课件：肿瘤内科规范化治疗原则与策略.ppt

肿瘤内科规范化治疗 原则与策略,李红玲 甘肃省人民医院肿瘤内科,主要内容,肿瘤综合治疗概念 内科治疗在肿瘤综合治疗中的地位 肿瘤内科治疗的基本原则、方法、策略 抗肿瘤化疗药物 分子靶向治疗 肿瘤内科支持治疗,中华人民共和国卫生部，，2008-04-29,中国第三次全国死因调查主要情况,脑血管病、恶性肿瘤是我国前两位死亡原因，分别占死亡总数的22.45%和22.32% 。 恶性肿瘤是城市首位死因（占城市死亡总数的25.0%），农村为第二位死因（占21.0%）。 过去30年间，我国肺癌死亡率上升了465 。 肺癌已代替肝癌成为我国首位恶性肿瘤死亡原因（占全部恶性肿瘤死亡的22.7%）。,中华人民共和国卫生部，，2008-04-29,现 状,2000年全球癌症新发病人数超过1000万，死亡620万，现患人数超过2200万 男性高发癌症依次为：肺癌、胃癌、前列腺癌、及结直肠癌 女性高发癌症依次为：乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌及肺癌 2020年全球癌症新发病人数将达1500万，死亡1000万，患病例数3000万 癌症正在成为新世纪人类的第一杀手。,现 状,我国70年代癌症死亡70万，90年代死亡130万，20年间癌症调整死亡率上升12% 农村地区癌症调整死亡率的上升高于城市 肺癌上升最为明显，达一倍之多 2000年癌症发病人数180-200万，占世界总数的1/5 癌症死亡人数140-150万，占世界总数的1/4 在城市居民中，癌症已占死因的首位。 我国居民每死亡5人，即有1人死于癌症,明确治疗目标,患者的期望 医务人员的期望 熟悉所治疗的各类肿瘤的自然病程及生物学特性 熟悉每一种有效的抗癌治疗方法的理论与实践 充分认识肿瘤患者治疗的伦理学理论 熟悉抗肿瘤药物理论与临床应用方法 关注肿瘤治疗中的特殊问题 了解病人个体情况，如一般情况、社会状况和肿瘤分期、合并症,抗癌治疗方法的选择,手术 放疗 化疗 生物靶向治疗 综合治疗 倾向于综合治疗 选择两种或两种以上的方法，序贯或同时治疗 需要肿瘤外科、放疗科、肿瘤内科等多学科密切配合 提供最好的治疗计划，达最大获益,“根据病人的机体状况，肿瘤的病理类型、侵犯范围（病期）和发展趋向，有计划、合理地应用现有的治疗手段，以期较大幅度地提高治愈率。”,恶性肿瘤综合治疗：,综合治疗的进步与生存期的改善,肿瘤综合治疗与内科治疗的关系,内科治疗首先应遵循整个综合治疗的计划，有计划地、合理地在特定的阶段进行。 内科治疗着眼于全身，通过药物治疗最大限度地杀伤肿瘤细胞和增进机体的免疫功能。 医生的任务是如何掌握和安排各种有效的治疗手段，提高疗效、治愈更多病人。,肿瘤内科治疗,细胞毒药物治疗 内分泌治疗 生物靶向治疗 免疫治疗 支持治疗,范畴,作用,根治治疗 姑息治疗 辅助治疗 新辅助治疗 增强放疗敏感性,化疗在综合治疗中的应用,辅助治疗 新辅助治疗 根治性化疗 姑息性化疗 放化疗同时进行 生物化疗 化疗+靶向治疗,肿瘤内科治疗的水平,1.可根治的肿瘤（治愈率30%） 3.姑息疗效 滋养细胞肿瘤 肾癌 睾丸生殖细胞肿瘤 黑色素瘤 霍奇金病 子宫内膜癌 Burkitt淋巴瘤 前列腺癌 大细胞淋巴瘤 慢性白血病 儿童急性淋巴细胞白血病 多发性骨髓瘤 儿童神经母细胞瘤 头颈部癌 Wilms瘤 胃肠道癌 2.少数病人可能根治的肿瘤（治愈率30%) 4.配合手术/放疗可提高治愈率 急性粒细胞白血病 乳腺癌 成人急性淋巴细胞白血病 大肠癌 骨肉瘤 骨肉瘤 小细胞肺癌 软组织肉瘤 乳腺癌 部分卵巢癌,肿瘤内科治疗的历史是 抗肿瘤药物的发展史,现有的抗肿瘤药物,细胞毒类： 70 余种 分子靶向类：20 余种 激素类：20 余种 支持治疗类药物：10 余种,细胞毒化疗药物 分子靶向药物,近代肿瘤化疗的重要里程碑,1946年 ，Gilman 和 Philips用氮芥治疗恶性淋巴瘤 是近代肿瘤化疗的开端。,Gilman,Philips,Gilman A, Philips FS. The biological actions and therapeutic applications of the B-chloroethyl amines and sulfides. Science 1946;103:409-415.,近代肿瘤化疗的重要里程碑,1957年 Arnold 合成环磷酰胺 Duschinsky 合成 5-氟脲嘧啶 取得明显的临床疗效，肿瘤化疗受到重视 70年代 顺铂和阿霉素进入临床 肿瘤内科在睾丸肿瘤、滋养细胞肿瘤 和儿童白血病已取得根治性效果 肿瘤内科追求的目标由姑息到根治,Arnold Zweig,Duschinsky,抗肿瘤药物发展,40s 氮芥 50s 环磷酰氨、氟尿嘧啶 70s 阿霉素、铂类药物 80s 紫杉类、拓扑异构酶抑制剂 00s 分子靶向治疗 20世纪末21世纪 Cytotoxics继续发展,以细胞毒药物为主，新药物不断出现 新的分子靶点药物(EGFR VEGF) Biotherapy研究 Gene Therapy?,26,Doxorubicin,Etoposide,Vincristine,Ifosfamide,Topotecan,Paclitaxel,1945,2000,1965,1975,1980,45,15,Cyclophosphamide,Carboplatin,Nitrogen mustard,Total No. Approved Drugs,1985,1990,1995,1960,1950,1955,1970,65,55,35,25,5,Rituximab,Trastuzumab,Gemtuzumab,2003,Ibritumomab/Tositumomab/Bortezomib,Cancer Drug Development: 1945-Present,75,85,Years,0,Cisplatin,Fluorouracil,27,肿瘤治疗靶点,DNA mRNA 蛋白 蛋白组合/网络 细胞 (细胞增殖周期) 组织/器官 个体,分子靶向 药物治疗 (调控),细胞毒 药物治疗 (杀灭),(癌的特异分子及信号传导系统),肿瘤内科治疗药物,烷化剂 氮芥类： HN2, CLB, CTX, IFO, chlorambuci, estramustine, melphalan 氮丙啶类: thiotepa 烷基磺酸盐类：busulfan 亚硝脲类：BCNU, CCNU, streptozocin 铂类：CBP, DDP, L-OHP 非经典的烷化剂：HMM, DTIC, PCB, temozolomide 抗代谢药 叶酸类似物：MTX, pemetrexed 嘌呤类似物： fludarabine, mercaptopurine, thioguanine 腺苷类似物：cladribine, pentostatin 嘧啶类似物：5FU, floxuridine, capecitabine, Ara-c, GEM 尿素替代物：HU 天然产物 抗肿瘤抗生素：BLM, MMC, ACD, ADM, EPI, daunorubicin, idarubicin, mitoxantrone, valrubicin 鬼臼毒类：VP16, VM26 微管药物：DTX, PTX, VLB, VCR, VDS, NVB 喜树硷类似物：CPT-11 TPT 酶：asparaginase 靶向药物 单抗：alemtuzumab, bevacizumab, cetuximab, panitumumab, rituximab, trastuzumab 分子靶向治疗：bortezomib, dasatinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, sorafenib, sunitinib,近年开发的新品种,亮丙瑞林(Leuprorelin) 替尼泊甙(Teniposide) 长春瑞宾(Vinorelbine) 多西他赛(Docetaxol) 吉西他滨(Gemcitabine) 来曲唑(Letrozole) 利阿唑(Liarozole) 马立马司他(Marimastat),奥沙利铂(Oxaliplatin) 雷替曲赛(Reltitrexed) SNZ-PSC-833 拓扑替康(Topotecan) 卡培他滨(Capecitabine) Rubitecan 替拉扎明(Tirapazamine) 抗Her-2/neu人单克隆抗体(Trastuzumab),新型细胞毒类药物,- 抑制微管蛋白解聚：紫杉类 (紫杉醇、泰素帝) - 拓扑异构酶抑制剂：喜树碱类 （伊立替康、拓扑替康） - 多靶点叶酸抑制剂：培美曲塞,1990年后抗肿瘤药物的进展,药物剂型的发展 - 脂质体药物：脂质体紫杉醇 - 纳米药物：白蛋白纳米紫杉醇 - PEG-脂质体药物：楷莱 - 微囊药物： supertek 药物输送技术 - 抗体偶联技术：Zavalin，denileukin,1990 年后抗肿瘤药物的进展,分子靶向药物 - 小分子靶向药物：酪氨酸激酶抑制剂 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 蛋白酶体抑制剂 - 单克隆抗体：anti-CD20 anti-HER2， anti-VEGF anti- EGFR,传统化疗药物与分子靶向药物的对比,传统化疗药物 分子靶向药物 作用靶点 细胞周期 癌特异蛋白分子 DNA,RNA或蛋白质 核苷酸片断 信号传导通路 选择特异性 选择性差 特异性 治疗窗窄 毒性 毒性大 低的非特异性毒性 造血系统、消化系统 易与内分泌、生物品、 器官 化疗、放疗联合治疗 治疗疗效 姑息作用 有可能通过检测基因的突 不能预测 变和其它标志物预测疗效 差别很大 而疗效明显,肿瘤细胞周期,Tc ( 细胞周期 ) S期：DNA合成期，DNA含量增加1倍 G2期：以S期合成的DNA为模板转录合成RNA，再翻译合成蛋白质 M期：有丝分裂期，生成两个含有全部遣传信息的子细胞 G1期：子细胞合成RNA和蛋白质，继续长大为S期合 DNA作准备,肿瘤细胞群的组成,增殖部分： S期细胞对细胞周期特异性药物敏感。 M、G1、G2期细胞对细胞周期非特异性药物 及放疗较敏感。 非增殖部分：G0期细胞为延长的G1期，处在静止状态对 周期非特异性药物部分敏感或不敏感， 与肿 瘤的复发有关。 C 细胞为终末细胞，对化疗无意义。,化疗敏感性,增殖比率=增殖细胞/增殖细胞+G0+C ( 0.5, 0.71 ) 对化疗敏感 ( 0.5 ) 化疗效果差,常用的细胞周期非特异性药物,烷化剂 CTX IFO HN2 MEL CLB BUS M25 抗肿瘤抗生素 ADM EPI THP-ADM MMC ACD 亚硝脲类 BCNU CCNU Me-CCNU ACNU 杂类 DTIC PCB DDP CBP L-OHP,常用的细胞周期特异性药物,S期特异性药物 Ara-C 5-FU FT-207 UFT MTX 6-MP 6-TG GEM Xeloda HU PDM HTPT TPT CPT-11 VP-16 VM26 Alimta M期特异性药物 VCR VLB VDS NVB Taxol Taxotere G1期特异性药物 L-ASP 肾上腺皮质类固醇 G2期特异性药物 BLM PYM,细胞毒化疗药物的缺点(1),细胞毒药物缺乏选择性 骨髓抑制：粒细胞缺乏，感染 血小板减少，出血 免疫抑制：感染 粘膜上皮损伤：口腔炎，胃肠炎，恶心/呕吐， 腹泻，便血 脱发,器官毒性 ADR：心脏毒性 BLM：肺纤维化 DDP：肾毒性 L-OHP、VCR、PTX：神经毒性 BCNU：肝毒性,细胞毒化疗药物的缺点(2),常用细胞毒化疗药近期毒性,立即毒性：恶心、呕吐、局部刺激、皮肤红斑、 皮疹、过敏反应、发热、体位性低血压 腹痛、腹泻 近期毒性：骨髓抑制、 肝损伤、肾损伤、 心脏毒性、肺纤维化、 粘膜炎、口炎、皮肤色素沉着、脱发、 药物性膀胱炎、 中枢及耳、周围神经毒性、,细胞毒化疗药可能引起的远期毒性,器官特异性： 心(心律失常、心衰)， 肺(呼吸功能障碍、纤维化) ， 肝(肝功衰竭)， 肾(肾功表衰竭)， 神经病变， 性腺(不育症、乳房女性化) 全身性： 免疫功能障碍 致畸 肿瘤(包括白血病),细胞毒药物限制剂量的毒性,Drug Side-effect most frequently Other side effects causing dose modification ADM Myelosuppression Cardiac toxicity (E-ADM) Nausea and vomiting MTX Myelosuppression VCR Neuropathy VLB Myelosuppression Neuropathy CTX Myelosuppression Urothelial damage IFO Myelosuppression Encephalopathy Urothelial damage VP-16 Myelosuppression Nausea and vomiting Hypotension DDP Nephropathy Neuropathy Nausea and vomiting MTX Mucositis Renal failure Myelosuppression Nitrosoureas Myelosuppression Nausea and vomiting,化疗适应症,化疗敏感肿瘤 综合治疗的重要组成部分 不敏感肿瘤局部用药可提高疗效 实体瘤术后、放疗后复发远处转移者 癌性积液、腔内化疗 姑息治疗、减轻症状,联合化疗方案药物选择原则,单药有效，优先考虑可致CR的药物 不同的作用机制，有增效或协同作用 不同的剂量限制性毒性，联合时可全量或几乎全量 应使用药物最合适的剂量和方案 给药间期及无治疗期尽可能短至敏感组织的恢复 不同的耐药模式，最小的交叉耐药,联合化疗方案药物选择原则,选择有生物化学和药理学理论依据的联合用药方案 对现有的比较理想的双药化疗方案,若要通过加用第三、四和五 种药物以提高疗效，应该慎重 不能耐受毒性反应 抗癌效果未增加甚至降低 联合新药时，必须仔细考虑，严格遵照联合化疗原则，进行临床对照试验比较新方案与标准方案的有效性,化疗禁忌症,一般情况差、恶液质、年老体弱者 造血功能低下、骨髓转移 肝肾功能异常 严重心血管、肺动能障碍，肾上腺皮质功能不全 多程化疗、大面积放疗后 严重感染、严重并发症,化疗并发症,感染 出血 穿孔 尿酸结晶,化疗药给药途径,口服 肌肉注射 静脉注射 腔内注射 动脉插管 肿瘤内注射 局部外敷,化疗注意事项,确诊 明确化疗的目的 制定化疗方案 停药指征 观察指标、评价近期疗效 采取相应预防药物毒性措施 监测血象、肝、肾功能变化 随访评价远期疗效,WHO实体瘤疗效评估标准,CR 可见的病灶完全消失，超过一个月。 PR 肿块缩小50%以上，时间不少于4周。 NC 肿块缩小不及50%，或增大未超过25%. PD 一个或多个病灶增大25%以上或出现新病灶。,52,抗肿瘤药物的毒性反应分度标准,0度 1度 2度 3度 4度 血液学 HGB (g/L) 110 95109 8094 6579 4.0 33.9 2.02.9 1.01.9 2.0 1.51.9 1.01.4 0.50.9 100 7599 5074 2549 2天） 需治疗 周围神经 正常 感觉异常 严重异常 不能耐受 瘫痪 或腱反射 轻度无力 感觉异常 减退 运动障碍,化疗方案评估,Survival -1-and 2-year survival rates -median survival Response rate Time to progression Biologic markers Toxicity of life ( symptom palliation or clinical beneffit ) Cost,实体肿瘤客观疗效评价,近期疗效：CR PR MR SD PD RR RT MRT 远期疗效：ST MST TTP MTTP RFT MRFT PFT MPFT,有效率 CR+PR 控制率 CR+PR+SD 临床获益率 CR+PR+ SD6月 临床获益时间 病变进展时间 TTP 治疗失败时间 TTF,实体肿瘤客观疗效评价,56,TTP与TTF 病变进展日期（TTP） 治疗失败日期（TTF） 开始日期：从治疗开始 结束日期： 1.到病变进展日期为止 2.到死亡日期为止 3.到停止治疗日期为止 因病变恶化 因任何原因，停止治 停止治疗日期 疗日期 (1)药物反应 (2)拒治 （恶化可PD) (3)失访 (4)医嘱不当,抗癌药物的停药指征,1.病变进展（TTP） 2.反应太大（TTF） 3.无钱支付（TTF） 其余都属不合理停药,分子靶向治疗,针对肿瘤发生发展细胞信号传导通道和其他生物学途径 作用靶点:细胞表面受体、信号传导中的重要酶或蛋白质。 靶点包括肿瘤分化、周期、凋亡、浸润、转移等过程中，从DNA/酶水平的任何分子。 单克隆抗体、抑制酶、蛋白活性小分子、抗血管生成抑制剂、信号传导抑制剂、诱导凋亡等。,靶点与靶向药物,60,抗EGFR-单抗作用机理,61,抗EGFR-TKI 作用机理,62,63,抗EGFR代表药物,吉非替尼（易瑞沙）：抗EGFR-TKI 药物，流行的靶向治疗药物，主要治疗NSCLC。 埃罗替尼：抗EGFR-TKI 药物，2004年FDA批准治疗NSCLC。 西妥昔单抗（爱必妥）： EGFR-单克隆抗体。主要用于治疗转移性结肠癌。 ErbB2（HER2）抑制剂（赫塞汀）人源化HER2受体抑制剂，主要用于HER2阳性的乳腺癌患者。,64,The angiogenesis process,65,VEGF:a central mediator of angiogenesis,66,Vascular endothelial growth factor and their ligands,67,Functions of vascular endothelial growth factor tyrosine kinase receptors,68,Functions of vascular endothelial growth factor,Permeability-50,000 times greater than that of histamine Endothelial cell activation-morphology, cytoskeleton alterations, stimulation of endothelial cell migration and growth Proliferation- a potent endothelial cell mitogen Migration and invasion- degration of the basement membrane Survival- promote endothelial cell survival by inhibiting apoptosis pathways,69,VEGF and Angiogenesis,70,The Angiogenic Switch and Antiangiogenic Therapy,Somatic mutation,Small avascular tumor,Tumor secretion of angiogenic factors stimulates angiogenesis,Rapid tumor growth, invasion and metastasis,Angiogenic inhibitors may reverse this vascularization,Carmeliet and Jain. Nature. 2000;407:249.,71,VEGF Over-expression in Selected Tumors,Tumour Type % Tumors Correlation NSCLC 45 - 55% Recurrence, Survival Colorectal 40 - 60% Recurrence, Survival Breast 30 - 60% Vascular density, RFS, Survival Prostate 30% Vascular density, RFS Renal Cell 30 - 100% Vascular density,抗血管生成药物,贝伐单抗是针对VEGF人工合成的一种重组人源化IgG1型单克隆抗体。 贝伐单抗特异性结合于VEGF后能阻碍后者与内皮细胞表面受体Flt-1及KDR结合，使VEGF不能发挥促进血管内皮细胞增殖以及肿瘤内血管新生的作用，从而阻断对肿瘤生长至关重要的血液、氧气和其他生长必需的营养供应，使之无法在体内生长和散播转移，令化疗能够在肿瘤中有效发挥作用,进而延缓肿瘤的生长和转移。 Avastin是代表性药物，主要用于治疗大肠癌，对于治疗卵巢癌有较好的前景。,其他靶向药物,沙利度胺（恩度）：有抗血管生成和免疫调节作用，作用机制通过抑制VEGF、TNF-a、IL-6等因子发挥作用，不增加化疗毒性，用于黑色素瘤等。 培美曲塞（力比泰）：力比泰属于抗代谢类抗肿瘤化疗药物,具有独特的多靶点作用机制,可同时抑制3个叶酸依赖性酶:胸苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶(GARFT),从而抑制DNA、RNA的合成。用于腹膜间皮瘤及肺癌等。,DNA,Histone Proteins (core) H2A,H2B, H3 & H4,Histone Tails are chemically modified by many types of enzymes,Nucleosome,组蛋白去乙酰化酶抑制剂作用机制,DNA methylation,肿瘤患者的对症支持治疗,肿瘤化疗的不良反应 感染 凝血异常与输血疗法 肿瘤危急症处理 恶性胸腔、腹腔等积液 中枢系统侵犯 肿瘤疼痛治疗 肿瘤患者心理问题,肿瘤内科支持治疗,改善一般营养状况 增强机体抗病能力 预防感染及骨髓抑制 止痛治疗 双膦酸盐类药物治疗骨转移,抗癌化疗药物的不良反应,胃肠道反应 骨髓抑制 心、肺毒性 肝、肾功能损害 神经毒性 泌尿生殖系统毒性 皮肤粘膜损害 局部刺激、静脉炎 过敏及其它的不良反应,肿瘤支持治疗的进展,有效的止吐药物的出现 粒细胞集落刺激因子的应用,化疗不良反应的结果,长期或暂时影响病人的生活质量 限制化疗的剂量和疗程 影响疗效 严重者可危及生命,83,癌症患者化疗安全性的基线评价,患者个体化治疗,一般状况,查体,生化检查,脏器结构功能,合并疾病,能否化疗好处或利弊,何种化疗,化疗毒副作用,预防与治疗措施,84,预防与治疗措施,结合循证医学的个体化治疗,合理选择化疗方案,预期毒性,化疗实际毒性,调整化疗药物,辅助用药治疗,化疗药物剂量调整,停化疗或更换方案,进一步处理,造血生长因子( HGF) 是细胞因子中的一大类，可以在体内、外刺激造血干/祖细胞增殖、分化、成熟和释放。 生物医学工程研制和开发： 粒细胞集落刺激因子(G-CSF ) 粒巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF) 白细胞介素11（IL-11） 促血小板生成素(TPO) 促红细胞生成素(EPO),造血细胞集落刺激因子（CSFs）,86,v,v,vv,vv,vv,vv,vv,vv,自己复制因子,IL-3 GM-CSF IL-6 IL-11 G-CSF,HSC CFU CFU,Blast GEMM,Stroma cell,SCF IL-3 EPO,多能性 多能性 寡能性 单能性 成熟细胞 造血干细胞 造血前驱干细胞 造血前驱干细胞 造血前驱干细胞,BFU EPO CFU-E EPO,红细胞,粒细胞,巨噬细胞,嗜酸细胞,嗜硷细胞,血小板,肥大细胞,B淋巴细胞,T淋巴细胞,CFU-G,CFU-M,CFU-EO,G-CSF,M-CSF,GM-CSF,IL-5,GM-CSF,IL-3,IL-3,TPO,(IL-6/sIL-6R),SCF,(IL-4),(IL-7),IL-4 IL-5,IL-6,IL-1,IL-2,Thymus,CFU,Baso,CFU,Meg,CFU,Mast,ProB,ProB,ProT,ProT,寿命（生存期） 每天需补充量（新生成）量 红细胞 120天 5104/ml 血 血小板 710天 2104/ml 血 粒细胞 612小时 2104/ml血 淋巴细胞 B细胞寿命短； T细胞一种活数天， 少 另一种数月、数年,血细胞寿命,造血生长因子及其作用的造血靶细胞,CSFS生物学功能及药理作用,造血系统中细胞成熟、分化的重要调控因子 作用于造血细胞的糖蛋白，与特殊的细胞表面受体结合，刺激细胞增殖、促进其分化 终未细胞功能活化 G-CSF、GM-CSF用于肿瘤化疗中预防和治疗中性粒细胞的减少,G-CSF、GM-CSF临床,Filgrastim惠尔血rhG-CSF Lenograstim格拉诺赛特rhG-CSF 瑞白、吉粒芬、粒生素等多种国产rhG-CSF rhGM-CSF(Sargramostim, Leukine) rhGM-CSF(Molgramostim, Leucomax) 生白能,G-CSF、GM-CSF作用,特异性的作用于粒细胞巨噬细胞的前驱细胞(CFU-GM)促进其增殖分化，增加中性粒细胞的数量 作用于成熟的中性粒细胞，促进其从骨髓向外周释放 增强中性粒细胞的游走、吞噬和杀菌功能 GM-CSF还有增强嗜酸性粒细胞的吞噬能力,92,成熟的中性粒细胞,GCSF作用於粒系造血的机制,GRAN (重组人粒细胞 集落刺激因子),潜在的激发中性粒 细胞的功能,中性粒 细胞,促进骨髓粒细胞 释放至周围血液,促进分化增殖,粒-巨噬细胞系祖细胞,中性粒细胞,骨髓母细胞,rhGM-CSF可以明显减轻化疗过程中自细胞和中性粒细胞下降的程度， 降低其发生率， 缩短白细胞和中性粒细胞隆至正常以下的持续时问，但rhGM-CSF对血小板的变化影响不大。RhGM-CSF对化疗后中性粒细胞增加的刺激作用呈单峰曲线， 没有见到rhG-CSF作用时中性粒细胞增加出现的双峰曲线，这可能与rhGM-CSF对不同分化程度的粒系造血细胞均具刺激作用有关。,1. 骨髓移植时促进中性粒细胞数增加 2. 癌症化疗引起的中性粒细胞减少症： 急性白血病、恶性淋巴瘤、小细胞肺癌、胚胎细胞瘤(睾丸肿瘤、卵巢肿瘤等）、神经母细胞瘤、儿童肿瘤、及其它肿瘤 3. 影响人类免疫缺陷病毒（HIV）感染症治疗的中性粒细胞减少症 4. 骨髓异常增生综合症伴发的中性粒细胞减少症 5. 再生障碍性贫血伴发的中性粒细胞减少症 6. 先天性、特发性中性粒细胞减少症,G-CSF适应症,降低化疗/放疗的毒性 对化疗/放疗的保护作用 提高化疗剂量强度 化疗前促进骨髓母细胞进入细胞周期 造血干细胞移植 促进急、慢性髓性白血病及骨髓发育不 良症候群的细胞分化 增强抗菌素的活性,G-CSF之潜在适应症,CSF的剂量和用法,1. 中性粒细胞减少症： G-CSF推荐剂量为2-5 g/kg /d GM-CSF 250g/m2/d 2. 外周血干细胞动员： G-CSF推荐10 g/kg/d 3. 给药方式： 皮下注射、静脉注射 建议皮下注射,应用G-CSF时机和时间,1. 常规化疗： 化疗后2472小时开始使用，直到粒细胞降至最低点后回升10,000/L时停药。亦可据经费和方便性调整。 2. 干细胞移植： 外周血干细胞回输后5天内开始应用。,PEG-G-CSF,聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)化多肽药物 最早由美国Amgen公司研制成功，商品名：Neulasta(pegfilgrastim)。 由一个20kD的PEG分子与Filgrastim(rhG-CSF)N-末端定点交联而形成。 与Filgrastim相比，分子量增加了3倍 ；疗效提高了约10倍 ；可以在一个化疗周期仅给药一次 。,rhG-CSF与rhGM-CSF,两者疗效相当 rhGM-CSF较rhG-CSF毒副反应重 rhGM-CSF还能增强嗜酸性粒细胞的吞噬能力。 产生细胞； rhG-CSF：单核巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞 rhGM-CSF：T细胞、单核巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞 近年来研究：治疗化放疗口腔粘膜炎 rhGM-CSF调节免疫功能、抗微生物、抗肿瘤、抗炎、 促进创伤愈合的相关研究,G-CSF、GM-CSF不良反应,骨痛 发生率1539%，与剂量相关。 发热、乏力、头痛、肌肉痛、皮疹、注射局部疼痛。 罕见副作用：低血压、恶心、腹泻、水肿、过敏、毛细血管渗漏综合症、呼吸困难。,G-CSF副作用,类白血病反应及白血病 临床使用G-CSF后，可出现2次白细胞升高，第一次是动员已成熟的白细胞，8-10天后再次升高，为刺激骨髓内祖细胞的结果，此时个别患者表现类白血病反应，骨髓增殖程度明显增加，外周血出现幼稚细胞，骨髓中原始细胞数增加。但在停药观察2周后，外周血和骨髓象均恢复，无白血病表现。 应用于急性白血病治疗时，应警惕原有白血病的恶化。,G-CSF副作用,急性肺损伤 大剂量G-CSF可导致毛细血管渗漏综合征。长期应用需警惕嗜酸性细胞增高导致的心肺损害 尽管G-CSF对肺的毒性极少见，但有报道，在异基因造血干细胞供者，使用G-CSF 4天后，出现肺部损伤，其症状主要包括咳嗽、呼吸困难、间质型或肺泡型肺水肿，少数病例出现急性呼吸窘迫综合症。,103,血小板减少呼唤有效安全的治疗方法,血小板减少,传 统 方 法,促血小板生成素(TPO),生物学功能： 刺激巨核细胞增殖与分化 激活血小板的聚集、粘附的功能 与其他造血生长因子，如SF,II-3等有协同作用，刺激其他造血祖细胞的生长。,TPO作用机理,巨核细胞 和血小板表 达TPO受体 巨核细胞 和血小板调 节血浆TPO 浓度 血浆TPO 浓度与血小 板计数成反 比,与受体（Mpl）结合,106,TPO的主要作用-调控血小板生成的各个阶段,TPO,Ptatelet,Meg akaryocyte,Meg-Progenitor cell,SCF TPO IL-3 EPO,CFU-Meg,CFU-GEMM,1、诱导造血干细胞向巨核细胞分化； 2、刺激巨核细胞增殖； 3、增加巨核细胞的胞浆底物，最终形成碎片； 4、促进血小板的生成； 5、释放功能性循环血小板。,SCF IL-3 GM-CSF TPO,TPO IL-11 EPO,Flt3 IL-1 SCF IL-3 GM-CSF IL-6 TPO,血小板生成素的临床应用,）治疗和预防放、化疗后血小板的减少： 特异性地升高化疗后血小板计数 减轻化疗后血小板减少的程度 缩短化疗后血小板减少的天数 降低化疗患者对血小板输注的需求 ）应用于造血干细胞的动员,4、白细胞介素-11(IL-11),生物学功能： 1）诱导巨核细胞成热和分化，增大巨核细胞的体积和倍体数，增加血小板产生的数量，但不影响血小板的聚集功能。 2）能加强T细胞依赖一抗原特异的B细胞增殖 3）刺激红系与巨核细胞系的祖细胞增殖 4）增加外周血血小板和中性粒细胞的数目 5）增加各种造血祖细胞的数量，促使它们进入细胞周期 6）协同其他造血刺激因子如IL-3、IL-4、SCF、GM-CSF等促进骨髓多能造血干、组细胞增殖,109,IL-11作用机理,颗粒型 巨核细胞,干细胞,巨核 祖细胞,原巨 核细胞,幼巨 核细胞,血小板,血小板生成型巨核细胞,血小板生成过程,IL-11作用机理,110,作用机理IL-11受体分布及生物效应,IL-11与特异性的受体结合而发挥作用，其受体是一种多成分复合物，存在于多种细胞的细胞膜上,白细胞介素-11适应症,预防和治疗放、化疗后血小板减少