继发性骨质疏松症 ppt课件

糖皮质激素性骨质疏松症 （GIO*）,*GIO：Glucocorticoid-Induced Osteoporosis,风湿病相关的继发性骨质疏松,目 录,继发性骨质疏松的概要 风湿病相关OP的发生机制及流行病学 GIO的发生机制 GIO的流行病学研究进展 各国GIO防治指南介绍及防治现状分析,继发性骨质疏松,继发性骨质疏松症是由于疾病或药物等原因所致骨质疏松 风湿病相关的继发性骨质疏松症的病因包括： 结缔组织疾病 药物（糖皮质激素等）,2005年，中国原发性骨质疏松症诊治指南,继发性骨质疏松症的概念,继发性骨质疏松症是由于疾病或药物等原因所致的一种以骨量低下，骨微结构破坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病(WHO),中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 原发性骨质疏松症诊治指南(讨论稿). 中华医学会第4次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会议论文汇编. 2006年5月.,符合骨质疏松症诊断标准或发生脆性骨折 有过3个月应用糖皮质激素即可诊断为GIOP 有风湿病史即可诊断为风湿病相关的继发性骨松,骨质疏松症的诊断标准,中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 原发性骨质疏松症诊治指南(讨论稿). 中华医学会第4次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会议论文汇编. 2006年5月.,症状视骨质疏松程度及原发疾病而不同： 症状隐匿，多数X片检查时才发现并发骨质疏松症。部分患者诉腰背酸痛、乏力、肢体抽搐或活动困难，严重者有骨骼疼痛、轻微损伤即可导致骨折 主要体征与原发性骨质疏松类似： 身高缩短、严重者脊柱后凸、驼背或胸廓畸形 原发疾病的临床表现,继发性骨质疏松的临床表现,中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 原发性骨质疏松症诊治指南(讨论稿). 中华医学会第4次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会议论文汇编. 2006年5月.,目 录,继发性骨质疏松的概要 风湿病相关OP的发生机制及流行病学 GIO的发生机制 GIO的流行病学研究进展 各国GIO防治指南介绍及防治现状分析,继发骨质疏松的常见结缔组织疾病,类风湿性关节炎 系统性红斑狼疮 干燥综合征 皮肌炎 混合性结缔组织病,2005年，中国原发性骨质疏松症诊治指南,结缔组织病引发骨质疏松的因素,细胞因子 性激素水平 制动作用 应用糖皮质激素治疗,Clin Rheumatol(2003)22:213-217,炎症介质因子参与所致的骨丢失可能比激素应用的影响更大,Copyright 2006 American Society for Clinical Investigation,Ross, F. P. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:1140-1149,Role of cytokines, hormones, steroids, and prostaglandins in osteoclast formation,RA和SLE通过多个途径引起骨量的流失,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,破骨细胞： 聚集 、分化,骨形成 骨吸收,Oxidized LDL明显增高,骨量丢失,SLE,RA,IL-17 升高OPG下降 对RANKL的活化,TNF-、 IL-1对破骨细胞的直接作用,破骨细胞成熟 成骨细胞成熟活化,结缔组织疾病导致骨密度下降,Clin Rheumatol(2003)22:213-217,结缔组织病人骨形成标志物 血清骨钙素下降,Clin Rheumatol (2003) 22:213-217,强直性脊柱炎病人骨形成标志物 骨保护素(OPG)水平下降,The Journal of Rheunatology 2004;31:11,类风湿性关节炎骨吸收标志物的升高,Rheumatology 2000;39;742-744,目 录,继发性骨质疏松的概要 风湿病相关OP的发生机制及流行病学 GIO的发生机制 GIO的流行病学研究进展 各国GIO防治指南介绍及防治现状分析,糖皮质激素性骨质疏松症(GIO),1932年，美国神经外科医生Harvey Cushing首次描述了内源性皮质醇增多症导致的骨密度降低和骨折1 1954年（强的松开始用于类风湿性关节炎仅几年），研究人员报道了外源性糖皮质激素对骨骼的不良影响2,1. Cushing H. Bull Johns Hopkins Hosp 1932, 50:13795. 2. Curtis PH, et al. JAMA 1954, 156:4679. 3. Hansen LB, et al. Am J Health-Syst Pharm. 2004, 61:2637-56.,糖皮质激素性骨质疏松症(GIO),1999年在Gardone Riviera举行的第一届国际GIO会议才真正对GIO有了一个总体的重视 GIO是继发性骨松中的第一位原因，在所有原因所致的骨松中排第三位。 今年10月在Napolis举行的第五届国际GIO会议上，对GIO的分子细胞机制，临床表现特征、危险及治疗做了一个全面的论述。,糖皮质激素所致骨质疏松的机理,早期造成骨形成减少的机制: 激素使RANKL活性增加; 补骨素（OPG）水平的下降（抑制RANKL的作用）; 破骨细胞凋亡减少，骨吸收明显增加； 晚期造成骨形成减少的机制: 通过对抗Wnt/-catenin信号通路，保持糖原合成酶激酶3（GSK-3）处在活性状态，达到抑制成骨细胞分化。 通过活化CCAAT扩增结合蛋白家族核因子及激活过氧化物酶体活性增殖2（PPAR2），减少骨髓间质细胞向成骨细胞转化而诱导骨髓间质细胞向脂肪细胞转化。 皮质激素抑制胰岛素样生长因子，从而抑制成熟成骨细胞功能，促进成骨细胞和骨细胞的凋亡。,Copyright 2006 American Society for Clinical Investigation,Krishnan, V. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:1202-1209,Elements of Wnt/beta-catenin signaling,Copyright 2006 American Society for Clinical Investigation,Krishnan, V. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:1202-1209,Wnt/beta-catenin signaling regulates osteogenesis through multiple mechanisms,糖皮质激素所致骨质疏松的机理,Bone. 2001;29(6):498-505,Bone. 2001;29(6):498-505,GIOP的骨骼内机制： 抑制成骨细胞介导的骨形成,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,糖皮质 激素,成骨 细胞, 增殖 分化 凋亡 基质形成 骨钙素, BMP-2 Cbfa1, Bcl-2 Bax, 胶原 I -1整合素 胶原酶 3,BMP-2：骨形态形成蛋白-2 Cbfa1： 核心结合因子 Bcl-2： B细胞白血病/淋巴瘤-2凋亡调节因子 Bax： Bcl-2相关X蛋白,糖皮质激素通过对成骨细胞的功能及生命周期的作用，影响骨骼的形成,骨形成 骨吸收,骨量丢失,GIOP的骨骼内机制： 促进破骨细胞介导的骨吸收,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,糖皮质 激素,破骨 细胞, 细胞聚集 分化 骨骼表面结合能力,糖皮质激素对骨吸收作用的具体机制研究尚不如对骨形成作用的研究那么明确,骨形成 骨吸收,骨量丢失,GIOP的骨骼内机制： 对骨骼局部因子的调节,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,骨骼局部因子,IGF： 胰岛素样生长因子； IGFBP： IGF结合蛋白； IGFBP-rPs：IGFBP相关蛋白； HGF： 肝细胞生长因子 RANKL： 细胞核因子B受体活化因子配基； CSF-1： 集落刺激因子-1； OPG ： 护骨素 PGE2： 前列腺素E2； PGHS-2： 前列腺素合成酶-2,糖皮质激素通过影响局部生长因子、细胞因子及前列腺素的合成、释放或受体结合能力，从而影响骨形成和骨吸收,糖皮质 激素,骨形成 骨吸收,骨量丢失,GIOP的骨骼外机制： 对体内钙代谢的影响, 肠钙吸收, 尿钙排泄,负钙平衡,继发性甲旁亢 （ iPTH）,骨钙丢失,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,长期应用糖皮质激素导致肠钙吸收降低、尿钙排泄增加以及血清甲状旁腺激素升高，导致骨量丢失,糖皮质 激素,GIOP的骨骼外机制： 对体内激素的影响,1.Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19. 2. Hansen LB, et al. Am J Health-Syst Pharm. 2004, 61:2637-56. 3. 张秀珍. 主编 上海科技教育出版社. 2003。 P61.,性激素是骨代谢的重要调节因素，性腺机能减退与骨质疏松的形成密切相关1 糖皮质激素可降低垂体促性腺激素水平和抑制肾上腺雄激素的合成2，3, 促黄体生成素（LH）,促肾上腺皮质激素（ACTH）, 雌二醇 睾酮,雄烯二酮 睾酮 雌酮,糖皮质 激素,糖皮质激素通过多个途径引起骨量的流失,成骨细胞：分化 、增殖 、凋亡,影响骨骼局部因子合成,肠钙吸收 尿钙排泄 PTH ,性激素合成,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,破骨细胞：聚集 、分化,骨形成 骨吸收,糖皮质 激素,骨 内 主 要 途 径,骨 外 主 要 途 径,骨量丢失,目 录,继发性骨质疏松的概要 风湿病相关OP的发生机制及流行病学 GIO的发生机制 GIO的流行病学研究进展 各国GIO防治指南介绍及防治现状分析,糖皮质激素在各种疾病中的应用(美国),美国健康管理组织（HMO）数据库，3031例使用相当于强的松5mg以上的糖皮质激素剂量至少90天的患者,Feldstein AC, et al. Osteoporos Int, 2005, 16:2168-74.,COPD：慢性阻塞性肺病 RA： 类风湿性关节炎 IBD： 炎性肠病 SLE： 系统性红斑狼疮 MS： 多发性硬化病,糖皮质激素的应用时间与疾病关系,van Staa TP, et al. Q J Med, 2000, 93:105-11.,关节疾病的患者接受长期、持续糖皮质激素治疗的可能性最高，COPD患者最短 关节病与COPD接受口服糖皮质激素治疗2年以上的患者比例分别为19.3%和6.1%,糖皮质激素应用：按年龄分层,英国GRPD中，成年患者的口服糖皮质激素应用率约为0.9%， 70-79岁患者的应用率为2.5%，是应用率最高人群,van Staa TP, et al. Q J Med, 2000, 93:105-11.,糖皮质激素治疗的常见并发症,Ann Rheum Dis. 2002 Jan;61(1):32-6.,糖皮质激素提高骨质疏松的发病率,徐胜前等，临床内科杂志 ，2004，21， 11.,糖皮质激素应用者BMD低于同龄和同性别人群的预计值（荟萃分析）,GC使用者的BMD占 预计值百分比（%）,van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:77787.,(50项研究, n=2305),(37项研究, n=1955),(15项研究, n=591),糖皮质激素治疗导致骨量流失,van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:77787. Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19. Boling EB. Clinical Therapeutics, 2004.26(1):1-14.,多项纵向研究显示：糖皮质激素在治疗数星期后骨量开始流失，最初数月骨量流失迅速，1年后流失率达到5-15%1,2 长期接受糖皮质激素治疗（1年以上）的患者骨质疏松症发生率高达30-50%3,1020mg/天,腰椎BMD流失(%),12,10,8,6,4,2,0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,(月),最初6个月，剂量越大越明显,骨折发生率与糖皮质激素用量成正比,J Bone and Miner Res,2000;15(6):9931000,目 录,继发性骨质疏松的概要 风湿病相关OP的发生机制及流行病学 GIO的发生机制 GIO的流行病学研究进展 各国GIO防治指南介绍及防治现状分析,必须重视GIO的防治,糖皮质激素治疗1年以上的骨质疏松发生率达30-50% 糖皮质激素治疗患者的骨折发生率比不接受糖皮质激素治疗者高1.3-2.6倍 然而： 接受糖皮质激素长期治疗的患者中只是部分接受了骨质疏松症的预防 同时，多种潜在的慢性疾病也会加重骨骼的破坏,Boling EB. Clinical Therapeutics, 2004.26(1):1-14.,中国GIO诊治指南,中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 糖皮质激素性骨质疏松症诊治指南(讨论稿). 中华医学会第4次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会议论文汇编. 2006年5月.,对于长期应用糖皮质激素治疗的病人应每6-12月检测BMD 一般措施： 尽量减少糖皮质激素用量、更换剂型或给药途径；充足营养和足够的饮食钙摄入，适当的负重体育活动、戒烟、忌酒 基础药物治疗： 钙剂和维生素D联合使用 药物治疗：必要时应给予抗骨质疏松药物治疗 骨吸收抑制剂：双膦酸盐、HRT、降钙素,美国风湿病学会(ACR)GIOP防治建议,治疗3个月 改善生活方式（禁烟、减少饮酒量） 适当负重体育运动 补充钙剂和维生素D 处方二膦酸盐（绝经前妇女慎用）,长期治疗 改善生活方式（禁烟、减少饮酒量） 适当负重体育运动 补充钙剂和维生素D 性激素替代治疗（如果存在性腺功能障碍或有其他临床使用指征） 检测腰椎和/或髋部BMD BMD异常（T值-1），处方二膦酸盐（绝经前妇女慎用），禁忌或不耐受二膦酸盐者采用降钙素 BMD正常，随访并每年或每两年检测BMD,American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Rheum, 2001, 44:14961503.,正在应用糖皮质激素（剂量相当于强的松5mg/d）治疗的患者,英国GIO防治指南,Bone and Tooth Society, National Osteoporosis Society, Royal College of Physicians (2002) Glucocorticoid-induced osteoporosis: guidelines for prevention and treatment. Royal College of Physicians, London,脆性骨折的定义 40岁后因轻微创伤引起的骨折，包括前臂、腰椎、髋部、肋骨和骨盆 一般措施 尽量降低糖皮质激素剂量 如果可能，考虑采用非糖皮质激素治疗，如硫唑嘌呤 考虑应用其它糖皮质激素给药途径 保持充足营养，特别是充足的钙和维生素D摄入 规律的负重锻炼 保持体重 戒烟、忌酒 如果可能，评估跌倒危险和给予相应的建议,1 脆性骨折史患者的进一步检查： 全血细胞计数（FBC）、血沉（ESR） 骨骼和肝脏功能检查（钙、磷、碱性磷酸酶、白蛋白、谷丙转氨酶/-谷氨酰转肽酶（ALT/GT） 血清肌酐 血清促甲状腺激素（TSH） 如果需要： 腰椎和胸椎侧位X线检查 血清副蛋白和尿Bence Jones蛋白检验 同位素骨扫描 女