适应性免疫的组成细胞

适应性免疫的 组成细胞,第九章,1,概述：,适应性免疫（adaptive immunity）又称特异性免疫。 是个体在生命过程中接受外环境中的抗原性异物刺激后产生的只对特定抗原性物质起作用的防御系统。 特点：特异性、记忆性 执行特异性免疫的细胞：T细胞（T） B细胞（B） APC,2,主要内容,细胞的表面标志、细胞亚群的概念、种类及功能； 细胞的表面标志、亚群及功能； 抗原提呈细胞的概念、种类、特点及两条主要的抗原提呈途经。,3,第一节 T 淋巴细胞,T lymphocyte (thymus dependent lymphocyte),4,多能造血干细胞 淋巴样干细胞 胸腺 成熟的T淋巴细胞,骨髓,5,T细胞是介导细胞免疫应答的细胞，并在TD-Ag诱导的体液免疫应答中发挥重要作用。 骨髓中的淋巴样前体细胞必须进入胸腺，经历分化过程，才能发育为成熟的T细胞，并离开胸腺进入外周。 从前T细胞发育为成熟T细胞过程中，伴随有表面标志的一系列变化。 外周血T细胞具有高度异质性：依据T细胞表面标志及功能特征，可将其分为不同亚群。各T细胞亚群既相互协作，又有各自功能特点，共同完成免疫应答并发挥免疫调节功能。,概述：,7,一 T淋巴细胞表面分子及其功能,T细胞表面的膜分子是T细胞识别抗原、与其他免疫细胞相互作用以及接受信号刺激并产生应答的物质基础，亦是鉴别和分离T细胞的重要依据。 T细胞表面标志主要包括抗原识别受体（TCR）、TCR辅助受体和黏附分子（协同刺激分子）、凋亡相关分子、归巢受体等。,8,一 T淋巴细胞表面分子及其功能,（一）抗原识别受体：TCR-CD3复合物,TCR为T细胞特异性识别抗原的受体，也是所有T细胞的特征性表面标志。 在T细胞表面，TCR与CD3分子呈非共价键结合，形成TCR-CD3复合体。,9,TCR的结构 TCR90由及链组成（ 参与适应性免疫）。 其结构与Ig类似，链和链的V区是由V区基因片段重排后所编码，从而形成具有不同特异性的TCR分子，由此决定T细胞识别抗原的多样性和特异性。 不足10的TCR由及链组成（ 主要分布于皮肤和粘膜下，具有非特异性免疫防御功能）。,10,TCR的功能识别抗原。 TCR通常仅能识别APC膜表面MHC分子-抗原多肽复合物，而不能直接识别可溶性抗原分子。 TCR的膜内端很短，不具备传递信号的条件，在抗原识别过程中，CD3分子负责将抗原信号传入T细胞内，在其他共刺激分子(如CD28)的协同作用下，使之活化。,11,CD3分子结构 五种肽链组成，跨膜区与TCR的跨膜区形成盐桥，稳定形成TCR-CD3复合体，结构相似，胞外区短，胞内区长，富含ITAM，酪氨酸磷酸化后，活化有关激酶，转导TCR-CD3介导的活性信号。,CD3分子的功能：传递TCR识别的抗原信息。,12,CD4分子,（二）TCR辅助分子：CD4/CD8,一 T淋巴细胞表面分子及其功能,13,CD8分子,一 T淋巴细胞表面分子及其功能,（二）TCR辅助分子：CD4/CD8,14,CD4和CD8分子功能： （1）辅助TCR识别抗原 （2）参与活化信号的转导过程：胞内区均与P56激酶结合，该酶活化引起CD3分子中ITAM磷酸化，激发细胞内信号的传导。 (3) 鉴定T细胞的标志 (4) CD4分子还是的天然受体。,15,CD28-B7 (CD152(CTLA-4) )-B7) CD40L (CD154) -CD40 CD2 （ LFA2 ）- CD58 LFA-1-ICAM-1,一 T淋巴细胞表面分子及其功能,（三）黏附分子（协同刺激分子）及其配体 ：,16,（1）CD28 或CTLA4 （T细胞）- -B7(CD80/86)（ B细胞或APC表面）,CD28： 表达于所有CD4+T、50%CD8+T细胞。 是一组最重要的协同刺激分子, 促进T细胞增殖和IL2生成. CTLA4：又名CD152，表达于活化T 与CD28有一定的同源性，也能结合B7, 功能是抑制已活化的T细胞的扩增.,17,（2）CD2(LFA-2) （T细胞）- - - -CD58(LFA-3)（APC）,CD2：又称E受体/LFA-2，表达于胸腺细胞、T、NK 其配体为CD58（LFA-3）。 功能：增强T与APC的黏附及T对抗原的识别 参与T细胞信号转导。,18,(3) LFA-1和ICAM-1: 二者互为配体受体，结合介导T细胞和APC或靶细胞的黏附。 (4) CD40L: 表达于活化T细胞，配体为APC上的CD40 功能：有双向性， 促进APC的活化，B7表达增加，CK合成增加； 又可通过加强的抗原提呈，促进T活化.,19,（四）其它： 介导T细胞凋亡分子：Fas（CD95）； 介导归巢的分子： LFA-1、 CD44、L-选择素 丝裂原结合分子； 植物血凝素（PHA）/刀豆蛋白A（ConA）等。 其他表面分子 IL-1R 、 IL-2R 、 IL-3R 、 IL-6R 、 FasL 、 HIVR等,一 T淋巴细胞表面分子及其功能,20,21,T细胞主要膜表面分子及其配体,22,按TCR类型不同分为： TCR T细胞和TCR T细胞 按活化阶段不同分为： 初始T细胞、效应T细胞、记忆性T细胞 根据CD分子表达不同可分为： CD4+亚群和CD8+亚群 按功能不同分为：Th、Tc、Tr、Th17,二 T细胞亚群及其功能,T细胞亚群,23,（一）、TCR T细胞和TCR T细胞,24,（二）、初始T细胞和记忆性T细胞,初始T（nave T cell）：未接受Ag刺激，表达CD45RA和 L-选择素。 效应T（effector T cell）：受Ag刺激，表达CD45RO、整合素、CD44。 记忆T（memory T cell）：受Ag刺激表达CD45RO/整合素、CD44。,25,（三）、CD4+和CD8+T细胞,CD4+ T细胞主要是Th，但也有行使Tc功能的细胞，均受MHC-II分子限制 CD8+ T细胞主要是Tc，受MHC-I类分子限制,26,27,28,（四）、Th 、Tc、Tr,Th细胞(CD4+)Th1：IL-2和IFN Th2：IL-4、IL-5、IL-6、IL-10 Th3：TGF- Tc细胞(CD8+)Tc1：IFN Tc2：IL-4、IL-5、IL-10 Tr细胞 CD4+CD25+调节性T细胞，具有免疫抑 制功能。,29,T细胞各亚群的功能,CD4+Th细胞功能 CD8+Tc细胞功能 CD4+CD25+Tr细胞功能,30,（一）、CD4+ Th细胞 功能,Th1：主要分泌IL-2、IL-12、IFN-和TNF-/等， 介导与细胞毒和局部炎症有关的免疫应答； Th2：主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10,其主要功能为刺激B细胞增殖并产生抗体，与体液免疫相关； Th3：主要分泌TGF-，可下调APC和Th1细胞活性； iTreg：诱导性调节细胞,31,CD4+Th：细胞因子（IFN、IL-2、IL-12）,32,Th1/Th2细胞的免疫调节作用,* Th1和Th2互为抑制细胞，从而调节机体的细胞免疫和体液免疫应答；,33,辅助体液免疫应答 抗胞内寄生菌感染 抗病毒 抗肿瘤 移植排斥反应 迟发型超敏性 免疫调节等。,Th功能：,34,（二）、CD8+ T细胞的功能 （cytotoxic T lymphocyte，CTL）,通过细胞裂解（cytolysis）和细胞凋亡（apoptosis）两种方式杀伤靶细胞 主要机制：分泌穿孔素 释放丝氨酸酯酶 分泌淋巴毒素 活化的CTL高表达FasL，通过与靶细胞表面Fas结合而诱导凋亡。,35,36,抗胞内寄生菌感染抗病毒 抗肿瘤 移植排斥反应 迟发型超敏性 免疫调节等。,Tc功能：,37,38,（三）、CD4+CD25+调节性T细胞的功能,抑制性调节CD4+和CD8+T细胞的活化与增殖，从而实现对免疫应答的负调节。,维持内环境的稳定 抑制机体对同种异体移植物的排斥反应 调节其它T细胞的功能 免疫调节作用 调节抗体(主要是IgG1)的产生,39,第二节 适应性免疫应答细胞 B 淋巴细胞,B lymphocyte,40,细胞的来源和分布,骨髓造血干细胞 淋巴干细胞 B细胞 人血液中淋巴细胞的5%25%为B细胞 为淋巴结中淋巴细胞的1/4 为脾脏中淋巴细胞的1/2 骨髓中淋巴细胞主要为B细胞 胸腺中淋巴细胞很少B细胞（1%),骨髓,骨髓,41,The B lymphocyte derived its letter designation from its sit of maturation, in the bursa of Fabricius in birds, the name turned out to be apt, for bone marrow is its major site of maturation in a number of mammalian species, including humans and mice.,42,与B细胞识别抗原和活化有关的分子： 抗原识别受体：BCR复合物 BCR辅助受体：CD19-CD21-CD81 共刺激分子：B7（CD80/CD86）、CD40 补体受体：CD35、CD21 Fc受体：IgGFcR、IgEFcR 丝裂原受体 ：LPS受体 细胞因子受体等。 与B细胞诱导CD4+Th细胞活化有关的分子 凋亡和归巢相关分子,一 B细胞主要表面分子及其功能,43,1. BCR复合物,组成： mIg 、CD79,mIg: B细胞的特征性表面标志。 未成熟B细胞仅表达IgM；成熟B细胞同时表达 IgM和IgD； 接受抗原刺激后，B细胞mIgD很快消失；记忆B细胞不表达mIgD。 mIg H链胞浆区短，无法传递Ag刺激信号，需要其他辅助分子CD79参与。,44,一 BCR复合物,组成： mIg 、CD79,CD79: Ig-(CD79a)/Ig-(CD79b)组成。胞内区长，且具有与B细胞活化有关的ITAM结构，故可介导酪氨酸激酶的活化，引起细胞内信号的传导 。 Ig-表达缺陷的B细胞不能诱导mIg的表达，表明BCR与Ig- /Ig-复合物共存的重要性。,45,2. BCR辅助受体,CD19/CD21/CD81复合物：三者以非共价键相联，组成一个B细胞特异的多分子辅助受体。 CD19：胞浆区长，且含有9个酪氨酸残基，该残基可募集到一些PTK（Blk、Fyn和Lyn）。 CD21：即C3dR，其胞外区长，可结合黏附在Ag（被BCR结合）上的C3d，使CD21/CD19交联，再由CD19将信号穿到细胞内。,46,3. 协同刺激分子,CD40-CD40L,参与B细胞活化的协同刺激分子,47,4.其它：,补体受体： IgFcR： 丝裂原受体： 细胞因子受体： 诱导CD4+T细胞活化有关的分子： 凋亡和归巢有关的分子：,48,根据CD5的表达与否分为：B-1和B-2细胞,二 B细胞亚群,49,产生抗体中和作用(中和毒素、中和病毒等） 、 调理作用、活化补体 提呈抗原摄取可溶性抗原并将其提呈给T细胞 免疫调节激活的B细胞可产生细胞因子， 参与免疫调节、炎症和造血,三 B淋巴细胞的功能,50,51,52,53,第三节 抗原提呈细胞,54,指抗原提呈细胞将抗原加工处理、降解为多肽片段，并与MHC分子结合为多肽：MHC分子复合物，而转移至细胞表面，并与T细胞表面的TCR结合，从而被提呈给T淋巴细胞的全过程。,抗原提呈 概念,抗原提呈细胞(APC),（a）内化抗原,（b）处理抗原,（C）经处理的抗原肽与MHC分子结合后表达于抗原提呈细胞表面,55,APC(antigen-presenting cell)即抗原提呈细胞， 表达MHC和协同刺激分子，能够摄取、加工、处理抗原，并把抗原肽递呈给T细胞的一类特化的细胞群，包括DC、巨噬细胞、活化的B细胞和其他非专职APC。 按特点分两类： 专职APC：DC、巨噬细胞、活化的B细胞 非专职APC：内皮细胞、上皮细胞、纤维母 细胞及脑内小胶质细胞等。,56,57,58,抗原加工处理与提呈,APC摄取抗原处理成小分子多肽，以 MHC-抗原肽复合物表达于APC表面。 T细胞TCR识别APC表面抗原肽-MHC分子复合物，在协同刺激分子和细胞因子的参与下，并将Ag信息传递给T细胞，进而激活T细胞产生免疫应答。,59,外源性抗原 抗原根据来源分 内源性抗原,60,被动吸附,(一)抗原的摄取,61,(二) 抗原的加工处理途径,1 MHCI类分子途径（亦称胞质溶胶途径） 内源性抗原 2 MHC-II类分子途径（亦称溶酶体途径) 外源性抗原,3 MHC非依赖性的抗原提呈途径(CD1) 某些糖脂类抗原可直接与APC表面的CD1分子结合被提呈给NKT细胞启动非特异性免疫应答。,62,提呈的抗原：大多是在核和胞浆中内源性合成的蛋白质分子，包括病毒包膜蛋白、肿瘤抗原、同种异型抗原、MHC分子、TCR等。 抗原加工：在蛋白酶体(proteosome)中降解。 抗原肽转运：抗原加工相关转运蛋白(transporter associated with antigen processing,TAP1/2)：Cimb基因编码的异二聚体，主动转运20000个多肽/min,多813氨基酸亲和力最高。, MHC-I类分子途径,63,基本过程,LMP蛋