2015 肾上腺皮质激素ppt课件

肾上腺皮质激素类药物Adrenocortical Hormones,Adrenocortical Hormones,肾上腺皮质： 球状带：盐皮质激素 (Mineralocorticoids, MC) 束状带：糖皮质激素 (Glucocorticoids, GC) 网状带：性激素(sex hormones),肾上腺,髓质肾上腺素 adrenaline,皮质,球状带盐皮质激素 mineralocorticoids 束状带糖皮质激素 glucocorticoids 网状带性激素 sex hormones,肾上腺皮质激素类药物,Steroid Hormones,Adrenocortical Hormones,C1-2为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强, 水盐代谢作用减； C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强,水盐代谢作用更弱。,经过结构改造，合成的糖皮质激素的结构特点：,Adrenocortical Hormones,Adrenocortical Hormones,肾上腺皮质激素的调节,Metabolic effects,In stress, pituitary-adrenal cortex system and sympatho-adreno- medullary system are activated,Stress and The Adrenal Glands,糖皮质激素类药物 Glucocorticoids, GC,体内过程 吸收 脂溶性高，p.o、注射均可吸收，化学结构微小变化，显著影响吸收率； 氢化可的松：p.o. 12h 高峰，维持812h,可从皮肤、眼、肺等局部吸收全身作用； 分布 蛋白结合率90%（80%与皮质激素转运球蛋白 CBG），肝病时CBG，作用；肾病时，蛋白排出，CBG，游离型，作用（人工合成品结合率降低，作用）。 消除 主要肝脏转化,药理作用及机理,1. 抗炎作用 超生理剂量,强大。 早期：改善红、肿、热、痛症状； 后期：抑制毛细血管、成纤维细胞增生防止粘连、疤痕。 （1）抑制致炎物质的产生和释放：PG；白三烯（LTs）；组胺；缓激肽；5-HT。抑制粘附分子及趋化因子的表达。 （2）调节细胞因子产生：细胞因子决定炎症性质、持续时间。 抑制致炎细胞因子：白介素1-8、11-13，TNF、干扰素 诱导抗炎细胞因子：诱导IL-10，IL-1ra的生成。 （3）抑制一氧化氮合酶(NOS)活性NO，渗出、水肿、损伤减轻。,致炎因子,细胞膜磷脂,AA,环氧酶,脂氧化酶,PG,HPETE,PGs,LTs,PLA2,脂皮素,(Lipocortin LC),脂调素 Lipomodulin（中性粒细胞） 巨皮素 macrocortin （巨噬细胞） 肾皮素 renocortin （肾脏细胞）,aspirin,糖皮质激素类药物,（-）,作用机制 GCS与靶组织细胞内特异性受体结合，进而与核内GRE或nGRE相互作用，使基因转录增加或减少（阻遏），改变靶组织蛋白质合成水平，从而产生抗炎、抗免疫等效应。基因效应,Glucocorticoids Regulate Transcription,GR, glucocorticoid receptor; HSP, heat shock protein; IP, immunophilin;GRE, glucocorticoid receptor,Steroid hormone synthesis/storage/half-life Mechanism of cellular activation?,2、免疫抑制及抗过敏作用,抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理； 抑制淋巴细胞DNA、RNA及蛋白质的生物合成，加速淋巴细胞的破坏和解体血中淋巴细胞减少； 诱导淋巴细胞凋亡； 干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖； 干扰补体参与的免疫反应。 治疗量抑制细胞免疫； 大剂量抑制体液免疫。,Glucocorticoids Are Powerful Immuno-suppressants,The Mighty Corticosteroids,Inflammation (redness, edema, warmth, pain, tissue destruction),Inflammatory mediators,Leukocyte & endothelial cell activation,Tissue injury,Adaptive immune system,Innate immune system,Perceived threat,Infection,Corticosteroids,Corticosteroids,Corticosteroids,Corticosteroids,改善微循环，加强心肌收缩力 抑制某些炎性因子的产生 提高机体对细菌内毒素的耐受力 稳定溶酶体酶，减少MDF形成,3. 抗休克,休克,BP,内脏血管代偿性收缩,内脏血管灌注降低,酸中毒,低氧,缺血,溶酶体破裂,蛋白水解酶,组织蛋白酶 D,血浆蛋白（激肽原）,心肌抑制因子（MDF）,心肌抑制,网状内皮系统抑制,内脏血管持续收缩,心输出量降低,休克时MDF形成及糖皮质激素抗休克机制,糖皮质激素 类药物,在生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响正常物质代谢过程，是维持其自身稳定的重要物质；,4.对物质代谢的影响,糖代谢： 常量：对抗胰岛素，使血糖升高，维持血糖的正常水 平和肝脏与肌肉的糖原含量。 过量：糖皮质激素可引起血糖明显升高，有加重或诱 发糖尿病的倾向。 蛋白质代谢： 促进蛋白质分解，使氨基酸在肝中转变为糖原；加速肌肉、皮肤、骨、淋巴腺、胸腺 等肝外组织的蛋白质分解，抑制其合成。 过量的糖皮质激素可使儿童生长减慢，肌肉萎缩无力、皮肤变薄，骨质疏松、淋巴组织萎缩与伤口愈合不良等。,脂肪代谢： 糖皮质激素能加速脂肪组织中脂肪的分解，抑制其合成。 分泌过多时，可使四肢皮下脂肪减少，还使脂肪重新分布在面、颈、上胸部、背、腹及臀部，形成向心性肥胖。 对水盐代谢的影响： 对水的排除有影响，缺乏时会出现排水困难。减少钙的吸收，加速钙的排泄。,5. 其它作用,允许作用 退热作用 对血液成分的影响 中枢神经系统 对骨骼影响 对胃肠道影响,退热作用,糖皮质激素,糖皮质激素,对血液成分的影响:刺激骨髓造血,增加红细胞和血红蛋白 增加血小板和纤维蛋白原含量 增加中性白细胞但其功能降低 大剂量 减少淋巴细胞，淋巴组织萎缩。 减少嗜酸性白细胞和嗜碱性白细胞。,中枢作用,糖皮质激素能影响情绪、行为，并能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、失眠、激动，少数人可表现焦虑、抑郁，甚至诱发神经失常。,对骨骼影响,抑制成骨细胞活力，促胶原和骨基质分解骨形成障碍、骨质疏松。,消化系统 ：,糖皮质激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化，但大剂量应用可诱发或加重溃疡病。,【临床应用】,1、严重感染或炎症 （1）严重急性感染(中毒性菌痢、暴发型流行性脑膜炎、中毒性肺炎、重症伤寒、急性粟粒性肺结核、猩红热及败血症等):有效的抗菌药物+皮质激素。 病毒性感染一般不用激素。但对严重传染性肝炎、麻诊和乙型脑炎等，也有缓解症状的作用。 （2）防止某些炎症后遗症，结核性脑膜炎、脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎以及烧伤后疤痕挛缩等，早期应用皮质激素可防止疤痕粘连等后遗症。对虹膜炎、角膜炎、视网膜为和神经炎等非特异性眼炎，应用后也可迅速消炎止痛、防止角膜混浊和疤痕粘连的发生。,2、自身免疫性疾病及过敏性疾病,（1）自身免疫性疾病（风湿、类风湿、红斑狼疮、结节性动脉周围炎、皮肌炎、自身免疫性贫血和肾病综合征等）应用皮质激素后可缓解症状。一般采用综合疗法，不宜单用，以免引起不良反应。 （2）过敏性疾病（荨麻疹、枯草热、血清热、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、支气管哮喘和过敏性休克等），肾上腺受体激动药+抗组胺药+皮质激素。抑制抗原-抗体反应使所致的组织损害和炎症过程。 （3）异体器官移植手术后所产生的排异反应也可应用皮质激素。,3、抗休克治疗 感染中毒性休克（有效的抗菌药+大剂量皮质激素）； 过敏性休克（首选肾上腺素+皮质激素次选）； 其它休克，须结合病因合用大剂量的皮质激素。 4、血液病 可用于急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、血小板减少症和过敏性紫癜等的治疗，但停药后易复发。 5、局部应用 对接触性皮炎、湿疹、肛门搔痒、牛皮癣等都有疗效。宜用氯化可的松、泼尼松龙或氟轻松。对天疱疮及剥脱性皮炎等严重病例仍需全身用药。但感染性（病毒、霉菌）皮肤不用。 6、替代疗法 用于急、慢性肾上腺皮质功能减退症（包括肾上腺危象）、脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后作替代疗法。,1.长期大剂量应用 类肾上腺皮质功能亢进征：满月脸、水牛背、向心性肥胖、多毛、痤疮、皮肤变薄、低血钾、高血压、糖尿病。 诱发、加重感染。 消化系统并发症：诱发加重溃疡。 心血管系统并发症：高血压、动脉粥样硬化。 骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓 精神失常,不良反应,Cushings Syndrome:,2、停药反应,（1）肾上腺危象： 骤然停药少数患者遇到严重应激可发生：如恶心、呕吐、乏力、低血压、休克等，需及时抢救。 （2）反跳现象 因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。常需加大剂量再行治疗，待症状缓解后再逐渐量、停药。,长期应用可引起肾上腺皮质萎缩和机能不全。 停用激素后垂体分泌ACTH的功有需经35个月才恢复；肾上腺皮质对ACTH起反应机能的恢复约需69个月或更久。,原因,Human adrenals,Normal adrenals,Atrophic adrenals (Addisons disease),Congenital adrenal hyperplasia,JFK had Addisons disease,Cushings disease,Rhen and Cidlowski N Engl J Med 353:1711, 2005,癫痫 活动性溃疡病 骨折、创伤修复期 角膜溃疡 肾上腺皮质功能亢进,糖尿病 孕妇 严重高血压 抗菌药不能控制的感染,Contraindication,禁忌症,用法及疗程,根据病人、病情、药物的作用和不良反应特点确定制剂、剂量、用药方法及疗程：,用法及疗程,大剂量突击疗法 用于严重中毒性感染及各种休克。氢化可的松首次剂量可静脉滴注200300mg，一日量可达1g以上，疗程不超过3天。 对于休克有人主张用超大剂量，每次静脉注射1g，一日46次。,用法及疗程,一般剂量长期疗法 用于结缔组织病、肾病综合证、顽固性支气管哮喘、中心性视网膜炎、各种恶性淋巴瘤、淋巴细胞性白血病等。一般开始时用泼尼松口服1020mg或相应剂量的其他皮质激素制剂，产生临床疗效后，逐渐减量至最小维持量，持续数月。,隔日疗法 皮质激素的分泌具有昼夜节律性，每日上午810时分泌