2014年5月12日-14日自查汇总.doc

GMP自检存在问题及整改意见2014年5月12日至5月14日，对公司化学原料药系统进行了一次全面的GMP自检，自检过程中共发现缺陷项49项。现将缺陷项汇总如下，对已整改完成的缺陷项由QA人员负责追踪完成情况。对于未完成整改的缺陷项由相关责任部门负责按照整改要求和完成时间进行整改，整改完成后报书面将整改情况报QA，由QA安排对整改情况进行追踪。编号问题涉及GMP条款整改意见整改部门整改完成期限涉及部门部门负责人1自检过程中，发现有些设备、仪器的使用记录未在现场存放。记录存放在现场各岗位相关部门2014-5-21所有相关部门所有相关部门2车间人流、物流是通过不同的大门，大门却无相应的标示，显示人流、物流走向建议贴上“人流”、“物流”标签设备工程部2014-5-21设备工程部黄达东3温湿度记录仪、温度表、压力表校验日期过期第九十四条：不得使用未经校准、超过校准有效期、失准的衡器、量具、仪表以及用于记录和控制的设备、仪器全厂进行标签更换设备工程部2014-5-214车间纯化水系统，取样口处的标签张启，易于掉落。胶带固定化学原料药车间2014-5-215车间纯化水系统，紫外线消毒的出口到纯化水储罐之间的管道为纯蒸汽消毒盲区。第九十八条：纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管建议在紫外线消毒出口处安装一阀门，便于蒸汽消毒设备工程部2014-5-216车间纯化水系统，操作面板处的纯化水储罐的液位显示有一侧不使用建议封住不用的一侧化学原料药车间2014-5-217车间纯化水系统，操作屏幕的“自动控制”按钮操作不灵活需请示领导讨论决定设备工程部2014-5-238车间纯化水系统，在线电导率测得数据不真实，偏差较大第九十一条：应当确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确、可靠。需请示领导讨论决定设备工程部2014-5-239车间纯化水系统，原水的压力表量程不合适，压力指针一直处于最大量程位置。第七十五条：应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表更换合适量程的压力表设备工程部2014-5-2110车间真空干燥机，进料口的温度表密封不严，里面进入溶液，干燥后形成结晶第七十四条：生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质建议更换密封性良好的同型号的温度表设备工程部2014-5-2111车间粉碎间里面的电子秤不能正常充电。建议维修好后，放在现场设备工程部2014-5-2112车间暂存间1、2、3未放温湿度记录仪，记录房间的温湿度，特别是葡萄糖酸钠中间产品在暂存间2放置的时间有可能会超过一周。第五十八条：仓储区的设计和建造应当确保良好的仓储条件，并有通风和照明设施。仓储区应当能够满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并进行检查和监控建议放置温湿度记录仪，及温湿度记录本，记录房间温湿度设备工程部、化学原料药车间2014-5-2113车间空调系统的干蒸汽加湿器标签退色显旧，应进行更换。建议重新打印更换设备工程部2014-5-2114车间混合房间里面有霉味，地面有一角落有积水，原因是屋顶相应角落漏水；电机控制柜与墙壁间隔20cm左右，人员不能进入，亦不好打扫卫生，是一卫生死角第五十条：各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护积水已清理，间隔距离可采取适当措施防止进入灰尘，药物粉尘设备工程部、化学原料药车间2014-5-23厂房、空调系统、水系统黄达东15车间外包间角落的墙壁包着一根供暖办通空调系统供热用的管路，致使该房间在初夏季节温度较高，若进入夏季温度会更高。建议安装一阀门，不需要蒸汽时，关闭阀门设备工程部2014-5-2216车间空调系统的初效过滤器、回风中效过滤器、进风中效过滤器已到更换日期。第四十一条：当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量；应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒更换初效过滤器、回风、进风中效过滤器设备工程部2014-5-2217车间纯化水系统，原水的管道设计使原水的压力不稳定。建议安装缓冲设备，防止水压即时压力过大设备工程部2014-5-2318车间称量操作，没有称量间，亦没有捕尘装置。附件二原料药第二十八条需请示领导讨论决定设备工程部2014-5-2319车间空调系统的冷风机组的屋顶处密封不严，致使该处漏水，是致使混合间漏水发霉的原因。第三十八条：厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护第四十一条建议屋顶漏水处密封设备工程部2014-5-2220供应商审计中发现葡萄糖酸钠的原料无水乙醇由B级供应商改为A级供应商，按照公司规定应进行供应商现场审计，供应商审计资料中无现场审计资料第二百五十五条：质量管理部门应当对所有生产用物料的供应商进行质量评估，会同有关部门对主要物料供应商（尤其是生产商）的质量体系进行现场质量审计，并对质量评估不符合要求的供应商行使否决权；主要物料的确定应当综合考虑企业所生产的药品质量风险、物料用量以及物料对药品质量的影响程度等因素。企业法定代表人、企业负责人及其他部门的人员不得干扰或妨碍质量管理部门对物料供应商独立作出质量评估。建议进行无水乙醇供应商现场审计，完善供应商审计的相关资料质量管理部2014-5-23QA李英红21葡萄糖酸钠质量回顾中发现：1.干燥失重与还原物质项目分析图的竖轴数据错误；2.在收率小结中，提到批号为130117的收率异常，见偏差回顾，在偏差中发现采取的措施是“需要收集此批前后各10批的收率进行统计分析”，实际却未进行此项工作；3.微生物限度的统计中，有一批超出+3SD范围，却未进行偏差调查。第二百六十七条：当对回顾分析的结果进行评估，提出是否需要采取纠正和预防措施或进行再确认或再验证的评估意见及理由，并及时、有效地完成整改第二百五十条：任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字；企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生第二百二十四条：质量控制实验室应当建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录第二百三十条：产品的放行应当符合规范要求1. 错误之处更改2. 完成收率异常的后续分析工作3. 对超出限度的此批进行调查分析4. 重新审阅葡萄糖酸钠质量回顾，防止类似错误质量管理部、质量管理部2014-5-2222化学原料药车间改造后，在变更实施计划表的最后一栏中未填“第一次实施变更时间或批次、记录人签名及日期”。第二百四十三条：与产品质量有关的变更由申请部门提出后，应当经评估、制定实施计划并明确实施职责，最终由质量管理部门审核批准。变更实施应当有相应的完整记录记录填写完整，查询其它变更文件，看有无类似问题发生质量管理部2014-5-2123存在投诉记录，是否存在定期回顾分析投诉记录第二百七十六条：应当定期回顾分析投诉记录，以便发现需要警觉、重复出现以及可能需要从市场召回药品的问题，并采取相应措施对投诉进行回顾分析，发现的问题提醒以后的工作，防止类似问题再次发生质量管理部2014-5-2224偏差调查中发现葡萄糖酸钠（批号：130110-2、130110-4、130113-2）三批不合格，有不合格品销毁单，继续阅读里面内容时发现此三批的原料葡萄糖内酯不合格，批号为20130108，此批葡萄糖内酯报废处理，却未发现此批次葡萄糖内酯的不合格品销毁单，再次到仓库查询，看到20130108批葡萄糖内酯发放记录是一直发放到使用完毕，后来发现此三批葡萄糖酸钠使用的葡萄糖内酯的批号为20120922，而不是20130108，原来是偏差记录或调查时出现了问题。1. 更改错误2. 看有无其它类似问题发生质量管理部、物流管理部2014-5-2125产品召回的负责人是谁第二百九十九条：应当指定专人负责组织协调召回工作，并配备足够数量的人员。产品召回负责人应当独立于销售和市场部门；如产品召回负责人不是质量受权人，则应当向质量受权人通报召回处理情况。2014-5-2226危险品库中，QC在2013年9月22日对无水乙醇取样，体积是560ml，化验室是否有取样记录？是如何操作的？实验室人员回答是：在仓库取回一桶无水乙醇，拿回化验室，在化验室的通风橱内取完样品，然后送回仓库。车间人员说是此操作不合适，因为无水乙醇属于葡萄糖酸钠的关键物料。第二百二十二条：取样应当符合规范要求需要合理解释质量管理部、质量管理部、物流管理部2014-5-21QC满春兰27采用原子吸收分光光度计（AAS）检测葡萄糖酸钠重金属检测项目，缺少该项目的验证，比如铅的检测限、线性、准确度。第二百二十三条：料和不同生产阶段产品的检验应当符合规范要求制定方案，进行检测限、线性、准确度等相关项目的验证，完成报告质量管理部2014-5-2228检查硫代硫酸钠滴定液配制相关记录时，发现只有样品配制人签名，没有复核人签名。检查检验记录是否具有可追溯性，是否有相应的复核人；检验记录应当符合规范要求中至少包括的内容查询其它的有无类似问题，并改正质量管理部2014-5-2129葡萄糖酸钠（140313、140318、140322）三个批号进行稳定试验，4月中旬进行样品加速条件放置一个月的项目检测，未及时统计相关数据，便于进行分析。进行数据分析，建议以后及时分析检测的相关数据，进行统计质量管理部2014-5-2230化验室无菌检测的培养基适用性记录的封皮的字打印错误，“适用性”打印成“使用性”。第一百五十五条：文件应当标明题目、种类、目的以及文件编号和版本号。文字应当确切、清晰、易懂，不能模棱两可更正错误，看其它文件有无类似问题质量管理部2014-5-2031培养基购进后应进行适用性试验，试验中用到的一些器具需进行灭活，现场检查中发现有日常检测中用到的带菌器具灭活记录，却无培养基适用性试验用到的带菌器具灭活记录。第二百二十六条：试剂、试液、培养基和检定菌的管理应当符合规范要求1. 建立培养基适用性试验用的带菌器具的灭活记录2. 自查其它的需要补充的项目质量管理部2014-5-2032葡萄糖酸钠（批号：140324、140325）的成品重量记录与实际不符合。请示领导决定物流管理部2014-5-20物流管理部陈荣33不合格库、退货库存放其它东西，应进行清场两库进行清场物流管理部2014-5-2334车间改造后，生产的葡萄糖酸钠（批号：131018）为不合格品，还没处理完善。因此批为车间改造后工艺验证批号，内部进行处理物流管理部2014-5-2335车间纯化水系统，文件规定常用溶液的有效期（常用溶液包括10%阻垢剂和4%氢氧化钠溶液）。第一百五十八条：文件应当定期审核、修订；文件修订后，应当按照规定管理，防止旧版文件的误用。分发、使用的文件应当为批准的现行文本，已撤销的或旧版文件除留档备查外，不得在工作现场出现文件中规定这两种溶液的有效期，查看其它有无未规定有效期的溶液，进行完善化学原料药车间2014-5-22生产制造部吴莲芹36纯化水系统，滤芯的使用记录显示为2014年2月日和2014年5月日，实际是这两日进行了滤芯更换，在此期间一直使用。此记录给人印象好像是滤芯的更换记录第一百五十五条：文件应当标明题目、种类、目的以及文件编号和版本号。文字应当确切、清晰、易懂，不能模棱两可建议“使用”两字更换为“更换”两字，以免产生模棱两可的感觉化学原料药车间2014-5-2337车间消毒液系统，消毒液只有75%酒精，而无其它种类的消毒剂。文件规定几种消毒液，实际只使用一种消毒液化学原料药车间2014-5-2338车间粉碎间里面的关于摇摆式颗粒机的清洗操作是需将筛网六角滚刀、布袋拆下后，放入桶内，密闭转运至器具存放间，未写入相应的文件。第一百五十八条：文件应当定期审核、修订；文件修订后，应当按照规定管理，防止旧版文件的误用。分发、使用的文件应当为批准的现行文本，已撤销的或旧版文件除留档备查外，不得在工作现场出现完善摇摆式颗粒剂清洗的相关文件，使其前后一致化学原料药车间2014-52339车间空调机房的应进行卫生清理，包括灭蚊灯长时间未清理。第四十三条：厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染打扫卫生，清理灭蚊灯化学原料药车间2014-5-2340现场对郭秀丽进行了工艺规程的提问，对某些操作及相关参数回答的不确切，比如葡萄糖酸钠真空浓缩多长时间后可以放料，规程是1h，回答是2h。第二十七条：与药品生产、质量有关的所有人员都应当经过培训，培训的内容应当与岗位的要求相适应。除进行本规范理论和实践的培训外，还应当有相关法规、相应岗位的职责、技能的培训，并定期评估培训的实际效果。加强对操作人员的培训，使其熟练掌握工艺规程的重要参数，定期考核，评估培训效果化学原料药车间2014-5-2341车间纯化水系统，没有液位计（包括墙壁上挂式，操作屏幕）的校验记录？第九十条：应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。建立校验记录化学原料药车间2014-5-2342车间纯化水系统，活性炭、砂滤无更换记录？建立更换记录化学原料药车间2014-5-2343车间真空浓缩操作，规定“无水乙醇全部进入后继续制冷搅拌析晶1h”，1h时间是否析晶完全？技术部要查明为何是1h，合理与否产品技术部2014-5-23产品技术部张铂钧44设备的清洁验证中，特别是产品共用的设备，更昔洛韦作为最难清洗的物质，未对更昔洛韦的分析方法做验证，以证明分析方法的检测限足够灵敏，能检测残留物或污染物的限度标准，应当确定分析方法可达到的回收率。第一百四十三条：清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素完善对清洁后的清洗液的检测方法验证，包括检测限、回收率等产品技术部、质量管理部2014-5-2345葡萄糖酸钠存在变更为：葡萄糖酸钠干燥工序时间安排，变更中明确说明要经过验证，方式为同步验证，批号为：140313、140318、140322，查询验证方案和报告时，却被告知不需要验证方案和报告。第一百四十八条：认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档完善方案和报告，并进行归档产品技术部2014-5-2346文件系统中，离心机清洗的操作规程中规定冲洗时间为10min，批记录冲洗时间为15min，两者不一致。第一百五十八条：文件应当定期审核、修订；文件修订后，应当按照规定管理，防止旧版文件的误用。分发、使用的文件应当为批准的现行