中枢神经系统药物（ppt141）课件

CHAPTER 2 Central Nervous System Drugs 中枢神经系统药物,Classification,镇静催眠药（Sedative-hypnotics) 抗癫痫药（Antiepileptics） 抗精神失常药（Antisychotics) 抗抑郁药（Antidepressants) 中枢兴奋药（Central Stimulants） 镇痛药(Analgesics),2.1 Sedative-hypnotics （镇静催眠药),GENERAL CONSIDERATIONS 镇静催眠药(sedative-hypnotics)：具有普遍的中枢神经系统抑制作用的药物。 主要用于治疗神经活动的某些轻度的、病态的兴奋症状。 镇静药(sedatives)：抑制神经过度兴奋所致的紧张，烦躁不安，恢复安静的药物.（小剂量） 催眠药(hypnotics)：进一步抑制中枢神经系统功能，使之进入睡眠状态的药物。（大剂量）,Sedative-hypnotics Subdivision,Barbital (巴比妥类)： 为巴比妥酸在C5位上进行取代而得到的一组中枢抑制药。,2. Bezodiazepins(苯二氮卓类)： 以一个苯环和一个七元 亚胺内酰胺环并合而成的苯 二氮卓为母核的一类化合物。 3、Other types(其他类)： e.g. Chloral Hydrate (水合氯醛 ) CCl3CH(OH)2,SECTION 1 Barbital (巴比妥类), General description Barbital drugs are the derivatives of barbituric acid. Barbituric acid : R1=R2=H Circle number：16 5,5-substituted compounds was often used for drug.,5,5-substituted compounds Barbital,5,5-substituted compounds Phenobarbital,5,5-substituted compounds Secobarbital,1,5,5-substituted compounds: such as: R1 R2 N1 Hexobarbital (己锁巴比妥),5,5-substituted compounds of thiobarburic acid such as: R1 R2 Thiopental Sodium (硫喷妥钠), Representative(代表药物)- Amobarbital (异戊巴比妥), Nomenclature (命名),5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1 H，3 H，5 H）嘧啶三酮 5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1 H，3 H，5 H）-pyrimidinetrione, Synthesis approach (合成通法 ),From Diethyl Malonate (丙二酸二乙酯), Chemical & physical properties (理化性质),1. weakly acidic property: from 1,3-diimide structure in cyclic malonyl urea structure enolization: enol structure To produce 2 grades ionization in water:,2Hydrolytic decomposition from imide structure 3Reaction with heavy metallic ions in alkaline solution, Cobaltous() -ic() bluish purple complex Solvent: ethanol, methanol Cobalt salt: oxide, acetate, nitrate Base: organic; such as: isopropyl amine, Copper cupric () purple solution or precipitate in pyridine, Copper cupric () Thiobarbitals: green in pyridine This reaction may distinguish the barbitals and thiobarbitals, silver first to produce soluble mono-silver salt, then to produce white insoluble precipitate of di-silver salt, Mercurius ( Hg ) white precipitate may dissolve in amminia solution 4. Reaction with vanillin: active hydrogen condense with vanillin to yield brownish red products, Clinical Application (临床应用),长时间催眠药 治疗癫痫大发作, Metabolism (药物代谢),部分氧化成5-(3-羟基-3-甲基丁基) 5-乙基巴比妥 成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物排出体外,Other Barbital drugs (其它巴比妥类药物),Types(类型) Drugs(药物名称) Long effects Barbital Phenobarbital 长时 (巴比妥) (苯巴比妥) Med. effects Amobarbital Cyclobarbital 中时 (异戊巴比妥) (环己烯巴比妥) Short effects Secobarbital Pentobarbital 短时 (司可巴比妥) ( 戊巴比妥) Rapid effects Hexobarbital Thiopental Sodium 超短时 (己锁巴比妥) (硫喷妥钠),构效关系,（1）解离常数 （2）脂水分配系数 （3）体内的代谢过程 药物的分子和离子形式 -应有适当的解离度 -以分子形式透过生物膜 -以离子形式产生作用,解离度与药效的关系.,在生理pH7.4的条件下体内解离度 影响进入脑内药物的量 影响镇静、催眠作用的强弱和作用快慢,巴比妥类的pKa与解离率,药物应有合适的解离度,分子态易于吸收及进入中枢发挥作用 Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分别为50%和90.91% Hexobarbital的作用Phenobarbital快, Structure & Activity Relationship (巴比妥药物的构效关系),巴比妥酸无镇静催眠作用 当5位的两个氢被取代后才呈现活性 5位不同基团取代成不同的巴比妥类药物 作用强弱和快慢-药物的理化性质 作用时间长短- 药物的体内代谢速度,Structure Characteristic for fast ones (起效快的结构特点),5位双取代基的总碳数 总碳数以4-8为最好 使脂水分配系数保持一定比值 具有良好的镇静催眠作用,Structure Characteristic for fast ones (起效快的结构特点),碳数超过8，具有惊厥作用 在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性 如Hexobarbital pKa为7.4，在生理pH值时，大约有90.91%未解离，因此起效快。 若在2个氮原子上都引入甲基， 则产生惊厥作用。,起效快的结构特点,Thiopental Sodium 将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 Thiopental Sodium，起效快 针尖麻醉,Structure Characteristic for fast ones (起效快的结构特点),Main points for the key representative drug ( 本节重点药物的学习内容),1，结构与命名 2，发现 3，合成 4，理化性质 5，作用和代谢 6，同类药物 7，构效关系,二、苯二氮卓类（Bezodiazepins）,20世纪60年代发展起来的镇静催眠抗焦虑药，由于安全范围大的特点， 目前已经完全取代了巴比妥类传统镇静催眠药。,苯环 七元亚胺内酰胺环,1、N氧化脱烷基化，活性保持。 2、3位羟基化，活性保持。 3、45位水解（H+时开环，OH-时闭环） 不影响药物的生物利用度。 当7位和1，2位有吸电基团（如NO2和 三唑环）时，水解反应几乎全发生于此。 4、12位水解， 活性消失。,二、苯二氮卓类（Bezodiazepins）,【构效关系】,1、A环酰胺键对活性保持很重要； 七元亚胺内酰胺环是必须基团。 2、B环可为杂环，即苯环可变，为吡啶、噻吩活性保持。 3、N1上长链烃基取代，可延长作用。 例如：氟托西泮,【反应】,4、7位R4 ， 5位苯基的2位R3为吸电基团时，活性增强。 R4=NO2CF3BrCl R3ClFBrNO2 CF3 H,例如：,硝地西泮,氟地西泮,氯硝西泮,二、苯二氮卓类（Bezodiazepins）,【构效关系】,5、6，8，9位引入吸电基团活性降低。 6、5位苯基不可改变，改为其他基团时，活性降低。 7、2位O被S取代或引入甲基活性降低。,【药理作用】,安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用，主要用于治疗神经官能症。 作用靶点：与中枢苯二氮卓受体（BR）结合， BR在中枢的分布与中枢抑制性递质GABA的受体GABAA的分布基本一致。,8、1，2位并合含氮杂环，增强了与受体的亲和力 及稳定性，活性升高。例如：三唑仑 9、4，5位双键被饱和并入四氢噁唑环， 增加镇静作用，抗抑郁作用。（唑仑类）,二、苯二氮卓类（Bezodiazepins）,【构效关系】,二、苯二氮卓类代表药物,（一）地西泮（Diazepam) 俗名安定,【性质】 白色或类白色结晶性粉末，无臭，味微苦。mp.130134。 微溶于水，溶于乙醇，易溶于氯仿及丙酮，略溶于乙醚。,【化学名】 1-甲基-5苯基-7氯-1,3-二氢-2H-1,4苯并二氮杂卓-2-酮 7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H- 1,4-benzodiazepin-2-one,结构中没有手性C原子,1、酸碱、热不稳定性,水溶性前药：RO-7355,2、【鉴别反应】 稀盐酸盐溶液：加碘化铋钾试液，产生橘红色沉淀，放置颜色变深。,2-甲氨基-5-二苯甲酮,甘氨酸,（一）地西泮（Diazepam),【反应】,【体内代谢】主要是N1去甲基化，和C3位羟基化,奥沙西泮（Oxazepam),（一）地西泮（Diazepam),【化学合成】,1、一般路线,（一）地西泮（Diazepam),2、嗯呢路线,【化学合成】,（一）地西泮（Diazepam),【性质】 乳白色到淡黄色粉末，无臭。Mp.205206， 溶于乙醇，氯仿，二氧六环，不溶于水。,【鉴别反应】,（二）奥沙西泮（Oxazepam),奥沙西泮是地西泮在体内的活性代谢产物,它具有很好的催眠，镇静活性，C3位手性中心，其右旋体作用比左旋体作用强。,三、其他类,水合氯醛 Chloral Hydrate： CCl3CH(OH)2,无色透明或白色结晶，有刺激性特臭，味微苦而辣， 空气中缓慢分解，应密闭保存。 口服易吸收，因其臭味对胃肠道有刺激作用，易引起恶心呕吐， 须稀释口服。近年来针对这些缺点，进行结构修饰改造， 寻找其衍生物。,【性质】,【制备】,【反应】,3、肝脏代谢：,2、鉴别反应：,水合氯醛,1、热不稳定性：不宜用热水稀释服用。,强中枢抑制作用的代谢产物,中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs,镇静催眠药 抗癫痫药 抗精神失常药 抗抑郁药 中枢兴奋药 镇痛药,第二节 抗癫痫药（Antiepileptics）,癫痫病俗称羊羔疯，是一种常见的慢性神经性疾病。具有突发性和短暂性。常伴有症状：口吐白沫，四肢痉挛，意识丧失等。全世界约有5000万人患有此病。,从生理病理上来讲，癫痫是指大脑局部病灶神经元兴奋过高，产生阵发性放电，并向周围扩散而出现的大脑功能失调综合症。,癫痫的分类,大发作 小发作 精神运动性发作 局限性发作 癫痫持续状态,环内酰脲类：苯妥英钠 苯并氮卓类：卡马西平，奥卡西平 其它类：丙戊酸，普罗加比,分类,抗癫痫药（Antiepileptics）,一、乙内酰脲类代表物： 苯妥英钠 （Phenytoin Sodium）,【化学名】5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠 盐，又名大伦丁钠 5,5-Diphenyl-2,4-imida zolidine dione Sodium),【药理作用】,治疗癫痫大发作，部分性发作首选药，对小发作无效。 机制：阻滞Na+内流，膜稳定作用，使神经细胞不易兴奋冲动。,一、苯妥英钠 （Phenytoin Sodium）,【化学反应】,1、环内酰脲结构：,二苯基脲基乙酸,二苯基氨基乙酸,白色粉末，无臭味苦，可溶于水，乙醇，不溶于乙醚，氯仿。 晶体及其碱性水溶液，均可吸收空气中的CO2，游离出苯妥英， 其中水溶液会变混浊，因此应该密闭封存。,【性质】,2、3反应可以用来区别巴比妥类药物。,不溶于氨水,2、与碱性CuSO4（吡啶CuSO4）成蓝色化合物。 3、在碱性溶液中可以与AgNO3形成不溶性白色银盐沉淀。,【体内代谢】 肝脏微粒体酶代谢，“饱和代谢动力学”特点。 主要代谢产物是 5-(4-羟苯)-5-苯乙内酰脲，与葡萄糖醛酸 结合排出体外。,一、苯妥英钠 （Phenytoin Sodium）,5-(4-羟苯),5-苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐,【合成路线】,一、苯妥英钠 （Phenytoin Sodium）,氰化钠是剧毒物质，使用很不方便，现在有报道以硫铵素 （VB1）作为辅酶可催化这类反应，条件温和，收率高，无毒性。,二、苯并氮杂卓类：卡马西平（Carbamazepine),【化学名】5H-二苯并b,f氮杂卓-5-甲酰胺。又名酰胺咪嗪。 (5H-Dibenzb,fazepine-5-carboxamide) 母核：2个苯环与氮杂环并合成的二苯氮杂类化合物 具有尿素的结构。,【性质】 白色或几乎白色结晶性粉末，多晶型， 不溶于水，略溶于乙醇，易溶于二氯甲烷。 特点：a: 乙醇溶液在238nm和285nm处有最大吸收 （苯环和七元杂环通过双键共轭）。 b: 干燥，室温状态下，较稳定 但片剂在潮湿环境下，易吸水成二水化合物而失效 c: 光不稳定性：固体由白变橙黄，生成二聚化合物和 10，11-环氧化物 因此，应该置于避光干燥处保存。,二、苯并氮杂卓类：卡马西平（Carbamazepine),【鉴别反应】 硝酸处理加热数分钟，产生橙色反应。,二、苯并氮杂卓类：卡马西平（Carbamazepine),【体内代谢】,口服后可以从胃肠道吸收，由于其水溶性差，故吸收慢且不规则，代谢物主要从尿中排出。 主要发生的反应是：环上氧化反应，N位去酰胺，N位糖基化。 其初级代谢产物10，11位环氧化物具有抗癫痫活性。,【衍生物】 10位引入羰基得到奥卡西平（Oxcarbozepine) 与卡马西平相比，具有更好的耐受性。,【药理活性】 用于治疗癫痫大发作和综合性局部发作。 作用机制与苯妥英钠类似：阻滞Na+内流，膜稳定作用。,三、其他类： 1、丙戊酸钠 (Sodium Valproate),【化学名】 2-丙基戊酸钠 Sodium 2-propylpentanoate,白色或近白色晶体，可溶于水和乙醇，不溶于乙醚。 a: 对酸、碱、光、热稳定; b: 但是有极强的吸湿性, 因此，在制备其片剂时， 环境的相对湿度不能太大 （不超过41）,否则难以进行。一般采用加入少量有机酸， 与丙戊酸形成复合物，来改善其吸湿性。,【性质】,临床使用结果表明：丙戊酸钠为广谱抗癫痫药，对各类顽固性癫痫病有良好疗效。 机制：抑制GABA代谢，提高脑内GABA浓度，从而痫性冲动的扩散。 特点：其结构简单，无酰胺键，打破了传统抗癫痫药的结构特征，毒性小，副作用小，有利于长期服用。,【药理作用】,【鉴别反应】,1、丙戊酸钠 (Sodium Valproate),【合成路线】,1、丙戊酸钠 (Sodium Valproate),【前药】 其酰胺衍生物丙戊酰胺（Valpromide） 是一种广谱、作用强，见效快而毒性低的抗癫痫药物。,2、拟氨基丁酸药: 普罗加比 (Progabide),二苯亚甲基 载体部分,-氨基丁酰胺 活性部分,属于GABA激动剂,【特点】是一种载体联结前药。 前药的作用：二苯亚甲基使药物更易进入脑中， 在中枢神经系统内被代谢成氨基丁酰胺及进一步代谢成氨基丁酸而发挥作用。,【化学名】 4-(4-氯苯基)(5-氟-2-羟基苯基)甲叉基氨基丁酰胺 4-(4-chlorophenyl)(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)methyleneamino butanamide,2、拟氨基丁酸药: 普罗加比 (Progabide),【性质】 因为分子中的亚氨基，水溶液不稳定， 在室温，酸、碱条件下，易水解生成二苯甲基酮。 溶液在pH 67时最稳定。,【生物转化过程】,2、拟氨基丁酸药: 普罗加比 (Progabide),【药理作用】 作用于GABA受体发挥作用，对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效果。 口服吸收迅速。,中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs,镇静催眠药 抗癫痫药 抗精神失常药 抗抑郁药 中枢兴奋药 镇痛药,第三节 抗精神病药（Antisychotics),抗精神病药 (Antisychotics),抗抑郁药（Antidepressants）,抗躁狂症 （Auxiolytics）,抗焦虑药：多为镇静催眠药,抗精神失常 药的分类,抗精神失常药：是一种治疗精神疾病的药物。,【定义】 抗精神病药，又称为强安定药Major Tranquillizers 、神经节阻滞药、抗精神分裂症。 在不影响意志清醒条件下，控制兴奋，躁动，幻觉，妄想症状。,抗精神病药（Antisychotics）,【药物作用特点】 具有镇定作用， 但不是通过镇静起作用，而是通过药物的选择性对抗起治疗作用 长期用药一般不产生成瘾性。,【作用机制】 目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内的DA过多有关。 经典的抗精神病药（standard antipsychotic agents) : 能选择性阻断中脑边缘系统，以及中脑皮质通路的DA受体， 减低了DA功能，发挥抗精神病的作用。同时也导致了锥体外系反应。,噻吨类（硫杂嗯类）：氯普噻吨,丁酰苯类：氟哌啶醇,苯二氮卓类：氯氮平,其他类,吩噻嗪类：盐酸氯丙嗪,【分类】 （结构）,抗精神病药（Antisychotics）,三环类,根据R不同可分为,一、吩噻嗪类,1.脂肪侧链：氯丙嗪(a)，较强的抗精神病作用。镇静作用强 ， 产生心血管，肝脏毒副作用较为明显。,3.哌啶侧链：硫利达嗪(c)，效价低，心血管副作用许多， 锥体外系副作用少。,2.哌嗪侧链：奋乃静(b)，镇静作用较弱，效价高，对心脏 毒副作用较轻，但锥体外系副作用大。,a,b,c,盐酸氯丙嗪（Chlorpromazine Hydrochloride),【化学名】 N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐 2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-proanamine hydrochloride,【性质】,白色或乳白色结晶性粉末，具微臭，味极苦。 有吸潮性，极易溶于水，易溶于乙醇及氯仿，不溶于苯和乙醚。,1）还原性： 吩噻嗪母环，容易被氧化，空气或日光中，放置渐变成红色。 严重的光化毒作用：其注射液在日光下，易变质且pH下降。 用氢醌、连二亚硫酸钠、Vc等抗氧化剂可以阻止变色。,【反应】,盐酸氯丙嗪（Chlorpromazine Hydrochloride),2） 鉴别反应： a: 水溶液遇氧化剂变色反应：加硝酸显红色。 b: 与三氯化铁试液：显稳定的红色。 c: 碱性条件下，游离出氯丙嗪，溶于甲醇溶液后， 可与苦味酸形成苦味酸结晶。,盐酸氯丙嗪（Chlorpromazine Hydrochloride),【体内代谢】 肝微粒体酶系氧化：主要是：硫原子氧化、苯核羟基化、 （代谢复杂） 侧链N位去甲基化、侧链氧化。,【药理作用】 与多巴胺受体结合，阻断神经递质多巴胺和受体的结合从而发挥作用。 还可以与M-R，肾上腺受体，H-R ,5-HT-R结合，故具有多种药理作用。 临床上用于治疗精神分裂症、躁狂症、镇吐、强化麻醉，人工冬眠。,盐酸氯丙嗪（Chlorpromazine Hydrochloride),【制备】,间氯二苯胺和氯吩噻嗪为合成过程中带入的杂质。,【衍生物及构效关系】,1）必需基团：2位含有吸电基团 （如氯原子）的变形的不对称苯环。 CF3(三氟拉嗪）Cl（氯丙嗪）H（丙嗪） 优势构象中侧链倾斜于含氯原子的 苯环，是该类药物的重要结构特征。,2）2位取代改变可以增强活性，且活性增加与取代基的 吸电性成正 比例。 3） 5位S和10位N都可以被-C-取代，而不改变其活性。 4）吩噻嗪环与N(CH3)2相连的C数以3位最好，增加则活性减小。 5）10位N上的侧链可以改变，以此来改变药物的脂水分配系数。 例如可以由哌嗪环代替N(CH3)2 如：奋乃静和氟奋乃静。,【衍生物及构效关系】,【化 学 名】4- 3 -(2-氯吩噻嗪-10)丙基-哌嗪乙醇，又名非那嗪 4 3-(chloro-phenothiazin-10-yl)-Propyl -piperazineethanol,氯丙嗪的衍生物： 用 取代二甲氨基。,【性 质】对光敏感，容易被氧化，氧化后显红色 甲醇溶液与苦味酸甲醇液成苦味酸盐（与氯丙嗪相似）,【含量测定】冰醋酸溶液中，与过氯酸定量反应成过氯酸盐。,【药理作用】作用与氯丙嗪相似，但抗精神病作用强。,【长效前药】侧链上的醇羟基与长链脂肪酸成酯后，酯溶性提高， 吸收减慢，水解成原药的时间减慢，作用时间延长。,（二）哌嗪类：奋乃静 (Perphenazine),二、噻吨类（硫杂蒽类）,吩噻嗪类的衍生物： 改变吩噻嗪类母环结构，将N原子换成了C原子，保持S5不变，并通过双键与侧链连接得到噻吨类。,其构效关系与吩噻嗪类类似 X：吸电基团 R： 、哌嗪,因为有双键故存在顺反异构体，一般而言顺式（）比反式（）的作用强很多。,代表药：氯普噻吨(Chlorprothixene)又称泰尔登,【化学名】 (Z)-N,N-二甲基3(2-氯-9H-亚噻吨基）-1-丙胺 (Z)-3-(2-Chloro-9-H-thioxanthen-ylidene)-N,N- dimenthyl-1- propanamine),二、噻吨类（硫杂蒽类）,【性质】淡黄色结晶，几乎不溶于水，溶于乙醇，醚，氯仿。 侧链叔胺能与酸成盐。性质稳定，但在UV或强碱条件下， 分解产生2-氯噻吨和2-氯噻吨酮，有明显的氨味。,【代谢】氧化（S O ）；去烷基化。,四、丁酰苯类,丁酰苯类药物是1958年为改造吗啡样中枢镇痛药哌替啶，而合成的一种药，因为有致僵作用，推测其可能为一种神经松弛药而用于精神科临床。 又称为二苯基哌啶类,丙酰苯类似物镇痛效果强200倍,代表药：氟哌啶醇（Haloperiod）,【化学名】 1-(4-氟苯基)-4-4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基-1-丁酮 4-4-(4-Chlorophenyl)-4-hydroxyl-1-piperidinyl)-1-(4-fluroophenyl|)- 1-butanone,【性质】 白色或类白色无定形微晶粉末，难溶于水，用于乙醚，易溶于氯仿及乙醇。其盐酸盐甲醇溶液UV221nm、224nm处有最大吸收。,光不稳定性：在室温，避光条件下稳定，可储存五年。 但在光照下颜色会变深，可能生成脱水物， 因此应该避光保存。,氟哌啶醇（Haloperiod）,【药理作用】 类似吩噻嗪类抗精神病药。但对外周自主神经系统无显著作用，无抗组胺作用，抗肾上腺素作用也较弱； 而抗扑吗啡引起的呕吐，抗安非他命的刻板动作、抑制条件性回避反应的作用比吩噻嗪强。 其副作用主要为锥体外系反应。临床上主要用于治疗精神分裂症、躁狂症。,【鉴别反应】 遇强氧化剂（CrCl3的饱和硫酸溶液）释放出HF，腐蚀玻璃表面，造成硫酸流动不畅。,1、必需基团：丁酰苯基 2、丁酰苯中的C4上必须有叔胺基，一般连接六元环碱基较好 （哌啶，四氢吡啶或 哌嗪），且其4位上应有取代基。,【构效关系】,【药物代谢】 氟哌啶醇为短时药，需日服2-3次，将羟基酯化后可增加其脂溶性， 制成长效制剂。如：制成癸酸酯前药后，只需每月注射一次。 口服后，易从胃肠吸收，在肝中代谢，有首过效应，由肾及胆汁排泄。 代谢主要以氧化，N去烷基化为主。,氟哌啶醇（Haloperiod）,三氟多哌 Trifluperidol,苯哌利多 Benperidol,螺哌隆 Spiperone,氟哌啶醇（Haloperiod）,六元环4位进行不同取代后得到得不同药物：,3、苯核对位应有吸电基团，一般为F,中枢作用最强。 4、羰基被还原，或被S，O取代成硫醚，醚时，作用降低。 5、三碳链最好，延长、缩短或成支链都会降低作用。,【构效关系】,氟哌啶醇（Haloperiod）,二苯丁基哌啶类：即是DA受体阻断剂，又是钙离子通道拮抗剂。 特点是：时间长，对精神分裂症无论极性、慢性、阳性和阴性都有效。,【衍生物】,氯氮平的发现开始了非典型的抗精神病药物（atypcial antipsychotic agents)的发展。 典型性抗精神病药：阻断DA-R。可以使部分患者症状缓解，但存在许多问题：,1、精神病,阳性(型)：正常功能的夸大或扭曲。 阴性(型)：正常功能的减弱或消失。,2、DA神经和运动功能相关：阻断了D2-R，会出现,克服缺点，兴趣转移到研制多种受体的拮抗剂上，即非典型抗精神病药。(D1多巴胺受体和5-HT2有密切关系),锥体外系不良反应（药源性帕金森综合症） 迟发性运动障碍,三、苯二氮卓类,三、苯二氮卓类,吩噻嗪5位的-S-变为-N=C-时，即得到二苯并氮杂卓类,氯氮平（Clozapine)又名氯扎平,【化学名】 8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-二苯并b,e1,4二氮杂卓 8Chloro-11-(4-methyl-1-piperazineyl)-5H-dibenzob,e1,4diazepine,【性质】 淡黄色结晶，无臭无味，易溶于氯仿，溶解于乙醇，不溶于水。 UVmax（乙醇）：215、230、261、297nm,三个母环不再同一个平面，使哌嗪环自由旋转受阻。,【药物代谢】 口服吸收好，有首过效应， 肝脏代谢主要为 N-氧化， N-去甲基，去卤素。 其中硫醚代谢产物会导致骨髓毒性反应。,【药理作用】 阻断DA-R作用弱，但是具有拮抗肾上腺素-R,N-胆碱受体，组胺受体和5-HT受体的作用。 为广谱强效抗精神病药，治疗多种类型精神分裂症，尤其在治疗阴性病症方面优于经典的抗精神病药，较少产生锥体外系反应，基本上不发生迟发性运动障碍，长期给药还可以抑制经典抗精神病药产生的迟发性运动障碍，并有震颤麻痹作用。 但是它由骨髓毒性，可产生粒性白细胞缺乏症。（由其代谢产物引起),氯氮平（Clozapine)又名氯扎平,1、X：为-NH、-O-、-S-时， 保留抗精神病活性。,三、苯二氮卓类,【构效关系】,2、R1：为-Cl-、-Br-、-CH3、-H时， 保留中枢神经抑制剂的非典型性质。 3、R2：为-Cl-、-Br-、-CH3、-H时， 具有典型抗精神病抗DA活性。,中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs,镇静催眠药 抗癫痫药 抗精神失常药 抗抑郁药 中枢兴奋药 镇痛药,抑郁症是精神失常的一种，以情绪异常低落为主要临床表现的精神疾病。常伴有强烈的自杀倾向，伴有自主神经或躯体性伴随症状。全世界约有5%的人患有抑郁症，而且还有不断上升的趋势。,NE重摄取抑制剂 （三环类TCAs）,单胺氧化酶抑制剂(MAOIs),5HT再摄取抑制剂 （SSRIs),从 药理 作用 主要 分为,二苄亚胺衍生物：米嗪类,二苯并环庚二烯衍生物：替林类,二苯并卓类衍生物,第四节 抗抑郁药,根据“生物胺”假说，认为抑郁症是由于脑内关键性突触缺乏足够的去甲肾上腺素（NE）或5-羟色胺（5-HT）。抗抑郁药通过增加突触间隙中单胺递质的浓度达到治疗目的。,1、二苄亚胺衍生物,抗抑郁药,【化学名】 N,N-二甲基-10,11-二氢-5H-二苯并b,f氮杂卓-5-丙胺盐酸盐 10,11-Dihydro-N,N-dimethyl-5H-dibenzb,fazapine-5-propanamine hydrochloride,二苄亚胺衍生物代表药： 盐酸丙咪嗪（Imipramine Hydrochloride),结构：二苯并氮杂卓母环 碱性侧链。,【性质】 白色，类白色结晶性粉末，无臭，遇光逐渐变色。易溶于水、乙醇、氯仿，几乎不溶于乙醚，通常条件下稳定。,【体内代谢】 胃肠道吸收，肝中代谢，本品及其有活性的去甲基代谢物去甲丙米嗪（地昔帕明，起效快，作用强），都可以被氧化成无活性的2羟基化合物，与葡萄糖醛酸结合后经尿排出体外。,盐酸丙咪嗪（Imipramine Hydrochloride),【鉴别反应】 加硝酸显红色。,【药理作用】 内源性抑郁症，反应性抑郁症和更年期抑郁症， 还可用于儿童遗尿症的治疗。,【制备】,亚氨基联苄是产品中主要杂质，可用糖醛显色来做限量检查。,【衍 生 物】对母环3位及侧链叔胺N上取代基进行改造。,三环类虽然为抑郁症治疗的首选药物，但有其缺点：不是对所有的抑郁症都有效，有效率仅为6080左右；起效均较慢，约需12周，其副作用则快于药效；TCAs的抗胆碱能副作用和心脏毒性较高。从60年代末，人们开始了新一代抗抑郁药的开发，重点发展强效高选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs），因为TCAs的许多不良反应据信是由于对单胺作用谱太广所致。,新型结构的抗抑郁药（SSRIs）,现在国际上常用的SSRIs有氟西汀，帕罗西汀，氟伏沙明，舍曲林和西酞普兰。目前SSRIs在发达国家占主导地位，尤其氟西汀是应用最广泛的药物，适用于各类型抑郁症，并有改善神经性贪食，减肥等作用，也可用于戒烟的辅助治疗，不良反应轻微，无心脏毒性。,新型结构的抗抑郁药,盐酸氟西汀（Fluoxetine Hydrochloride),【化学名】 3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺盐酸盐 (N-Methyl-4-trifluoromethyl)phenoxybenzenepropanamine hydrochloride,【性质】白色或类白色结晶性粉末，微溶于水，易溶于甲醇。 有一手性C原子，临床使用其外消旋体，其中S异构体活性强。,盐酸氟西汀（Fluoxetine Hydrochloride),【代谢】 在胃肠道吸收，肝脏代谢成有活性的去甲氟西汀，肾脏消除。 在体内S构型的代谢消除较慢。,【药理作用】 机制：选择性5-HT重摄取抑制剂（SSRIs)，通过提高突触间5-HT的浓度，发挥治疗抑郁症的作用。 特点：选择性强，与TCAs相比，疗效相当，但抗M胆碱受体的副作用和心脏毒性较小。,中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs,镇静催眠药 抗癫痫药 抗精神失常药 抗抑郁药 中枢兴奋药 镇痛药,第五节 中枢兴奋药（Central Stimulants）,中枢兴奋药：提高大脑皮层、延髓、和脊髓这些中枢神经系统功能活性的药物。作用具有一定选择性，但是安全范围较窄；当剂量过大时，选择性降低，作用广泛，引起剧烈兴奋惊厥衰竭。严重时会威胁到人的生命。,大脑皮层：精神兴奋药 咖啡因，哌醋甲酯,延髓呼吸中枢：抢救呼吸衰竭的病人，尼可刹米， 洛贝林,促进大脑功能恢复的药物(促智药）：茴拉西坦， 甲氯芬酯等,作用部位 和用途,化学结构,生物碱类,酰胺类衍生物,苯乙胺类,其它类,药物分类,一、生物碱,嘌呤类生物碱：,咖 啡 因caffine,可可豆碱Theobromide,茶 碱Theophylline,三甲基黄嘌呤 中枢兴奋药,3,7-二甲基黄嘌呤,1,3-二甲基黄嘌呤 平滑肌松弛药（平喘） 利尿强心药,代表药：咖啡因（caffeine),【化学名】 1,3,7-三甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮一水合物又名三甲基黄嘌呤。,3,7-Dihydro-1,3,7-trimethyl-1H-purine-2,6-dione monohydrate,【外观性质】,白色或有极微黄绿色的有绿色针状结晶，无臭，味苦。 在干燥空气中易风化，受热易升华。 略溶于水醇，易溶于热水和氯仿，微溶于醚。,【反应】 1、碱性极弱，与强酸如HCl、HBr不能成盐； 与有机酸或者碱性金属盐成复盐（苯甲酸钠，水杨酸钠， 枸椽酸钠，桂皮酸钠）增大在水中的溶解度。 安钠咖注射液是咖啡因与苯甲酸钠形成的复盐。,咖啡因（caffeine),【鉴别反应】,1、碘试液反应,2、碱不稳定性（酰胺结构）：与碱共热，水解开环成咖啡亭。,咖啡因（caffeine),【鉴别反应】,2、紫脲酸铵反应,【药理作用】 抑制磷酸二酯酶的活性，减少cAMP的分解而发挥作用。 加强大脑皮层的兴奋过程，用于中枢性呼吸衰竭，循环衰竭，神经衰弱和精神抑制等。,【体内代谢】 肝脏代谢N位去甲基化，8位氧化成尿酸。 主要产物有：1(or7)-甲基尿酸，1,3-二甲基尿酸，1(or7)-甲基黄嘌呤, 1,7-二甲基黄嘌呤,二、内酰胺类药物类似物（2-吡咯烷酮类）,此类药物可以看作是-氨基丁酸的环状衍生物，通过对Glu受体通道的调节，起到促进学习和改善记忆力，抗健忘以及增强识别能力的作用，临床上主要用于治疗老年痴呆症，健忘症及脑血管以外后遗症。,R R1,H,H,OH,H,茴拉西坦,吡拉西坦,奥拉西坦,普拉西坦,吡拉西坦 (Piracetam),五元杂环内酰胺,【化学名】 2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)乙酰胺，又名吡乙酰胺，脑复康 2-(2-Oxo-1-pyrrolidineacetamide),【药理作用】 机制：GABA衍生物，直接作用于大脑皮层，有激活，保护和修复神经细胞的作用，属于促智药。可以改善轻度，中度老年痴呆者的认知能力，但对重度者无效。 特点：对中枢作用的选择性强，仅限于脑功能的改善。 精神兴奋的作用弱，无精神药物的副作用，无成瘾性。,中枢神经系统药物 Central Nervous