液体药剂2（乳剂）ppt课件

,乳剂 (emulsions),定义,乳剂系指两种互不相溶的液体， 其中一种液体以小液滴状态分散在 另一种液体中所形成的非均相分散体系。,分散,非均相,一种,另一种,乳剂,特征,热力学不稳定体系聚集 动力学不稳定体系沉降或漂浮,本节研究的主要内容,一、乳剂的类型、组成、特点 二、乳化剂 三、乳剂的附加剂 四、乳剂的制备及常用设备 五、乳剂的物理稳定性及其影响因素 六、复合型乳剂 七、乳剂的质量评定,一、乳剂的类型、组成、特点 二、乳化剂 三、乳剂的附加剂 四、乳剂的制备及常用设备 五、乳剂的物理稳定性及其影响因素 六、复合型乳剂 七、乳剂的质量评定,（一）乳剂的组成,一、乳剂的组成、种类、特点,水相 water phase（W）水或水溶液； 油相oil phase（O）与水不相混溶的有机液体 乳化剂emulsifier防止油水分层的稳定剂,基本组成,其他组成,防腐剂、调味剂、,基本型,O/W,W/O,（二）乳剂的种类,复合型,W/O/W O/W/O,内相,外相,内相,外相,水包油,油包水,水包油包水,油包水包油,O/W型乳剂和W/O型乳剂的区别,亚微乳与微乳的区别,（三）乳剂的作用特点,液滴的分散度高吸收快、药效好，生物利 用度高； O/W型乳剂可掩盖不良味道； 外用乳剂改善皮肤、粘膜的透过性， 静脉注射乳剂增加药物稳定性，降低药物 静脉给药时的毒性、刺激性，体内分布快、有靶向性,乳剂在药剂学上的应用-1、提高药物溶解度,Limethason Dexamethasone palmitate Green Cross, Japan,Lipo-NSAID Flubriprofen axetil Kaken Pharmaceutical Co., Japan,Vitalipid Vitamins A, D2, E, K1 Kabi-Pharmacia, Sweden,Diprivan Propofol Zeneca Pharmaceuticals, U.K.,Preparation Drug Company,乳剂在药剂学上的应用-2、增加药物稳定性,大部分药物分布在油相或油水界面，避免与水直接接触。对于易水解或对水敏感的药物，这种隔离起到了增加稳定性的作用。 Norden 等制备了氯美噻唑乳剂，并比较了其与乙二磺酸氯美噻唑注射剂分别在25放置6个月后的稳定性，结果表明，注射剂中降解产物是乳剂的5 倍。乳剂不仅可提高氯美噻唑的化学稳定性，降低塑料输液器的吸附，而且可提高载药量。,乳剂在药剂学上的应用-3、减轻不良反应,不含或仅含少量有机溶剂，对血管刺激性较小； 外水相中药物较少，可有效降低由药物引起静脉炎的可能，增强患者的顺应性；,Nctd injection,Nctd emulsion,乳剂在药剂学上的应用-3、减轻不良反应,乳剂在药剂学上的应用-4、作为缓释药物传递系统,含药静脉注射用脂肪乳剂中药物需从油相中扩散释入体内，这是本系统缓释的原因。,乳剂在药剂学上的应用-4、作为缓释药物传递系统,前列腺素E1( LM商品名为凯时),t1/2仅35min，一次肺循环即可灭活总量的80,肺灭活大大减少，乳滴可在病变处聚集，继而维持1224h 缓慢释放药物。病变处的药物浓度可达到普通制剂的1020 倍。,粉针剂,LM,乳剂在药剂学上的应用-5、作为靶向药物传递系统,颗粒粒径 在体内的导向（相对） 小于50nm 穿过肝脏内皮或通过淋巴传输到 脾、骨髓、肿瘤组织，最终到达肝 0.1m0.2m 被网状内皮系统的巨噬细胞 从血液中吸收 1m 白细胞最易吞噬物质的尺寸 2m7m 可被毛细血管网摄取， 7m12m 可被肺摄取 大于12m 阻滞在毛细管末端,药物（制剂）颗粒粒径与其在体内导向,乳剂在药剂学上的应用-5、作为靶向药物传递系统,乳剂在药剂学上的应用-5、作为靶向药物传递系统,给予克拉霉素注射乳剂和普通注射液后12小时不同组织药物浓度,具有一定的靶向性，可降低非靶区药物的浓度。,二、乳化剂 emulsifier,（一）乳化剂的基本要求 （二）乳化剂的种类 （三）乳化剂的乳化机理,（一）乳化剂的基本要求,有较强的乳化能力：油水两相间的界面张力； 形成牢固的乳化膜； 有一定的生理适应能力：无毒，无刺激性， （口服、外用、注射给药）； 受各种因素的影响小：酸、碱、辅助乳化剂等。 上述条件可作为选择或评价乳化剂的标准。,（二）乳化剂的种类,1. 高分子化合物 2. 表面活性剂类 3. 固体粉末类,1. 高分子化合物,阿拉伯胶(acacia) 是阿拉伯酸的钙盐、钠盐和镁盐的混合物，可以形成O/W乳剂，适用于植物油，挥发油的乳剂制备。使用浓度为1015，ph410稳定，常与西黄蓍胶合用。,1. 高分子化合物,西黄蓍胶(tragacanth) 可以形成O/W乳剂，其溶液具有较高粘度，常用量为0.2%-2%，一般与阿拉伯胶合用。,1. 高分子化合物,明胶(gelatin) 杏树胶(almond) 其它 (others),2. 表面活性剂类,阴离子型表面活性剂,极性亲水,非极性疏水,阴离子型 非离子型,活性部位（-）,O/W型：硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、 油酸钾、十二烷基硫酸钠等。 W/O型：硬脂酸钙,常用于外用乳剂！,非离子型表面活性剂,脂肪酸山梨坦（W/O型） span类，如20，40，60，80等； 聚山梨酯（O/W型） tween类，如20，40，60，80等， 聚氧乙烯脂肪酸酯类（Myrij）（O/W型） Myrij 45，49，52等， 聚氧乙烯脂肪醇醚类（Brij）（O/W型） Brij 30，35， 聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类（O/W型） （Poloxamer、 Pluronic F68 ）,非离子型乳化剂的特点： 内服：无毒性 静脉：毒性（溶血） 使用受限 Pluronic F68： 毒性小、静脉给药可能,微细不溶性固体粉末， 可聚集在油-水界面形成固体微粒膜。,3. 固体粉末类,固体粉末与水相的接触角决定乳剂型！,90则形成W/O型乳剂： 氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁、 炭黑等。,1辅助乳化剂 2抗氧剂 3防腐剂 4. 甜味剂及香料 为增加乳剂的稳定性，改善乳剂的口感，通常需要向乳剂中加入各种附加剂。,三、乳剂的附加剂,1辅助乳化剂,二种类型： 增加水相粘度的： HPC、MC、CMCa、海藻酸钠、 阿拉伯胶、黄原胶、果胶等 增加油相粘度的： 鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、 硬脂酸、硬脂醇等,目的： 防止液滴的合并，提高稳定性。,2防腐剤,苯甲酸、尼泊金类、 山梨醇等。,3抗氧剂,油相用: 没食子酸丙酯 抗坏血酸棕榈酸酯 叔丁基对羟基茴香醚（BHA） 二叔丁基对甲酚（BHT）等,水相用: 亚硫酸盐类、抗坏血酸等;,4. 甜味剂和香料,为了掩盖乳剂中油的不良味道， 口服乳剂中常加入甜味剂和香料,参考液体制剂！,四、乳剂的制备及常用设备,（一）乳剂的处方拟定 （二）乳剂中药物加入方法 （三）乳剂的制备方法 （四）常用乳化设备 （五）影响乳化的因素 （六）举例,（一）乳剂的处方拟定,1. 乳剂类型的确定（O/W，W/O） 2油相的选择（O？） 3乳化剂选择 （1）根据乳剂的类型选择 （2）根据乳剂的给药途径选择 口服乳剂 外用乳剂 注射用乳剂 （3）混合乳化剂的选择,（二）乳剂中药物加入方法,亲油性药物溶解于油相； 亲水性药物溶解于水相； 药物既不溶于油相也不溶于水相用亲和性大的液相研磨药物，制成乳剂。,（三）乳剂的制备方法,1手工法 （1）干胶法： 油乳化剂 （2）湿胶法： 水乳化剂 （3）直接混合法,油水乳化剂,乳剂,2机械法,油相水相乳化剂,在机械力作用下形成乳剂： 成形、粒度,乳剂,（四）常用乳化设备,乳钵 胶体磨 超声波乳化器 高压乳匀机 纳米机,纳米机的工作示意图？,物料投入！,物料运输！,高圧送液！ Max. MPa,剪切力！ 冲击力！,乳化设备-高压均质原理 Pressure Homogenization,乳化设备-高压均质机,二级阀 015 MPa,一级阀 0150 MPa,压力显示器,饲料斗,出料口,NS1001lL高压均质机,乳化设备-高压均质机,C-160型 重 量：500Kg 尺 寸：1250750825mm 产出量：160L / h 适用于产品的大批量生产，产出量可按照客户的要求最高能达到2000L / h,乳化剂的性质,乳化剂的HLB值 乳化剂的溶解度,（五）乳化的影响因素,乳化剂的用量影响液滴大小 常用量： 5100g/L；,相容积比（）,适宜相容积比： 4060%；普通74%以下。 50%稳定、 20%以下不稳定。 74%以下的条件下： 值大时分层速度慢稳定！,乳化温度和时间,时间过长：易絮凝,温度： 通常制备温度： 左右 温度高粘度下降 有利于乳剂的形成； 缺点膜膨胀，稳定性下降,（六）例,鱼肝油乳（cod liver oil emulsion） 处方 鱼肝油 500ml 阿拉伯胶（细粉） 125g 西黄蓍胶（细粉） 7g 挥发杏仁油 1ml 糖精钠 0.1g 尼泊金乙酯 0.5g 蒸馏水 适量 全量 1000ml,五、乳剂的物理稳定性,Creaming,flocculation,Phase inversion,Coalescence breaking,acidification,emulsion,（一）分层,放置出现分散相粒子上浮或下沉的现象。也叫乳析 分层的主要原因：密度差（由重力产生）,轻轻振摇即能恢复成乳剂原来状态 （界面膜、乳滴大小没有变）可逆过程 容易引起絮凝和破坏。,分层特点,（二）絮凝,乳滴聚集形成疏松的聚集体，经振摇即能恢复成均匀乳剂现象。乳剂合并的前奏。 絮凝的主要原因：电解质和离子型乳化剂 （乳滴间的相互作用力）,轻微振摇能恢复乳剂原来状态； 液滴大小保持不变，但表示着合并的危险性。 加速分层速度，暗示着稳定性降低。,絮凝特点,（三）转相,O/W型乳剂 W/O型乳剂,乳化剂的性质： O/W型乳剂中加入氯化钙 W/O型； 相容积比的变化： W/O型乳剂50%60%时易转相； O/W型乳剂90%时易转相。,转相的原因：,（四）合并和破坏,合并(coalescence) 乳滴周围的乳化膜破坏，液滴合并成大液滴。 乳剂的破裂（breaking or creaking） 乳滴的合并进一步发展使乳剂分为油水两相的现象。 合并和破裂是不可逆过程（乳化膜被破坏）,不可逆过程！,（五）酸败,抗氧剂 防腐剂,光、热、空气等,微生物等,变质乳剂,有效措施,七、乳剂的质量评定,（一）乳剂的粒径和粒度分布的测定 （二）分层现象的观察 （三）液滴合并速度的测定 （四）稳定常数的测定 （五）粘度的测定,粒径测定动态光散射,采用动态光散射法（DLS，NicompTM PSS 380）进行本品粒度测定，DLS也称光子相关光谱法（PCS），是根据粒子在介质中进行布朗运动所产生的散射光强暂时波动而推算出粒子的大小：,Gaussian distribution,Nicomp distribution,Numberweight,Intensityweight,NicompTM PSS 380 （5 nm 3 m）,Volumeweight,NicompTM 380/ZLS 电泳光散射(ELS)原理图,粒径测定动态光散射,粒径测定动态光散射,2个配合参数： 平均直径和标准偏差 Chi-Square： 表示适合度 强度重量分布： 由相关函数直接计算得出 体积和数量分布是由强度重量分布推算得出的 基线校准： 提供了超出测量范围的大颗粒的情况,高斯分析,5个配合参数： 提供高分辨率的粒径分析 适合误差(Fit error)：表示适合度 残留量(Residual)： 提供了超出测量范围的大颗粒的情况 强度、体积和数量重量分布均可直接计算得出,Nicomp分析：多组分分析,实验室用NicompTM 380/ZLS仪 粒径 + Zeta 电位,第八节 不同给药途径液体制剂,搽剂（liniments） 涂膜剂 (paints) 洗剂（lotions） 滴鼻剂 (nosal drops) 滴耳剂（ear drops） 含漱剂 (gargarisms),滴牙剂 (drop dentifrices) 合剂（mixtures） 灌肠剂 (clysma) 灌洗剂 (irrigating solutions) 涂剂 (paints),第九节 液体制剂的包装与贮存,液体制剂的包装 包装材料：容器(如玻璃瓶、塑料瓶等)、瓶塞(如橡胶塞、塑料塞等)、瓶盖(如塑料盖、金属盖帽等)、标签、说明书、纸盒以及纸箱等。 液体制剂的贮存 一般应密闭、贮于阴凉、干燥