装置的问题,解决办法 严格控制原辅料的质量； 提高橡胶塞及输液容器质量； 合理安排工序，采取单向层 流净化空气，采用微孔滤膜 滤过和生产联动化等措施； 使用无菌无热原的一次性全套输液器，在输液器中安置终端过滤器（0.8 m孔径的薄膜）； 尽量减少生产过程中微生物的污染，同时严格灭菌，严密包装,三、输液存在的问题及解决办法,四、电解质输液、营养输液、血浆代用液的制备举例,葡萄糖输液 甘露醇输液 复方氨基酸输液 静脉脂肪乳输液 维生素、微量元素注射液 右旋糖酐注射液 羟乙基淀粉注射液 腹腔透析液,.9 Sterile Injection Powder,Chap. 4 Injection & Eye Drop,一、概述（outline）,注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，也称粉针剂。 凡是对热比较敏感或在水溶液中不稳定的药物注射用无菌粉末（ Sterile Injection Powder ）,根据其制备方法与工艺可分为两种： 其一、将原料制成无菌粉末无菌分装。如青霉素G钠盐等； 其二、将药物制成灭菌水溶液冷冻干燥（Cryodesiccation） 无菌分装。如辅酶A等。,二、无菌粉末直接分装法,无菌溶剂结晶法 喷雾干燥法,获得粉末,自动分装机,安瓿、西林瓶,100级,二、无菌粉末直接分装法,无菌分装工艺易出现的问题： 吸潮（moisture absorption） 装量差异 染菌问题,三、冷冻干燥（ Cryodesiccation ）,药物溶液,药物溶液（固体）,升华