长期生存验证经典肝癌肝移植部分ptppt课件

长期生存、验证经典,加入骁悉的三联方案是得到国际公认的肝癌肝移植术后免疫抑制方案 雷帕鸣和骁悉的区别 骁悉在肝癌肝移植术后推荐用药方案简介 原发性肝癌肝移植诊治意见上海复旦标准,长期生存、验证经典,研究人群,对1995年6月1日至2004年4月30日间，年龄 18 79 岁的共 19,279 例（应用TAC+CS 10,099人，应用骁悉+TAC+CS 9,180人）成年初次肝移植受者病例资料进行分析。 中位随访时间：2.14 年 ( 最长 8年 ) 主要观察三联和两联用药后4年恶性肿瘤复发和恶性肿瘤导致死亡率的差异 (治疗分组根据出院时的治疗方案。),SRTR（美国移植受者科学登记中心）数据分析,Adapt from JR Lake ATJ 2005_MMF reduce risk of Malignant,人群基本特征,骁悉为基础的三联方案 能显著提高肝移植术后受者的长期生存,尽管2组差异3.5 ，但是由于样本量非常大，p值非常小，所以有非常显著的统计学差异！,82.5%,79.0%,P 0.001,骁悉为基础的三联方案 并不增加肿瘤的发生,肝移植术后肿瘤复发中无论新发淋巴增殖性、新发尸体肿瘤和移植前肿瘤复发，加入骁悉的三联方案都没有显著增加！,骁悉为基础的三联方案 并不增加肿瘤相关死亡的风险,Wyeth公司在AST上发布的重要安全信息,肝动脉栓塞： 在两个多中心、随机对照的研究中肝移植患者在使用Rapa合并CsA或FK后出现肝动脉栓塞增加。大多数病例在移植后30天内发生此并发症并导致了移植物丢失或死亡。Rapamune在肝移植中的疗效和安全性尚未建立，因此不推荐使用。,FDA要求对雷帕鸣的产品标注进行下列修改,因免疫抑制作用，Rapa的使用会增加感染的发生，并有可能增加淋巴瘤和恶性肿瘤的发生，特别是皮肤肿瘤。只有拥有免疫抑制治疗经验和管理移植患者经验的医生才可使用Rapa。 高脂饮食(861.8千卡，其中54.9%来自于脂肪)会改变Rapa的生物活性。 “当Rapa与CsA联合时， 患者服用HMG-CoA还原酶抑制剂和/或贝特类必须进行监测，因为可能会导致横纹肌溶解和其他在这些降脂药标签中所描述的不良反应。” “有移植手术相关愈合异常的报道，包括筋膜裂开和吻合口破裂（例如伤口，血管，气道，输尿管，胆道）。”,FDA要求进行雷帕鸣的DA修改内容,“Rapamune 的所有临床显示血胆固醇和甘油三酯的水平在Rapamune 治疗组的患者都普遍高于AZA组或安慰剂组，并且与剂量相关，必须进行监测，并需要降脂治疗” “在接受CsA和Rapamune 联合治疗的III期临床中发现平均血肌酐明显高于CsA 与AZA联合组或安慰剂组，而且肌酐清除率更低。在CsA和RAPA 联合的治疗患者必须严密监测肾功能，一旦发现血肌酐升高现象应该及时调整免疫抑制方案。在同时使用有肾毒性药物时尤其需要当心。” “相比安慰剂组在2mg 和 5mg/day 的RAPA 组明显较高的副反应有：血胆固醇过高，高脂血症，高血压，皮疹，5mg/day 组： 贫血，腹泻，低钾血症，血小板减少；2mg/day :痤疮。”,移植肾功能：Rapa有肾毒性,Rapa+CsA: 加重CsA肾毒性 GFR降低了 7-10ml/min，且SCr水平较对照组高，即便减少CsA仍然会出现。 单用Rapa也影响肾功能： 低钾血症: 意味着肾功能异常 (7.4%) 抑制肾小管细胞增生: 影响缺血-再灌注损伤后的肾功能恢复。 Rapa增加了TGF的产生，这与CsA的附加作用一样。 动物研究数据提示Rapa有肾毒性 CellCept已证实无肾毒性,血脂,血脂很重要! 与心血管疾病和慢性排斥有关 Rapa组仍有30-35%的患者使用他汀类药物，而Aza组仅20%, Rapa剂量不变，减少CsA不能改善血脂水平 减少Rapa剂量后，疗效也有所下降 他汀类药物比较昂贵，并且与Rapa和CsA间有相互作用,感染,Rapa的研究设计方案不能验证CMV的发生情况 Groth研究显示Rapa组疱疹和肺炎的发生更多 大多数MMF的研究没有发现CMV的发生有差异 MMF心脏移植的研究显示移植后3年因感染导致的死亡率没有增加,血液系统,CellCept血液系统副反应易于控制 Rapa可以产生血小板积聚现象 高危病人使用5mg Rapa时应特别重视,Rapa主要的不良反应,药物间相互作用剂量 / 顺应性,如果担心药物间的相互作用，即便非常谨慎，处方药的配伍仍然很困难 Rapa与CNI的药物间作用是双向的 MMF的药物间相互作用小 Rapa与他汀药物、CNIs合用有横纹肌溶解的危险。,Rapa必须在服用CsA4小时后使用，这会降低患者的顺应性，尤其是一天需要三次服药 已观察到痤疮，水肿，关节痛和腹泻等副反应 Rapa的心血管作用使其成为潜在的杀手 MMF可与其他免疫抑制剂安全合用,药代动力学,半衰期长意味着出现一些显著的副作用时，即便停药这些副反应仍将持续至少4天 必须和CsA分开服用，因此不是真正的一天一次，而是整个用药需要一天3次 生物利用度差，病人个体差异大 必须使用负荷剂量! CellCept则不用,Rapa半衰期57小时/生物利用度差,移植后糖尿病（TDM）,MMF安全有效，不会导致 TDM 大多数情况下，MMF不需要进行药物浓度监测 不良反应是剂量相关性的。一旦试图增加疗效必须增加药物剂量，这会导致副反应的增加 Rapa需要监测全血浓度-标本不容易保存 Rapa毒性更大 = 需要严密监测,费用比较,使用CellCept时不需像要增加额外的药物来降低血脂、血压和其他Rapa合并症（TDM)，因此价效比最高。 Rapa 使用2mg的剂量时比较便宜，但此时效果不佳，毒性更大。,CellCept 是自环孢素以后在肝移植术后免疫抑制剂中不容质疑的最大进展,Golden Standard,CellCept 的价值 提高患者和移植物的长期生存,CellCept 价值,长期生存优势,疗效和安全性完美相结合 的基石药物,Data is adapted from survey report of Chinese Liver symposium.,骁悉的 特性和价值,CellCept 特性,减少迟发性急排,减少肝炎复发，特别是HCV,并不增加 PTLD 和肿瘤复发,独立的心、肾保护 ,更容易撤除和减免 CS/CNI 类副作用更大的药物的使用 ,减少移植物丢失并延长患者生存,骁悉肝癌肝移植用药方案介绍 原发性肝癌肝移植诊治意见上海复旦标准,长期生存、验证经典,执笔者： 杨广顺，田利国 参加讨论的专家（以姓氏笔画为序）： 田利国，吕毅，全志伟，沈中阳，冷希圣，严律南，陈实，陈规划，杨广顺，周宁新，夏强，郑虹，钱建民，彭志海，窦科峰，樊嘉,原发性肝癌肝移植诊治意见上海复旦标准,三联方案 1 骁悉+FK506（或其他环孢素A）+激素 手术日：甲强龙术中1g IV，不用FK506。 1月内停药 术后：骁悉0.75-1 g/day，分2次。（移植72小时内开始服用。肝移植患者推荐术前4小时服用1g，术后0.75g Bid）。建议长期使用！ 他克莫司（FK506） 0.050.10mg/公斤（初始剂量）2/日（全血谷浓度58ng/ml）术后定期检查他克莫司浓度，根据血液浓度及时调整用药量。 第一天FK506 0.05mg/kg/day，分2次，经胃管/营养管给药，以后用量根据浓度调整；甲强龙逐渐减量，用至术后第7天改为强的松20mg口服；服药后24-48hr开始测定FK506浓度，获得当日清晨血药浓度报告，结合肝肾功能报告、血常规报告和并存感染情况，调整当晚和次日清晨用药剂量。建议第一周到第二周 8-10ng/dL（年龄60岁患者 5-10ng/dL），三个月后降低为5-10 ng/dL。,三联方案 2 骁悉+西罗莫司+激素 （1月后可用西罗莫司代替他克莫司） 手术日：甲强龙术中1g IV，不用FK506。 1月内停药 术后：骁悉0.75-1 g