氟尿嘧啶类药物心脏毒性的全程管理课件

氟尿嘧啶类药物心脏 毒性的全程管理 背景介绍 A 氟尿嘧啶类药物心脏 毒性的全程管理 B 总结 C 目 录 Contents 背景介绍 A 氟尿嘧啶类药物心脏 毒性的全程管理 B 总结 C 目 录 Contents 肿瘤药物所致心脏毒性分为I型和II型 1、Suter TM, , et al. Eur Heart J 2012. 2、Curigliano G, ,et al. Ann Oncol 2012. 可逆型功 能不全/II型 进行性的心 血管疾病 心血管功能 转归 病理生理学 细胞功能障碍（线粒体/ 蛋白功能不全 临床表现 暂时性的收缩功能障碍、 心绞痛、动脉高压 诊断 无损伤因子的释放 、可逆的心脏收缩功能不 全、可逆的动脉高压 不可逆型功 能不全/I型 病理生理学 细胞损失（坏疽/凋亡） 临床表现 心肌病/心衰、心肌梗 死、血栓形成 诊断 有害因子的释放、进行性 的收缩障碍、心脏重塑 I型损伤产生不可逆性心脏毒性 1、Suter TM, et al.Eur Heart J 2012. 心功能 代偿机制 心 收 缩 功 能 心脏应激 u抗肿瘤药引起心肌细 胞凋亡，触发心脏代 偿机制（心室肥厚、 血压升高等）。 u短期内心功能指标虽 然恢复正常，但失代 偿、高血压和冠心病 等压力因素导致疾病 进行性进展和心功能 障碍 5-FU类药物产生I型心脏毒性 心脏毒性类型代表药物 I型/不可逆 阿霉素、米托蒽醌 5-FU、卡培他滨 阿糖胞苷 顺铂、卡泊 II型/可逆曲妥珠单抗 贝伐单抗 伊马替尼 舒尼替尼 沙利度胺 3、PENG Yi, et al. Journal of Clinical and Pathological Research 2015 1969年，Gaveau 等首次报道了 5 -FU 为基础的化 学治疗引发心脏 毒性 发生率很低但一 旦发生则可能非 常严重甚至导致 死亡 急性冠脉综合征 （ACS）是一个 罕见的，但已确 定的临床心脏不 良反应表现之一 5-FU心脏毒性是 化疗引起的心脏 毒性第二常见原 因，仅次于蒽环 类药物的心脏毒 性 氟尿嘧啶的心脏毒性 4、Gaveau T，et al Anesth Analg ( Paris) ，1969 5-FU引起I型心脏毒性的主要作用机制 5、L Lemaire, et al. Br J Cancer 1992 ATP生成减少 心肌细胞凋亡 心脏毒性 肿瘤患者更多承受心血管风险因素 肿瘤患者 对照人群 7、Kathryn E el al. J Cancer Surviv. 2013 与正常人群相比，肿 瘤患者患心血管疾病 的概率更高 肿瘤药物心脏毒性的危害 长期存活的乳腺癌患者往往可能死于心血管疾病而不是肿瘤的进展或复发 8、Patnaiket al . Breast Cancer Research 2011 背景介绍 A 氟尿嘧啶类药物心 脏毒性的全程管理 B 总结 C 目 录 Contents 在治疗方案设计上，做到全程管理、合理布局； 在毒性反应观察上，做到风险预估、严密监测、及时发现和处理药 物相关毒性 全程管理 早期 识别 风险 评估 严密 监测 毒性 应对 毒性 预防 早期识别 仅有69%的患者 会出现心电图改 变 通常发生在第一个周期期 间。症状的时间数为开始 注射的12小时后，一般在 3小时和18小时之内。 心脏毒性预测 比较困难 12%的患者出 现心肌酶的 异常 识别心脏毒性相关 信号或症状，对后 续治疗非常关键 识别早期症状 10、Saif M, el al Expert Opin Drug Saf, 2009; 早期识别 ST段改变 文献报道的临床表现 v 胸痛是最常见的症状，常放射于后背、左手臂或颈部 6、Jensen SA,el al. Cancer Chemother Pharmacol 2006; v 室上性和室性心律失常 v 区域性左心室室壁运动异常和整体收缩功能障碍等 v 心肌梗死（有ST段和T波改变） 早期识别 l 临床主诉往往为胸痛，是5-FU心脏毒性最常见的临床表现 l 在最极端的报道中，近90的患者有过心绞痛，常伴有肌钙蛋白释放 与5-FU输注后的心电图改变。 心绞痛 l 2个个例报告描述了短时间内输注5-FU后出现急性中毒性心肌炎和出现5FU输注后的全室 收缩障碍和符合诊断的心肌炎 l 研究显示3.5的患者在第一化疗周期出现急性失代偿性心力衰竭。 心肌炎和心脏衰竭（HF） 无症状性心肌缺血和心肌梗死 l 接受5FU治疗的患者进行连续动态心电图监测时，通常观察到无心绞痛症状的间 断性ST段改变。 l Rezkalla等的一项研究表明在接受5FU输注的患者中，将近68的患者出现缺血 和失常的心电图改变，包括ST段偏移和QT间期延长。 临床常见症状 11、Rezklla S, et al. J Clin Oncol,1989 12、Becker K, et al. Drugs, 1999 10、Saif M, et al.Expert Opin Drug Saf, 2009; 早期识别 在治疗方案设计上，做到全程管理、合理布局； 在毒性反应观察上，做到风险预估、严密监测、及时发现和处理药 物相关毒性 全程管理 早期 识别 风险 评估 严密 监测 毒性 应对 毒性 预防 风险评估 风险因素 长期输液 治疗方案 01 以前5FU使 用时产生 症状 02 前胸部 照射 03 受损的肾 清除率 04 心脏先前 存在冠状 动脉疾病 或心衰 05 其他心脏 副作用的 化疗和治 疗（顺铂 ） 06 13、Michael F, et al. Cardiology Journal, 2012 6、Jensen SA, el al . Cancer Chemother Pharmacol 2006 风险评估 ci：长期滴注；si：快速滴注 风险因素：长期输液治疗方案 v 不同的给药方案引起的心脏毒性的发生率 存在明显差异 v 长期给药的发生率高达7.6-18%，为快速推 注的36倍 14、Kosmas C, et al.J Cancer Res Clin Oncol. 2008 风险评估 风险因素：心脏先前存在冠状动脉疾病或心衰 心脏毒性发生率 15、Schober C, et al.Cancer,1993 风险评估 风险因素：前胸部照射 3、PENG Yi, et al. Journal of Clinical and Pathological Research 2015 风险评估 放射性心脏损伤 l 前胸部照射是治疗胸部肿瘤（乳腺癌、食管癌、肺癌、霍奇金淋 巴瘤等）的有效手段 l 放射性心脏损伤（RIHD）是前胸部照射的常见不良反应。 l 症状主要有： （放射引起的心脏疾病谱） Jason et al.Cardiology in Review 2012 心包疾病 急性心包炎 缩窄性心包炎 冠状动脉疾病 微血管 巨血管 延迟性心包炎 左心室功能紊乱 瓣膜缺损 传导异常 肺静脉闭塞性疾病 心肌病 心包肌内膜炎 风险评估 风险因素：肾功能不全的患者 CASE年龄BMI 肾功能心脏毒性 肌酐值 （mM） 清除率 (ml/min-1) CTC症状 146正常0.3981mm，分割偏差2mm 11、Rezkalla S, et al. J Clin Oncol, 1989 严密监测 肌钙蛋白与心脏收缩功能的关系 图1：随着时间的推移心肌肌钙 蛋白升高的患者左心室收缩功 能逐渐降低 图2：心肌肌钙蛋白值越高，左 心室收缩功能下降越明显 16、D Cardinale el al. European Institute of Oncology, 2008 严密监测 BNP-心衰标志物 v 心力衰竭分为收 缩性心力衰竭和 舒张性心力衰竭 v 当患者发生心力 衰竭时（舒张性/ 收缩性），BNP值 升高。 收缩性心力衰竭：舒张末 期压力（mmHg） 收缩性心力衰竭：舒张末期 室壁应力（kdynes/cm2 ） 舒张性心力衰竭：舒张末 期压力（mmHg） 舒张性心力衰竭：舒张末期室 壁应力（kdynes/cm2 ） Yoshitaka Iwanaga，el al.Journal of the American College of Cardiology.2006 B N P 值 值 严密监测 氟尿嘧啶类药物引起肌钙蛋白和BNP升高 42名采用FOLFIRI 治疗的结直肠 癌患者 半数以上心肌肌钙蛋白升高值大 于0.04（正常值小于0.04ug/L） 48%以上的患者BNP升高，大于100 （正常值100pg/mL） 冠状动脉缺血实验室征兆发生率 为57% 冠状动脉缺血发生率为14% 心衰的实验室征兆发生率为48% 17、L. HOLUBEC Jr el al. ANTICANCER RESEARCH 2007 严密监测 肌酸激酶CK-MB与心肌梗死的关系 v 肌酸激酶CK-MB值与心肌梗死面积有明显关联 v CK-MB越高，心肌梗死面积越大 22、Tomasz R akowski el al. Hellenic J Cardiol 2014. 严密监测 在治疗方案设计上，做到全程管理、合理布局； 在毒性反应观察上，做到风险预估、严密监测、及时发现和处理药 物相关毒性 全程管理 早期 识别 风险 评估 严密 监测 毒性 应对 毒性 预防 毒性应对 毒性应对方式 停药 启动心电监护及心功能监测 服用硝酸甘油 换用其他类型药物，如雷替曲塞 心脏监护病 房（CCU）监 护至少72小 时 14、Kosmas C, et al.J Cancer Res Clin Oncol. 2008 毒性应对 BA 据文献报 道，出现 心脏毒性 后，重复 暴露在5- fu的环境 下 病人死亡率 达到18% 再次使用心脏 中毒的几率达 到82100% 出现心脏毒性后再次使用氟尿嘧啶类药物的危害 10、Saif M, et al. Expert Opin Drug Saf, 2009; 毒性应对 TS为靶酶的常用化疗药物 毒性应对 乙酰C0A 苹果酸 延胡 索酸 -酮戊 二酸 柠檬酸 三羧酸 循环 氟柠檬酸 氟脲嘧啶 雷替曲塞 嘧啶 结合 部位 叶酸 结合 部位 TS酶 尿嘧啶 叶酸 DPD酶 雷替曲塞为非氟尿嘧啶类药物，不会导致相关 代谢产物蓄积，从而避免心脏毒性的发生 21、Guido Deboever el al.Clinical Colorectal Cancer,2012 毒性应对 ARCTIC Study 18 D. Ransom, et al. Annals of Oncology 2014, 入组人群 42例患者入组，其中结直肠癌患者39例，食管癌2例，壶腹周围癌1例，中位年 龄62岁（范围36-81） 42例全部是既往使用5-FU或卡培单药或联合方式已产生心脏毒性事件的患者。 40位患者患者有心绞痛，2例心律失常。8位患者在改换为雷替曲塞之前经历过2 -3次以上的心脏毒性事件。 试验结果 在改为雷替曲塞化疗后，无论是单药化疗还是联合化疗，未再次发生心脏毒性 事件。 试验结论 对于源于使用5-FU或希罗达已出现心脏毒性事件患者，雷替曲塞没有再次发生 心脏事件。对于这一类型患者，雷替曲塞单药或联合奥沙利铂或伊立替康均可 作为安全有效的替代选择。 毒性应对 最新系统性综述结果-欧洲癌症杂志 综述纳入20项研究，对5-FU、卡培他滨以及雷替曲塞心脏毒性发生率进 行了分析 结果：发现5-FU/卡培他滨心脏毒性发生率为0.55%-19%（平均心脏毒性 发生率分别为5.0%、3.85%），尚无雷替曲塞引起心脏毒性的报道。 结论：雷替曲塞可作为5-FU或卡培他滨心脏毒性以及严重心脏病史患者 的重要替代选择。 19、Anne Polk, et al. Cancer Treatment Reviews, 2013 毒性应对 共入组414例确诊为mCRC的患者 80.1%患者具有CV风险（57.0%高血压，12.8%糖尿病），35.2%患 者既往心血管疾病。 更换至雷替曲塞方案的原因：前一次方案失败49.8%;15min快速滴 注方式34.8%;CV风险17.6%；既往CVD（16.2%）以及5-FU相关毒性 15.2%；57.2%的患者接受了雷替曲塞的联合方案（奥沙利铂65.0% ；贝伐30%） 既往有急性CV事件的占89.1%的患者更换为雷替曲塞后未再发现心 脏毒性。 研究结论：对于既往CVD病史或CV风险系数高的晚期结直肠癌患者 ，雷替曲塞是氟尿嘧啶的安全替代。 20、Annals of Oncology 25( Supplement 4), 2014 毒性应对 ESMO 2013临床实践指南（结直肠癌篇）推荐： 雷替曲塞为因心脏病风险而不适合氟尿嘧啶类的标准替代。 2014英国NICE指南（结直肠癌篇）推荐 推荐雷替曲塞应用于不耐受5FU或不适合使用5FU的结直肠癌患 者。 在治疗方案设计上，做到全程管理、合理布局； 在毒性反应观察上，做到风险预估、严密监测、及时发现和处理药 物相关毒性 全程管理 早期 识别 风险 评估 严密 监测 毒性 应对 毒性 预防 毒性预防 有下列病史患者预防性避免使用5-FU类药物 心脏病史（Cardiac History) -心绞痛 -既往心肌梗死 -既往血运重建或者冠状动脉手术（经皮冠状动脉介入/冠状动脉搭桥） -心律失常 -心衰 -症状性高血压 用药史 -或既往使用过5FU/卡培他滨经历过胸痛等症状患者 肾功能不全患者 6、Jensen SA