肝内胆汁淤积性黄疸的诊治进展课件

1,肝内胆汁淤积性黄疸的诊治进展,石家庄市第五医院 李兵顺,2,一. 黄疸的定义,黄疸是指血中胆红素浓度超过正常水平，使巩膜、粘膜、皮肤及体液等发生黄染的现象。如血中胆红素浓度已升高，但尚未出现肉眼可见的黄疸者称为隐性黄疸；如血中胆红素浓度未超过正常水平，但患者表现为皮肤、粘膜等部位的黄染现象称为假性黄疸。,3,二 黄疸的病因和分类,（一）溶血性黄疸 由于各种原因导致红细胞破坏过多或“旁路性”胆红素的生成增多，超过肝脏对它的处理和排泌能力所引起的黄疸，又称为肝前性黄疸。病因常见脾功能亢进、感染、中毒及血液系统疾病等。,4,（二）肝细胞性黄疸 由于肝脏实质细胞或细胞器的损伤，对胆红素的处理或排泌障碍所致，又称为肝性黄疸。病因常见病毒性肝炎、肝硬化、药物性黄疸、感染、中毒、心源性黄疸等。,（三）阻塞性黄疸 由于肝内外胆管机械性阻塞，造成胆汁排泌障碍所致，又称肝后性黄疸。病因常见肝内外胆管的炎症、结石、肿瘤、寄生虫等。,黄疸的病因和分类,5,6,7,1 概念： 肝内胆汁淤积性黄疸是由于各种病因损害肝细胞内细胞器，使肝细胞和/或毛细胆管胆汁排泌障碍或肝内胆小管梗阻，导致肝内胆汁淤积一种梗阻性黄疸。,肝内胆汁淤积性黄疸,8,9,肝内胆汁淤积的病因 感染 代谢 免疫 其它 病毒 药物 原发性硬化性胆管炎 手术后 细菌 酒精性肝病 原发性胆汁性肝硬化 Caroli病 囊性纤维化 同种肝移植排斥反应 良性复 发性肝内淤 寄生虫 妊娠 结节病 肝硬化 脂肪肝 肝癌,胆汁淤积性黄疸,2 病因,10,（1）病毒：由于我国病毒性肝炎发病率较高，因而多数的肝内胆汁淤积性肝病是由肝炎病毒所致。其中，又以HAV、HBV、HEV感染引起者多见，而HCV和其它病毒感染者少见。 （2）细菌：细菌感染引起肝脓肿或化脓性胆管炎也可引起肝内淤胆。 （3）药物：氯丙嗪、四环素、异烟肼、磺胺、硫氧嘧啶、睾酮、黄体酮、口服避孕药等。 （4）肝硬化：各种原因引起的肝硬化，特别是发展至失代偿期时，多伴有不同程度的肝内胆汁淤积。,胆汁淤积性黄疸,11,（5）妊娠：以妊娠肝内胆汁淤积综合症和妊娠高血压综合症引起者多见。 （6）酒精性肝病和脂肪肝：发展至晚期亦可引起肝内淤胆。 （7）自身免疫性疾病：以原发性硬化性胆管炎和原发性胆汁性肝硬化较多见，其它所致者少见。 （8）肝癌：无论原发性或继发性肝癌均可引起肝内淤胆。 （9）其它：如手术后黄疸、良性复发性肝内淤胆、Caroli病、同种肝移植排斥反应、寄生虫感染等亦可引起肝内淤胆，但较少见。,胆汁淤积性黄疸,12,（2）血液生化检查符合阻塞性黄疸，如血清总胆红素增加，主要是直接胆红素增加，直接胆红素/总胆红素40%，尿胆红素阳性，尿胆原阴性；血清ALP、Y-GT、 5-核苷酸酶（5-NT）、亮氨酸氨基肽酶 （LAP）血胆固醇等明显升高，ALT轻度、中 度增加等。,胆汁淤积性黄疸,3 临床特征及生化学检查,（1）临床特征：一般以深度黄疸、皮肤搔 痒、缓脉、肝大、消化道症状一般较轻、浅黄或灰白色大便等作为主要特征。,13,其中5-NT、LAP在胆道梗阻或胆管压力升高时明显升高，而在肝细胞黄疸时仅轻度中度升高。阻塞性酯蛋白X（LP-X）增加对胆汁淤积有较大诊断价值，是阻塞性黄疸的灵敏而特异的指标。肝内胆汁淤积性黄疸时，LP-X多在2.0g/L以下，肝外阻塞性黄疸时常超过3.0g/L。,胆汁淤积性黄疸,胆汁淤积性黄疸,14,胆汁淤积性黄疸,4 发病机制和病理变化： （1） 肝内胆汁淤积的发病机制十分复杂，目前并不十分清楚。多认为肝脏对胆红素的摄取、运载及酯化能力均正常，主要由于致病因子引起肝细胞的细胞器和毛细胆管的损伤，造成胆汁的排泌障碍，或毛细胆管内胆栓形成，酯型胆红素逆向进入血流，而发生黄疸。 （2）肝活检：肝实质损害轻微，肝内广泛淤胆，小叶间胆管以前的胆管、如毛细胆管及细胆管等可见胆栓。,胆汁淤积性黄疸,15,16,胆汁淤积性黄疸,5 肝内胆汁淤积的发生机制与细胞器的变化： （1） 肝细胞膜： Na-K-ATP酶活性降低； Na依赖性或非依赖性胆汁酸转运降低或停止。 （2） 毛细胆管胆管膜： Na-K-ATP酶活性降低； 膜通透性增加； 膜流动性降低。 （3 ） 肝细胞浆： 载体蛋白功能障碍； Golgi复合体功能障碍； 细胞内囊泡转运障碍； 内质网活性降低。,胆汁淤积性黄疸,17,胆汁淤积性黄疸,（4） 肝细胞骨架： 微丝功能障碍：微绒毛缩短，毛细胆管蠕动障碍； 微管和中间丝的功能异常。 （5） 胆汁酸向毛细胆管转运减少： 载体蛋白减少或功能失调； 转运所需能量（电位或谷胱甘肽）不足； 毛细胆管内外的浓度梯度不足； 非胆汁酸依赖性排泌的改变。 （6） 连接复合体通透性增加。,胆汁淤积性黄疸,18,19,20,21,22,23,胆汁淤积的病因及特点,6 肝内胆汁淤积的分类及临床表现：肝内胆汁淤积性肝病的临床表现及血液生化检查虽都酷似阻塞性黄疸，但病因不同，临床表现亦有差异。 （1） 淤胆型肝炎：在肝内胆汁淤积性黄疸中，淤胆型肝炎所占比例较大，可分为急性和慢性二型。 急性型：起病急，黄疸逐渐加深，伴皮肤搔痒，但临床症状并不随黄疸的加深而加重。可有肝、脾肿大。病程可迁延数月而自愈，极少数病例可演变为继发性胆汁性肝硬化。,胆汁淤积性黄疸,24,胆汁淤积的分类及特点, 慢性型：多在慢性肝炎的基础上发生淤胆型肝炎的临床表现和生化改变，生化检查符合阻塞性黄疸，并有中等度血清铁与血清ALT活性增高；血清免疫学检查可找到肝炎病毒的标志。肝活检显示肝内淤胆、毛细胆管内胆栓形成等，往往伴有轻度肝实质炎症。 急性淤胆型肝炎应注意与重型病毒性肝炎和妊娠急性脂肪肝相鉴别。,胆汁淤积性黄疸,25,急性淤胆型肝炎与重型肝炎和妊娠急性脂肪肝的鉴别要点（1）,临床及实验室指标 淤胆型肝炎 重型肝炎 妊娠急性脂肪肝 原发病 肝炎病毒感染 肝炎病毒感染 妊娠（晚期） 消化道症状 轻微 重 剧烈恶心、呕吐、上腹痛 出血倾向 无 可有 严重 水肿、高血压 无 可有水肿 明显 尿胆素 + +/+ 尿胆原 /+ +/+ 总胆红素 + + + 直接胆红素 + + +,26,急性淤胆型肝炎与重型肝炎和妊娠急性脂肪肝的鉴别要点（2）,临床及实验室指标 淤胆型肝炎 重型肝炎 妊娠急性脂肪肝 B超 肝大 肝脏缩小 脂肪肝 ALP 升高 正常 升高 ALT 轻度升高 先高后低 轻度升高或正常 血淀粉酶 正常 正常 明显升高 PT 一般正常 延长 延长 预后 一般较好 严重 严重,27,胆汁淤积的分类及特点,（2） 药物性肝损害：以氯丙嗪、甲睾酮、避孕药等较常见，其它磺胺、甲巯咪唑、硫氧嘧啶、对氨基水杨酸、红霉素丙酸酯等引起者发病率较低。 主要特点： 用药后出现黄疸； 停药后黄疸很块消退，但再次用药后可再发,胆汁淤积性黄疸,28,胆汁淤积的分类及特点,药物引起的肝内淤胆可分为两类 （1）伴有炎症反应的急性肝内淤胆：氯丙嗪为代表，可能是机体对药物的变态反应所致。特点： 黄疸与药物剂量大小无关，用药后14周出现； 常同时伴发热、皮疹与嗜酸细胞增多； 黄疸持续数周至数月不等，再度用药黄疸可再发； 肝活检示肝内淤胆伴炎症反应。,胆汁淤积性黄疸,29,胆汁淤积的分类与特点,药物引起肝内淤胆的另一种表现 （2）不伴有炎症反应的急性肝内淤胆：可见于口服避孕药或甲睾酮等药物后，主要特点： 部分病例出现黄疸； 停药后黄疸很快消退，但再次用药后可再发； 肝活检示肝内淤胆而无炎症反应。,胆汁淤积性黄疸,30,胆汁淤积的分类与特点,（3） 妊娠肝内胆汁淤积综合症：妊娠肝内胆汁淤积综合症（ICP）并非少见。本病的特点如下 ： 首发症状通常为皮肤搔痒，可在黄疸出现前几周发生； 黄疸大多出现于妊娠中后期，符合肝内阻塞性特点； 患者常伴有深色尿与白陶土样大便，约在黄疸出现第一周后达到高峰，部分可有轻度肝肿大； 黄疸持续12周后迅速消退，再度妊娠时可再次出现。 本病应注意和妊娠合并黄疸性肝炎鉴别，尤其还应注意和妊娠急性脂肪肝相鉴别。后者临床症状明显重于前者。,胆汁淤积性黄疸,31,胆汁淤积的分类与特点,（4） Dubin-Johnson综合症：临床表现为慢性或间歇性黄疸，多见于青少年，常为家族性。体征可有肝大，肝区疼痛，灰白色大便，乏力等。实验室检查除结合胆红素增高外，其余肝功能指标基本正常。本病是由于遗传性缺陷，使得结合胆红素在肝细胞内转运和向毛细胆管排泌发生障碍而反流入血，并形成胆红素尿。肝活检显示肝细胞内棕褐色或绿褐色的色素沉积，无其它病变。,胆汁淤积性黄疸,32,胆汁淤积的分类与特点,几种先天性胆红素代谢障碍引起的黄疸的鉴别（1） Gilbert Crigler-Najjar Rotor Dubin-Johnson 遗传 显性 隐性/显性 隐性 隐性 发病时间 大多在青春期 出生后 大多于青少年 任何年龄 健康状况 良好 很差 良好 良好 症状 无明显症状 核黄疸，肌肉痉挛 无 腹痛，肝区痛，灰 角弓反张 白色大便，乏力等 肝大 少见 轻度 无 约半数有肝大 血胆红素 总胆红素 总胆红素 总胆红素 总胆红素 间接胆红素 间接胆红素 直接胆红素 直接胆红素,33,胆汁淤积的分类与特点,几种先天性胆红素代谢障碍引起的黄疸的鉴别（2） Gilbert Crigler-Najjar Roter Dubin-Johnson 尿中胆红素 阴性 阴性 阳性 阳性 BSP潴留试验 正常 正常 增高 多数增高 肝活检 正常 胆栓形成汇管区 正常 肝细胞内色 周围轻度纤维化 素沉着 预后 良好 多在35年内死亡 良好 良好,34,胆汁淤积的分类与特点,（5） 酒精性肝病：长期大量饮酒，引起脂肪肝或酒精性肝硬化，亦可引起肝内淤胆。主要临床表现有食欲不振，恶心，呕吐上腹痛与肝大。肝活检除脂肪变与肝内淤胆之外，肝实质可无炎性病变。如酒精中毒性脂肪肝合并黄疸、溶血性贫血与高脂血症，称为Zieve综合症。近年国内有少数报告。,胆汁淤积性黄疸,35,胆汁淤积的分类与特点,（6） 原发性胆汁性肝硬化及原发性硬化性胆管炎：前者多为中年女性，表现为慢性阻塞性黄疸，肝、脾明显肿大，皮肤搔痒，全身情况较好；后者病变累及肝内和/或肝外胆管，以3040岁居多，男女差别不大。起病隐袭渐进，早期无黄疸，主要症状为搔痒、腹痛等，以后出现黄疸并进行性加重，黄疸呈间歇性或持续性，常有肝大，血清ALT可升高，一般不超过正常上限的4倍。ERCP和/或PTC显示胆总管或肝胆系有明显狭窄，典型者肝内胆管呈“剪树枝样”改变，肝活检显示胆管粘膜下纤维化。,胆汁淤积性黄疸,36,胆汁淤积的分类与特点,（7） 手术后黄疸：多见于腹部或胸腹部大手术后，发病机制不明，预后良好。大多在术后1天1周出现黄疸，历经23周而消退。患者无发热，无皮肤搔痒，无明显肝脾肿大，但有胆红素尿，血清ALT正常或轻度增加，肝活检为肝内小叶中心性淤胆而无实质性炎症，与甲睾酮所致药物性黄疸相似。,胆汁淤积性黄疸,37,胆汁淤积的分类与特点,（8） 先天性肝内胆管囊性扩张症（Caroli病）：数染色体隐性遗传性疾病，常合并先天性胆总管囊肿及先天性肝纤维化。单纯上述疾病一般无明显临床症状，常因并发胆道感染、胆石症时出现症状。临床主要为反复黄疸、腹痛、胆道感染症状及上消化道大出血等，易被漏诊或误诊，确诊主要依靠PTC与ERCP等。,胆汁淤积性黄疸,38,胆汁淤积性黄疸的病因和分类,（9） 特发性良性复发性肝内淤胆：本病十分罕见。临床表现可仅为反复发作的阻塞性黄疸，而无明显其它伴随症状和体征。发病年龄多为137岁。黄疸发作短者34个月，常者可达2年。黄疸期血清ALT活性升高，血清胆酸，球蛋白与球蛋白与球蛋白均增高。肝活检显示小叶中心性淤胆，而无任何炎症与坏死。黄疸缓解期上述血液生化改变恢复正常。,胆汁淤积性黄疸,39,胆汁淤积的分类与特点,10 寄生虫感染：重症华支睾吸虫感染可出现轻度肝内阻塞性黄疸。主要临床表现为皮肤巩膜黄染、发热、腹胀、胃纳差、肝区痛、肝大伴触痛。有生食淡水鱼史，十二指肠引流与粪便检查可检出虫卵。,胆汁淤积性黄疸,40,超声检查,胆管扩张,胆管不扩张,CT、MRCP、 ERCP、PTC,根据临床资料,？胆管疾病,？肝内淤胆,MRCP/ERCP,肝活检,胆汁淤积的诊断步骤,结石,胰腺或壶腹 部肿瘤,41,治疗策略,病因治疗 基础治疗 药物治疗 继发症状的治疗,42,病因治疗,停止使用引起胆汁淤积的药物 戒酒 治疗自身免疫性肝病 病毒性肝炎感染所致者抗病毒治疗 细菌感染者抗菌治疗 针对病因进行手术治疗，包括内镜介入治疗和外科手术治疗如肝移植等,43,基础治疗,注意补充脂肪 限制胆固醇的摄入 补充足够的热量 注意蛋白质的补充,44,药物治疗,熊去氧胆酸 S腺苷蛋氨酸 激素和免疫抑制剂 中药,45,熊去氧胆酸(UDCA),亲水、非细胞毒性胆汁酸 熊胆汁成分之一 UDCA在人体胆汁中的含量非常低，约1%-3% 1981年，Leuschner等首先成功地应用UDCA使胆石症伴慢性肝炎患者的胆结石得以溶解 原发性胆汁性肝硬化（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）有疗效 慢性病毒性肝炎、酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病和肝移植等有效,46,作用机制（一）,促进内源性胆汁酸排泌并抑制其重吸收,47,拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用，保护肝细胞膜,作用机制（二）,48,抑制肝脏胆固醇的合成、促进其转化和排泄，溶解胆固醇性结石 UDCA可抑制肝中甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性，使脂肪酸在肝中转化成胆固醇的速率明显下降， 减少胆汁中胆固醇及其酯的含量 UDCA可以保护肝细胞，促进胆固醇的转化和排泄，抑制肠道胆固醇的吸收。 UDCA可提高胆汁中磷脂的含量，使游离的胆固醇结晶成微胶粒状态而溶解，从而起到溶石利胆的作用,作用机制（三）,49,抑制细胞凋亡，保护细胞作用,作用机制（四）,50,其他作用机制,免疫调节作用 炎症抑制作用 清除自由基和抗氧化作用 改变胆汁酸池的组成,经UDCA治疗3个月后，胆汁酸组成比例发生改变。 每日剂量：1216mg/kg 体重（STIEHL et al.1980),治疗前,治疗3个月后,胆汁中CDCA/UDCA的比例（%）,51,Journal of Hepatology 35 (2001),52,腺苷蛋氨酸（思美肽）,腺苷蛋氨酸是存在于人体所有组织和体液中的一种生理活性分子，它作为甲基供体（转甲基作用）和生理性硫基化合物的前体（转硫基作用）参与体内重要的生化反应。只要腺苷蛋氨酸的生物利用度在正常范围内，就有助于防止肝内胆汁淤积。,胆汁淤积性黄疸,53,54,55,56,57,58,59,60,肝内胆汁淤积性黄疸的治疗,甲硫氨酸维B1注射液（甲维比） 甲硫氨酸为人体必须的八种氨基酸之一，人体不能合成，必须依靠外源补充。外源性的甲硫氨酸进入人体后与ATP结合生成S腺苷蛋氨酸，可以促进肝细胞膜磷脂甲基化，减少肝内胆汁淤积，并使转硫基作用加强。有利于肝细胞恢复正常生理功能，促进黄疸消退和肝功能恢复。 肌肉注射：每次25毫升，每日12次。 静脉注射：每次510毫升，每日1次。以5葡萄糖或生理盐水250毫升稀释滴注。,61,肝内胆汁淤积性黄疸的治疗,低分子量肝素： 1 对抗血小板聚集，但不降低血小板的数量。 2 可通过促进血管内皮细胞产生组织型纤溶酶原激活剂（tPA）而起溶栓作用；并能改善胆汁粘稠度，有利于胆汁排泄。 3 被吸附在肝窦内皮细胞，增加其负电荷，使其免受病毒及多形核粒细胞的粘附损伤。 总之，低分子量肝素通过抗凝、溶栓、修复肝窦内皮细胞而改善肝脏微循环从而促进肝内胆汁淤积的改善。,62,激素：常用剂量为强的松1030mg/d,以后逐渐减量。或地塞米松510mg，加入葡萄糖液中静脉点滴，3-5天后递减 硫唑嘌呤：对于自身免疫性疾病引起的肝内胆汁淤积有一定疗效。常用剂量为50-100mg/d 环孢素(CSA) ：可用于免疫反应引起的胆汁淤积性肝病 2.5-3mg/kg/d,皮质激素和免疫抑制剂,63,中 药,茵栀黄、苦黄注射液等有一定退黄作用 复方丹参注射液、川芎注射液等通过改善肝脏微 循环起辅助退黄作用,64,65,66,继发症状,1 瘙痒 2 骨质疏松症 3 脂溶性维生素缺乏,67,瘙痒的治疗,1 消胆胺 2 UDCA 3 SAMe 4 抗组胺药 5 肝药酶诱导剂 6 阿片受体拮抗剂 7 5-HT受体拮抗剂,68,一种阴离子交换树脂，可阻断胆汁酸的肠肝循环，从而降低血清胆汁酸水平，有一定的疗效. 消胆胺的结合能力是非特异性的，许多药物也能与消胆胺结合，因此服用消胆胺后至少间隔2-4h才能服用其他药物. 消胆胺有异味，可引起消化道症状，如便秘、腹胀，因而耐受性较差. 尽管从理论上来讲消胆胺对治疗瘙痒有效，但在临床实际应用中不多.,消胆胺,69,抗组胺药,苯海拉明和非那根 缓解瘙痒作用可能与镇静有关，可作为夜间瘙痒患者的辅助用药,70,肝药酶诱导剂,确切机制尚未阐明，可能是通过诱导肝细胞内酶发挥作用. 利福平每日300-450mg或10mg/kg，可在天内使瘙痒缓解，6周内使50%患者的瘙痒消失。使用利福平后患者尿色变红，还可出现中毒性肾损害、肝毒性，偶有溶血发生。也有认为利福平有鸦片受体拮抗剂作用. 苯巴比妥(60mg,tid)可增加胆汁酸非依赖性胆汁流，诱