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易瑞沙是唯一在中国拥有 一线适应症的EGFR-TKI,68815.022 使用时间2014年1月6日-12月31日,IPASS研究：易瑞沙对照卡铂/紫杉醇一线治疗 泛亚洲腺癌不/少吸烟晚期NSCLC患者的III期研究,*不吸烟指100支烟；少吸烟指戒烟15年和吸烟10包年 *最大6个周期；易瑞沙进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗,新英格兰医学杂志 2009年全文发表,Mok TS, et al. N Engl J Med 2009; 361:947-957.,Mok TS, et al. N Engl J Med 2009; 361:947-957.,IPASS研究发现，对于一线突变患者 易瑞沙较化疗显著提高客观缓解率,IPASS研究发现，对于一线突变患者 易瑞沙较化疗显著提高无进展生存率,Mok TS, et al. N Engl J Med 2009; 361:947-957.,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,8,16,24,时间 (月),无进展生存率,P0.001,IPASS研究结果得到了另外两项研究的印证,Maemondo M, et al. N Engl J Med 2010; 362:2380-2388. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2010; 11:121-128.,两项研究均证实，对于一线突变患者 易瑞沙较化疗显著提高客观缓解率,Maemondo M, et al. N Engl J Med 2010; 362:2380-2388. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2010; 11:121-128.,ASCO 2014年分子靶向治疗进展,周彩存 同济大学附属上海市肺科,内容,EGFR-TKI术后辅助治疗进展 晚期NSCLC EGFR-TKI靶向治疗进展 晚期NSCLC其他靶向治疗进展 肺癌免疫靶向治疗进展,内容,EGFR-TKI术后辅助治疗进展 晚期NSCLC EGFR-TKI靶向治疗进展 晚期NSCLC其他靶向治疗进展 肺癌免疫靶向治疗进展,比较完全肿瘤切除联合或不联合辅助化疗后比较厄洛替尼与安慰剂治疗IB-IIIA期 EGFR阳性(IHC/FISH)NSCLC的随机、 双盲、III期研究：RADIANT研究结果,Kelly K, et al. 2014 ASCO Abstract 7501.,研究设计,Kelly K, et al. 2014 ASCO Abstract 7501.,影像学评估：治疗期间每三个月一次，长期随访中每年一次 主要终点：DFS 次要终点：OS；del19/L858R(EGFR阳性)患者的DFS和OS,DFS,Kelly K, et al. 2014 ASCO Abstract 7501.,OS,中位随访47个月,Kelly K, et al. 2014 ASCO Abstract 7501.,DFS：EGFR M+,Kelly K, et al. 2014 ASCO Abstract 7501.,*探索性分析，无统计学显著性差异；*本分析排除IA/IIIB/IV期NSCLC *包括分期(IB/II/IIIA)，辅助化疗(是vs.否)，肿瘤大小(40vs.40mm)、 EGFR突变类型(del19vs.L858R)、性别(65岁 vs. 65岁)和不吸烟(是vs.否),OS：EGFR M+,Kelly K, et al. 2014 ASCO Abstract 7501.,结果与结论,EGFR高表达NSCLC患者早期手术切除后接受辅助厄洛替尼不能使DFS延长 亚组分析中，del19和L858R突变的NSCLC患者的DFS，厄洛替尼组优于对照组。但由于分层因素没有做出统计学差异 早期NSCLC患者接受厄洛替尼的安全性特征与晚期患者中所观察到的结果一致 更多的生物标记物分析正在进行中,Kelly K, et al. 2014 ASCO Abstract 7501.,研究设计,主要终点：DFS 次要终点： 安全性和耐受性 OS,Pennell NA, et al. 2014 ASCO Abstract 7514.,研究结果 (1),中位随访3.4年 2年DFS为89% 厄洛替尼停药后的中位至复发时间为8.5个月 41%患者单个病灶复发，12%仅CNS复发,Pennell NA, et al. 2014 ASCO Abstract 7514.,内容,EGFR-TKI术后辅助治疗进展 晚期NSCLC EGFR-TKI靶向治疗进展 晚期NSCLC其他靶向治疗进展 肺癌免疫靶向治疗进展,EGFR-TKIs vs. Chemotheray in EGFR Mutation+ Lung Adenocarcinoma,1. Mok, et al. NEJM 2009; 2. Han et al. JCO 2012. 3. Maemondo, et al. NEJM 2010; 4. Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; 5. Zhou, et al. Lancet Oncol 2011; 6. Rosell et al. Lancet Oncol 2012. 7. Sequist, et al. JCO 2013. 8. Wu, et al. 2013 ASCO Abstract 8016.,Which is Better Modality for EGFR Mu+ Patients?,比较阿法替尼与化疗治疗EGFR常见突变 (Del19/L858R)晚期NSCLC患者的 OS的两项大型开放III期临床研究 LUX-Lung 3 & LUX-Lung 6,Yang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004.,研究设计,Yang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004.,合并OS分析：常见突变(n=631),Yang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004.,合并OS分析：突变分类,Yang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004.,结论,Yang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004.,在两项大型III期临床研究(LUX-Lung3/6)数据的汇总分析中，EGFR Del19突变患者一线阿法替尼治疗较化疗显著延长OS LUX-LUNG 3：中位33.3 vs. 21.1个月, HR=0.54, p=0.0015 LUX-LUNG 6：中位31.4 vs. 18.4个月, HR=0.64, p=0.0229 单独分析及汇总分析中L858R突变患者一线阿法替尼对比化疗的OS无明显差别 (PFS,ORR, 及PRO获益) 基于不同的人群特点，在未来研究中Del19和L858R患者应分开分析 探索性汇总分析中常见EGFR突变患者阿法替尼组生存获益 EGFR Del19突变患者一线阿法替尼应作为标准治疗；而对于EGFR L858R患者一线阿法替尼可作为可选治疗,比较Dacomitinib与厄洛替尼二/三线治疗 局部晚期/转移性NSCLC的随机双盲研究 (ARCHER 1009),Ramalingam SS, et al. 2014 ASCO Abstract 8018.,研究设计,这是一项随机、双盲、安慰剂对照的研究 主要终点：PFS (所有患者以及KRAS野生型患者) 次要终点：OS，OR，安全性，PRO(患者报告结果) 统计学：单侧秩和检验，预计HR 0.75(所有患者)，90%效能；HR0.69(KRAS野生型患者)，90%效能,Ramalingam SS, et al. 2014 ASCO Abstract 8018.,研究结果,每个治疗组中有41例患者EGFR突变阳性 Dacomitinib组更多患者因治疗相关毒性中止治疗(8% vs. 4.8%)， Dacomitinib更多见： 腹泻 胃炎 甲沟炎 粘膜炎,研究结论：在晚期NSCLC的二/三线治疗中Dacomitinib并未优于厄洛替尼,Ramalingam SS, et al. 2014 ASCO Abstract 8018.,随机开放JO25567研究：厄洛替尼+ 贝伐珠单抗 vs. 厄洛替尼单药一线治疗 晚期EGFR突变阳性非鳞NSCLC,Kato T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,JO25567：研究设计,主要终点：PFS (RECIST v1.1，独立审查) 次要终点：OS、肿瘤缓解、QoL、安全性 探索性终点：生物标记物评估 分层因素：性别、吸烟史、临床分期、EGFR突变类型,Kato T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,基线特征,在既往接受ALK抑制剂治疗的患者中，91%在既往ALKi治疗期内疾病进展 (最后一剂给药2周)，且77%接受ALKi做为既往接受过的最后治疗,Kato T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,主要终点：PFS,Kato T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,不同EGFR突变状态的PFS,Kato T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,客观肿瘤缓解,中位缓解持续时间：EB组13.3个月 vs. E组9.3个月,Kato T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,总结与结论,JO25567是首个研究厄洛替尼+贝伐珠单抗一线治疗EGFR阳性NSCLC患者的前瞻性随机研究 在厄洛替尼治疗中增加贝伐珠单抗可显著延长中位PFS至16.0个月 (vs. 厄洛替尼单用9.7个月) 联合用药组的ORR为69%，DCR为99% 未发现新的安全性问题 增加贝伐珠单抗治疗并未显著影响QoL OS数据仍未成熟,Kato T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,经济毒性！,比较Onartuzumab联合厄洛替尼与 厄洛替尼单药治疗复治IIIB或IV期 NSCLC：多中心、随机、安慰剂对照 关键III期研究METLung全球研究,Spigel DR, et al. 2014 ASCO Abstract 8000.,研究设计,Onartuzumab：单臂(单价)的抗MET抗体，结合MET，不触发二聚化和活化,中位随访7.7个月,Spigel DR, et al. 2014 ASCO Abstract 8000.,OS,Spigel DR, et al. 2014 ASCO Abstract 8000.,PFS,Spigel DR, et al. 2014 ASCO Abstract 8000.,3个针对T790M继发耐药突变的药物,AZD 9291 CO-1686 HM61713,突变选择性EGFR抑制剂AZD9291治疗 EGFR抑制剂耐药NSCLC患者的临床活性,Janne PA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009.,研究设计,AZD9291是一种突变选择性不可逆EGFR抑制剂 在EGFR-TKI敏感型和T790M耐药突变型临床前肿瘤模型中均证实有效，且对野生型EGFR有边缘选择性 主要终点：EGFR-TKI难治性患者(亚洲/西方)的安全性与耐受性 次要终点：定义MTD，药代动力学和初步疗效,Janne PA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009.,全组缓解率,Janne PA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009.,T790M+亚组的ORR (中心检验),Janne PA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009.,T790M-亚组的ORR (中心检验),Janne PA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009.,Response rate* according to T790M (central test) status: immediate prior EGFR-TKI,# yes vs no,Presented By Thomas Lynch at 2014 ASCO Annual Meeting,CO-1686的首个人体研究,Sequist LV, et al. 2014 ASCO Abstract 8010.,CO-1686正在进行的I/II期FISH研究,主要入组标准 EGFR活化突变的晚期或复发NSCLC 既往接受抗EGFR治疗 近期获得活检或愿意在研究期间接受新的活检 仅II期研究 抗EGFR治疗期间疾病进展 入组研究时活检示T790M阳性,Sequist LV, et al. 2014 ASCO Abstract 8010.,I期和II期扩大队列患者的最佳疗效,Sequist LV, et al. 2014 ASCO Abstract 8010.,PFS,Sequist LV, et al. 2014 ASCO Abstract 8010.,研究结论,CO-1686是一个口服选择性NSCLC 突变型EGFR共抑制剂 (活化突变与T790M突变) 耐受性良好：唯一能分离野生型EGFR信号传导的TKI 最常见毒性为血糖升高，可通过口服降糖药物得以控制 在I/II期研究的所有剂量组中均观察到令人鼓舞的活性 在活检证实、中心确认、既往多次治疗的T790M+患者中，ORR达58% 观察到CNS缓解 PFS也令人鼓舞 目前估计超过12个月 中位时间尚未达到,Sequist LV, et al. 2014 ASCO Abstract 8010.,内容,EGFR-TKI术后辅助治疗进展 晚期NSCLC EGFR-TKI靶向治疗进展 晚期NSCLC其他靶向治疗进展 肺癌免疫靶向治疗进展,克唑替尼 vs. 培美曲塞/顺铂或卡铂一线治疗 晚期ALK-阳性非鳞状NSCLC的III期研究： PROFILE 1014,Mok T, et al. 2014 ASCO Abstract 8002.,PROFILE 1014：研究设计,Mok T, et al. 2014 ASCO Abstract 8002.,a 采用标准ALK break-apart FISH分析法确定ALK状态 b 分层因素：ECOG PS (0/1 vs. 2)，亚裔 vs. 非亚裔，和脑转移 (存在 vs. 不存在) c 通过IRR进行评估,达到主要终点： 克唑替尼在延长PFS方面优于含培美曲塞化疗a,Mok T, et al. 2014 ASCO Abstract 8002.,数据截止日期：2013年11月30日 a 通过IRR进行评估 b 单侧分层log-rank检测,次要终点：ORRa和OS,克唑替尼的客观缓解迅速且持久 68%的患者仍在随访中，两组的中位OS并未达到 并未观察到显著的差异 (HR:0.82;95%CI:0.54-1.26;P=0.180) 并未因交叉可能造成的潜在干扰效应而对分析进行校正 120/171 (70%)化疗患者在疾病进展后接受克唑替尼治疗,a 通过IRR；b 在交叉至克唑替尼组之前；c Pearson 2检测； d 在客观缓解患者中；e Kaplan-Meier法；f Brookmeyer-Crowley法,Mok T, et al. 2014 ASCO Abstract 8002.,ASCEND-1研究结果：Ceritinib治疗 晚期ALK+ NSCLC,Kim DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.,ASCEND-1：研究设计,主要目的：确定Ceritinib的抗肿瘤疗效和安全性,* 9例ALK+患者存在NSCLC之外的肿瘤 * 均接受克唑替尼治疗，其中5例也接受alectinib ALKi:ALK抑制剂；RD:推荐剂量,Kim DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.,较之基线的最佳百分比变化 (NSCLC),* 基线可测量疾病且至少具有一个基线后评估值的患者 (目标病灶缓解情况未知或总缓解情况未知),Kim DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.,ALK+NSCLC患者的PFS,Kim DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.,与AE相关的剂量降低 (750 mg/d),59% (150/255)患者至少进行过一次剂量降低 9.4% (24/255)患者由于AE而退出研究 3.9% (10/255)患者出现ILD/肺炎* 3例终止研究药物治疗，包括1例致死病例 剩余的ILD/肺炎事件通过剂量调整和/或中断来进行管理,* 1例接受700 mg的患者也发生肺炎 ILD：间质性肺病,Kim DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.,脑转移患者的Ceritinib疗效,可测量脑转移 研究者确定的，采用RECIST 1.0进行测量；最长直径为10 mm或以上 既往未接受放疗，或既往接受放疗但放疗后病灶再次生长,Kim DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.,基线脑转移患者Ceritinib总缓解情况,Kim DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.,Ceritinib治疗显示出脑部抗肿瘤活性,OIRR：颅内总缓解率,Kim DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.,基线可测量脑转移患者的颅内总缓解率,总结与结论,在既往接受或不接受ALKi治疗的患者中，均可观察到较高的持续缓解率和PFS延长 在既往未接受ALKi治疗的患者中，中位DOR和PFS未达到 在所有患者中，最常见的AE为恶心、呕吐和腹泻，但大部分为1/2级 在基线脑转移亚组中，对于既往接受或不接受ALKi治疗的患者Ceritinib也均表现出较高的持续缓解率和PFS延长 Ceritinib治疗表现出治疗脑转移活性,Kim DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.,克唑替尼治疗MET扩增 晚期NSCLC的疗效与安全性,Camidge DR, et al. 2014 ASCO Abstract 8001.,研究背景,MET扩增存在于某个肺癌亚组中 克唑替尼是ALK, MET与ROS的选择性抑制剂，在临床相关剂量下对于三个靶点有很高的抑制率,Camidge DR, et al. 2014 ASCO Abstract 8001.,MET中/高表达队列的肿瘤缩小情况,a确认的客观缓解 b基于研究者评估 cMET中表达组2例患者为不确认的PR，二次评估时仍无法确认,Camidge DR, et al. 2014 ASCO Abstract 8001.,总结,MET扩增性疾病是NSCLC新的一组可作为治疗靶点的分子学亚型，尤其多见于有吸烟史的患者 克唑替尼治疗MET中/高扩增NSCLC观察到临床活性 (广泛的疾病稳定或肿瘤缩小) 克唑替尼250mg bid的耐受性良好，不良事件可管理 值得在MET扩增晚期NSCLC患者中进一步评估克唑替尼的治疗效果 评估与克唑替尼临床获益最为相关的MET/CEP7比率的探索性研究正在进行之中,Camidge DR, et al. 2014 ASCO Abstract 8001.,内容,EGFR-TKI术后辅助治疗进展 晚期NSCLC EGFR-TKI靶向治疗进展 晚期NSCLC其他靶向治疗进展 肺癌免疫靶向治疗进展,Pembrolizumab (MK-3475)一线治疗晚期NSCLC的安全性和临床活性,Rizvi NA, et al. 2014 ASCO Abstract 8007.,KEYNOTE-001：研究设计,疗效评估 每9周进行一次 主要终点：RECIST v1.1 (独立中心评估) 次要终点：免疫相关疗效标准 (irRC) (研究者审查),Rizvi NA, et al. 2014 ASCO Abstract 8007.,基线特征,Rizvi NA, et al. 2014 ASCO Abstract 8007.,治疗相关的不良事件,* 仅列出了1-2级特定不良事件术语,Rizvi NA, et al. 2014 ASCO Abstract 8007.,任何等级不良事件，发生率5%,3-4级不良事件或不良事件导致停药,可评估患者中肿瘤大小较之基线的 最大变化百分比 (中心评估，RECIST v1.1),分析截止日期：2014年3月3日 *可评估患者指的是：按中心评估， 基线疾病可测量且具有1个基线后肿瘤评估值的患者,Rizvi NA, et al. 2014 ASCO Abstract 8007.,不同Pembrolizumab剂量的抗肿瘤活性,中期中位PFS: 以RECIST v1.1标准中心评估为27.0周 (95%CI, 13.6-45.0) 以irRC标准研究者评估为37.0周 (95%CI, 27.0-NR),Rizvi NA, et al. 2014 ASCO Abstract 8007.,总结与结论,Pembrolizumab毒性可耐受、可控 Pembrolizumab一线治疗PD-L1+NSCLC的抗肿瘤活性稳健 RECIST评估的ORR为26%，irRC评估的为47% RECIST和irRC评估的缓解者中分别有100%和90%仍维持缓解 (中位缓解持续时间仍未达到) RECIST和irRC评估的缓解者中分别有64%和86%仍接受治疗 RECIST和irRC评估中位PFS分别为27周和37周 额外的50例既往未接受治疗的PD-L1+患者入组KEYNOTE-001研究，进行生物标记物验证部分的研究 在最终分析时，总人群将采用临床试验检测的50%截点进行分析,KEYNOTE-024 比较pembrolizumab单独治疗与含铂类双药化疗对于既往未接受治疗的PD-L1+转移性NSCLC患者疗效的3期研究 2014年9月开始进行招募 KEYNOTE-010 比较两个剂量pembrolizumab与多西他赛对于既往接受治疗的NSCLC患者疗效的2/3期研究,Rizvi NA, et al. 2014 ASCO Abstract 8007.,Nivolumab单药一线治疗晚期NSCLC的 安全性、有效性和与PD-L1状态的相关性,Gettinger SN, et al. 2014 ASCO Abstract 8024.,研究设计,这是一项I期研究，旨在评估Nivolumab一线治疗NSCLC的安全性、有效性和与PD-L1状态的相关性 PD-L1阳性定义：5%的肿瘤细胞表达PD-L1(Dako IHC检测方法) 评估指标：RR(RECIST1.1版本),Gettinger SN, et al. 2014 ASCO Abstract 8024.,研究结果,所有等级不良事件：85% 3/4级治疗相关不良事件：15% AST或ALT升高，高血糖，皮疹 ORR=30%,Gettinger SN, et al. 2014 ASCO Abstract 8024.,结论： 在该项I期研究中，Nivolumab治疗晚期NSCLC