靶剂量arb在肾病治疗中的应用ppt课件

靶剂量RASI对CKD 肾脏保护的探讨,深圳大学附属第一医院,肾内科 李 彤,深圳市第二人民医院,CKD的流行病学 CKD的影响因素 指南推荐及ARB肾脏保护循证证据 ARB靶剂量的探讨,内容提要,我国CKD患病率高达14%以上,我国人群14.9%eGFR下降*,ISN在中国（n=1999）、蒙古（n=997）、尼泊尔（n=8398）进行慢性肾病、蛋白尿流调。我国参与者平均年龄53（19-90）,Am J Kidney Dis. 2010; 56: 915-927.,eGFR下降者比例（%）,蛋白尿者比例（%）,eGFR水平,ACR水平,我国人群20.9%存在尿蛋白异常,* eGFR下降定义为eGFR 60 mL/min/1.73 m2,我国透析患者持续增长,中国上海,我国目前透析患者粗略估计超过15万，而需要透析的患者超过100万人,CKD合并蛋白尿/CVD,Zhang LX, et al. Am J Kidney Dis 2008;51:373-384. 黄燕萍,等.中华肾脏病杂志 2008;24(12):872-877. 陈葳,等.中华肾脏病杂志 2007;23(3):147-151. 郭兰中,等. 中华肾脏病杂志 2007;23(3):152-156. 侯凡凡等. 中华医学杂志 2005; 85(7): 458-463,中国最高有近80%的CKD患者 合并白蛋白尿,5省市7中心1239例慢性肾脏病患者调查结果,中国CKD患者合并CVD的比例高,CKD的流行病学 CKD的影响因素 指南推荐及ARB肾脏保护循证证据 ARB靶剂量的探讨,内容提要,慢性肾病的危险因素,传统心血管危险因素 高血压 糖尿病 老年 吸烟,侯凡凡. 实用医院临床杂志 2005; 2(1): 15-16,与尿毒症相关的危险因素 蛋白尿 脂质代谢紊乱 贫血 氧化应激 钙、磷代谢紊乱 ,2012 KDIGO CKD高血压指南,高血压是心血管疾病及慢性肾病病情进展的主要危险因素之一,白蛋白尿是心血管疾病及慢性肾病病情进展的主要危险因素之一,Eknoyan G,et al. Kidney International Supplements.2012；2：337-414,ESRD、CV死亡率与CKD患者 尿蛋白水平呈正比,Lancet. 2010; 375 (9731): 2073-2081 Hallan SI, et al. J Am Soc Nephrol 2009;20(5):1069-1077,心血管死亡,2.5 5 10 30 300 1000,尿白蛋白肌酐比值（mg/g）,HR(95%CI),0.5,1,4,8,备注：危险比经eGFR、年龄、性别、种族、CVD史、收缩压、糖尿病、吸烟和总胆固醇等因素校正。以ACR5mg/g（0.6mg/mmol）为参照，其危险比设为1,荟萃分析,HUNT 2研究：ESRD,65589名成人受试者，随访10.3年,迄今最大规模CKD队列人群荟萃分析：21项 研究共1,234,182例受试者，中位随访7.9年,2,尿蛋白要达标：越低越好,以降低尿蛋白（RASI为基础）为目标的治疗较传统治疗（以血压为目标）更有效延缓肾功能进展,J Am Soc Nephrol. 2008; 19: 12131224,以降低尿蛋白为目标的治疗方案,平均随访4年，以降低尿蛋白为目标治疗组进展为ESRD患者比例显著低于传统治疗组,在以降低尿蛋白为目标治疗组在显著降低尿蛋白的同时，肾功能恶化速度显著低于传统治疗组（eGFR，-0.17 vs -0.56 ml/min per 1.73 m2/mo, P= 0.0001),抗高血压治疗至 目标血清K+6mEq/L,血压120/80mmHg,阿托伐他汀（1020mg/day）,维拉帕米（80120mg/day）,氯沙坦（50100mg/day）,雷米普利（510mg/day） 低钠盐（50100mEq/day）控制饮食蛋白（0.8g/k/day）,ESKD患者累计事件(%),HR(95%,CI) 0.027(0.004-0.173), P=0.0001,如果血清K+6mEq/L,向上滴定并结合治疗,降蛋白目标组 传统治疗组,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84,10,0,20,30,40,50,60,Mancia G, et al.J Hypertens 2007;25(6)1105-1187.,高血压合并蛋白尿患者降低蛋白尿水平可延缓肾病进展,2007 ESH/ESC 高血压指南,延缓肾功能不全进展需满足2项重要要求： 降压达标 降低蛋白尿至尽量接近正常水平,指南推荐,CKD的流行病学 CKD的影响因素 指南推荐及ARB肾脏保护循证证据 ARB靶剂量的探讨,内容提要,RAS过度激活与肾损伤,炎症反应,肾单位丢失,出球小动脉收缩入球小动脉收缩,肾小球内压增加,肾小球玻璃样变,长期作用,肾小球硬化,氧化应激 足细胞形态改变 炎症因子合成增加 细胞外基质 粘附分子 趋化因子 巨噬细胞侵润 PAI-1、TGF-,细胞增生、胶原沉积,Ang II,肾小管间质纤维化,肾损伤,蛋白尿,Am J Med. 2004;116:263272,循环RAS,组织RAS,Ang II,过度激活,AT1,高滤过,RASI是改善CKD预后的关键环节,/meetings_events/CKD_Controversies_Conference.php Kidney International advance online publication, 12 October 2011; doi:10.1038/ki.2011.368,2009 KDIGO 伦敦研讨会,CKD终点,阻断组织RAS是ARB的关键作用,ARB,X,应用AT1受体拮抗剂（ARB）可实现肾脏疾病逆转,VEGF：血管内皮生长因子； Ang：血管生成素； ECM：细胞外基质； PAI-1: 血浆纤溶酶原激活物抑制因子1型,A.B.Fogo. Nephrol Dial Transplant (2006) 21: 281284,干预组,对照组,RR of ESRD(95%),有利于其他药物,所有试验(13),304 / 11065,525 / 26024,ACEI/ARB vs 其他抗高血压药物,有利于 ACEI/ARB,0.5,1.0,1.5, 500 患者 (9), 500 患者 (3),无糖尿病 (8),仅伴糖尿病 (4),45 / 596,133 / 1415,130 / 6584,160 / 4426,63 / 579,140 / 1142,203 / 15958,305 / 10011,0.87 (0.75-0.99),0.68 (0.48-0.96),0.76 (0.61-0.95),0.80 (0.59-1.08),0.89 (0.74-1.07),RASI比其它降压药物更有利于肾脏结果,系统回顾及荟萃分析,Juan P Casas, Lancet 2005; 366: 2026-33,荟萃分析,RASI较其他降压药物 更有利于CKD患者的CVD预后,荟萃分析：25项RASI治疗CKD/蛋白尿患者的RCT，共45758例患者纳入分析,Balamuthusamy S, et al. Am Heart J 2008;155:791-80,终点,比较,RR(95%CI),有利于对照,所有CKD患者,CV终点,安慰剂,有利于ACEI/ARB,0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1,非糖尿病肾病,心梗,心衰,心衰,CV终点,安慰剂,安慰剂,其他降压药物,0.84 (0.78-0.91),0.78 (0.65-0.97),0.74 (0.58-0.95),0.63 (0.47-0.86),0.56 (0.47-0.67),患者类型,糖尿病肾病,心衰,安慰剂,0.78 (0.66-0.92),其他降压药物,RR(95%CI),P值,0.0001,0.03,0.02,0.003,0.001,0.003,荟萃分析,RASI在各期CKD中的使用,2006 英国成人慢性肾病识别、处理推荐指南,2007 糖尿病和慢性肾病临床实践指南和临床推荐,RASI在各期CKD中的使用,CKD 5期：ARB降低HD患者心血管事件 发生率提高HD患者生存率,Suzuki et al. Am J Kidney Dis 52:501-506.,心血管事件,生存率,360例每周接受血透2-3次、持续1-5年的患者，随机接受ARB（缬沙坦、坎地沙坦和氯沙坦）或非ARB治疗，主要终点为致死和非致死CVD事件，次要终点为全因死亡,49%,ARB能保护CAPD患者残肾功能？,American Journal of Kidney Diseases, Vol 43, No 6 (June), 2004: pp 1056-1064,应用ARB后尿量的保持优于不用ARB,valsartan (40 to 80 mg/d). In the ARB group, urine volume transiently increased from the start of valsartan therapy, then gradually decreased toward the end of the study, but these transient changes were not statistically significant. Conversely, urine volume in the control group gradually decreased toward the end of the study, and at 6, 9, 12, 18, and 24 months, there were significant differences from basal values (*P0.01). Also, there were significant differences at 6, 9, 12, 18, and 24 months afterthe start of ARB treatment between the 2 groups (P 0.01).,ARB显著改善中国高血压合并 糖尿病肾病患者白蛋白尿水平,白蛋白尿水平恢复正常,白蛋白尿降低50%,大量白蛋白尿微量白蛋白尿,患者比例%,与非糖尿病患者相比，*P0.01, *P0.05,*,*,Zhang XY, Ding XQ, Cao GL, et al. Curr Med Res Opin. 2012 Sep 17. Epub ahead of print,RASI综合干预CKD，改善预后,改善CKD患者预后，需要“improve”的第一项就是ACEI/ARB的应用,2009KDOQI研讨会,National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2002;39(2 Suppl 1):S1-266. /meetings_events/CKD_Controversies_Conference.php,RASI是CKD患者降压的基础用药,RASI是降低CKD患者蛋白尿的常规用药,RASI改善CKD患者心血管预后,2009KDIGO研讨会,权威指南一致推荐： RAS抑制剂是CKD患者首选降压药物,ARB/ACEI是微量白蛋白尿、肾功能不全、ESRD/蛋白尿首选的抗高血压药之一,2007年ESC高血压防治指南,中国高血压防治指南2010. Journal of Hypertension 2007, 25:17511762 K/DOQI American Journal of Kidney Diseases, February 2007,2011年KDIGO指南,ARB/ACEI是蛋白尿/微蛋白尿、肾功能不全的首选抗高血压药物,2010年中国高血压防治指南,卫生部心血管病防治研究中心,伴白蛋白尿CKD患者，首选血管紧张素受体拮抗剂（ARB）和（或）血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）,指南推荐,CKD的流行病学 CKD的影响因素 指南推荐及ARB肾脏保护循证证据 ARB靶剂量的探讨,内容提要,ARB在CKD的应用指征,伴有蛋白尿（包括轻度蛋白尿和微量白蛋白尿）的慢性肾脏病患者，尤其是蛋白尿呈非选择性者推荐应用ARB 伴有高血压和蛋白尿的慢性肾脏病患者应将ARB作为控制血压的第一线药物,危险因素 糖尿病 高血压,内皮功能 障碍/炎症,微量 白蛋白尿,大量 蛋白尿,肾病性 蛋白尿,终末期肾病,Dzau V. J Hypertens Suppl. 2005;23(1): S9-17 Dzau V, et al. Circulation 2006;114:2850-70 Locatelli F, et al. Curr Med Res Opin 2009;25(12):2933-49,RASI降低任何水平的白蛋白尿,MARVAL IRMA-2 SMART VALSARTAN,INNOVATION,DROP SMART CANDESARTAN,IDNT RENAAL,NAVIGATOR BENEDICT ROADMAP,Mancia G, et al.J Hypertens 2007;25(6)1105-87. KDOQI. Am J Kidney Dis 2007;49(2 Suppl 2):S12-154.,2007 ESH/ESC 高血压指南,防止肾功能不全的进展需要降低蛋白尿至尽量接近正常水平,2007 KDOQI指南,ARB/ACEI的靶剂量应尽可能采用剂量范围中可耐受的较大剂量,干预蛋白尿，是否用到了靶剂量?,指南推荐,大剂量厄贝沙坦降低尿白蛋白,有效剂量300mg（初始降压剂量的2倍）,相对基线改变 %,9%,-6%,-46%,3,6,12,18,24,20,10,0,-10,-20,-30,-40,-50,N Engl J Med 2001;345:870-876,安慰剂,厄贝沙坦 300 mg,厄贝沙坦 150 mg,随访（月）,NS,P0.001,BP目标值： 135/85mmHg,IRMA,氯沙坦最大降蛋白尿剂量是起始降压剂量两倍,月,P=0.0001 总体降低35%,0,12,24,36,48,40,20,0,-20,-40,安慰剂,氯沙坦,Brenner BM, et al. N Engl J Med 2001; 345: 861-869,血压目标值：140/90mmHg,随机、双盲、安慰剂对照，纳入1513例2型DN患者，随机接受氯沙坦50-100mg/d或安慰剂治疗，平均随访3.4年。氯沙坦平均剂量85.5mg/d（初始降压剂量的1.7倍）,尿蛋白较基线中位变化率 (%),RENAAL,坎地沙坦64mg较32mg和16mg进一步降低蛋白尿,Roland E.et al. J Am Soc Nephrol 2005; 16:3038-3045,Hollenberg NK, et al. J Hypertens 2007;25:1921-1926,靶剂量缬沙坦更显著降低蛋白尿,多中心、随机、双盲、平行组、对照研究，共纳入391例2型糖尿病伴蛋白尿及高血压的患者，分别接受160mg、320mg及640mg缬沙