药学]临床常用精神药物的相互作用.ppt

临床常用精神药物的相互作用,一般用药原则,尽量单一用药 避免多药联用 在联用药物时必须先了解所用药物间的 相互作用 为了加强疗效 为了减轻药物副作用,联合用药时应注意的问题,适时适量合理联用可产生良好的预期效果长期大量联用则可能产生负性影响： 如传统抗精神病药+三环类抗抑郁剂或+安坦二者副作用相加加重口干、视物模糊、 排尿困难等,2 药物之间相互作用的机制,药代动力学的作用 药效学的作用 特异性反应,（1）药代动力学的相互作用,药物在胃肠道内相互作用 可影响药物吸收：起增进或延缓的作用，如减低或加速胃肠动力的药。 药物与血浆蛋白结合 另一药物可置换原用药物与血浆蛋白结合部分，使原用药物游离部分增加。 先后或同服两种与蛋白结合率高的药物： 如抗抑郁药：SSRIs中氟西汀、赛乐特、舍曲林等与蛋白的结合率均较高，95%。 与华法林可发生竞争性排挤现象，使血浆中游离型华法林浓度剧增，抗作用增强，可引起出血危险。,涉及肾脏排泄的相互作用 对锂盐至关重要如噻嗪类利尿药（如双氢克尿噻）与锂联用，可减少锂的清除，导致血锂浓度升高，引发锂中毒。,（1）药代动力学的相互作用,对肝药酶系统的影响 肝酶诱导剂：能加快药物代谢，使血药浓度降低，药效减弱（如卡马西平是药酶诱导剂，与氟哌啶醇合用时，可使后者血药浓度降低60%，从而使一些病人病情恶化）。 常用药物中属肝酶诱导剂者：巴比妥类，抗癫痫药、茶碱、安替比林、保泰松等。 肝酶抑制剂：可抑制药物代谢，升高血药浓度，延长半衰期，提高疗效或增加副作用。,（1）药代动力学的相互作用,常用药物中属肝酶抑制剂者有：西咪替林、哌醋甲酯、某些SSRI类药。 与精神药物有关的P450酶有五种 1A2（1代表家族，A代表亚型，2代表基产物） 2D6 2C9 2C19 3A4,（1）药代动力学的相互作用,其中CYP3A4遭到CYP2D6是最重要的，它们参与约80%左右的药物氧化代谢。 其余3种CYP1A2、2C9和2C19每种各参与5%左右的药物氧化代谢。,（1）药代动力学的相互作用,其中CYP3A4遭到CYP2D6是最重要的，它们参与约80%左右的药物氧化代谢。 其余3种CYP1A2、2C9和2C19每种各参与5%左右的药物氧化代谢。 请注意：目前大约只了解20%左右药物的氧化代谢过程中参与的相应的CYP酶；而80%的药物代谢还不十分清楚。 认识药物对CYP酶的影响十分重要，如果某药物对某CYP酶有极大程度的抑制，就应避免或谨慎与其他药合用。,（1）药代动力学的相互作用,同时给予的药物作用在相同的受体部位： 作用相似 互相拮抗 作用相似：可提高疗效或加重副作用 相互拮抗：降低疗效 举例： 加重副作用：如同一病人同时接受具有抗胆碱能副作用的三种 药物抗精神病药、三环类抗抑郁剂与抗巴金森药，结果可 以发生抗胆碱能谵妄。 降低疗效：降压药胍已腚与TCA同用， 因为TCA阻断NE 与5HT再摄取的作用与降压药的抗高血压作用相反。,（2）药效学的相互作用,（3）特异性反应 Idiosyncratic Reaction,药物之间发生的机制未明的特异性反应，表现 为：同时应用两种药物时，发生原因不明的 一种药降低另一种药的疗效 发生中毒反应或副作用 （注：很少发生的特异性反应不属于变态反应） 举例：锂+Fluoxetine 偶可发生血锂浓度升高/或发生锂中毒,3 镇静药,本类包括治疗焦虑与失眠的药有：巴比妥类、苯二氮卓类、抗组织胺药、水合氯醛、其他种类安眠药及抗焦虑药。 注意：1）此类药具有与剂量相关的CNS抑制作用（抗组胺药除外），多发生于大剂量时及彼此联用时。2）其中有许多药容易发生药物依赖。 巴比妥类：是强有力的酶诱导剂（特别是苯巴比妥），可增加许多药物的降解而降低药效。 Benzodiazepines（BDZ）,3 镇静药,许多药物可抑制BDZ代谢而增加延长BDZ的作用 西咪替丁 氟 西 汀 是P4502D6酶强的抑制剂，而抑制BDZ代谢，但罗 帕罗西汀 拉与去甲羟安定除外（此二药不由P4502D6降解） 兰 释 异烟肼 红霉素抑制三唑仑、美达唑仑的代谢从而增加血清浓度 及毒性。,3 镇静药,许多药物是酶诱导剂，从而增加BDZ的代谢，致降低其药理作用。 利福平 烟草 其他作用 （1）口服避孕药由于改变了某些药的葡萄糖醛酸化作用而使之降低疗效，如罗拉、舒宁、替马西泮。 （2）BDZ与地高辛合用，可延长地高辛的半衰期，但原因不明。 （3）BDZ与氯氮平合用，通常未见副作用，但有过发生循环衰竭、呼吸抑制的报告。,镇静作用 吩噻嗪类药与MAOIs联用 胆碱能阻断作用 巴金森病伴精神症状 抗精神病药与抗高血压药联用 抗精神病药物与心律失常 抗精神病药降低抽搐阈值 SSRIs与抗精神病药联用 抗精神病药物之间的相互作用,4 抗精神病药,4 抗精神病药,（1）镇静作用 镇静作用较强的CPZ、CLZ、甲硫哒嗪等 与巴比妥类、BDZ等合用可出现过度困倦、难予唤醒，或出现呼吸抑制，特别是有呼吸系统疾病及老年人。 （2）吩噻嗪类药与MAOIs联用 可产生难以逆转的低血压，此时前者可降低升压药的作用，后者可增加所给予的升压药的危险。 （3）过度的抗胆碱能阻断作用,4 抗精神病药,精神科临床常用药有许多具有抗胆碱能作用 抗巴金森病等 TCA及四环类抗抑郁药 某些抗精神病：CLZ、甲硫哒嗪、CPZ,4 抗精神病药,抗胆碱能表现 视物模糊、口干、心动过速、便秘及尿潴留 CNS作用：口吃、损伤记忆力与注意力 巴金森病患者伴精神症状时，选药注意 选低效价药、新型药，不宜用高效价的多巴胺阻断药。,4 抗精神病药,抗巴金森的药不宜用L-dopa，因为: 1）Neuroleptics可逆转，L-dopa的治疗作用。 2）L-dopa可产生精神病性症状。 可选用抗胆碱能类药控制运动障碍症状，必要时可联用金刚烷胺。,4 抗精神病药,（4）抗精神病药与抗高血压药联用 CPZ可阻断抗高血压药的治疗作用（如胍乙啶、可乐定等）。 Haldol与甲基多巴联用：可发生短暂的痴呆。 发生机理 Haldol阻断多巴胺受体 抗高血压药降低神经介质的结合能力 甲基多巴治疗高血压时可产生抑郁 原因是甲基多巴具有降低儿茶酚胺神经介质的结合能力。,4 抗精神病药,（5）抗精神病与心律失常 CPZ、甲硫哒嗪：应用中可发生心律失常。 甲硫哒嗪与抗心律失常药奎尼丁同用时可发生心肌功能受抑制和心律失常的危险（因为此二药对于心肌有相似的生理作用） 唯有Haloperidol与作用于心脏的药物合用时例外。,4 抗精神病药,（6）吸烟：可降低CPZ等抗精神病作用，因为吸烟可加速CPZ的代谢。 （7）抗精神病药可降低抽搐阈值： CLZ最明显：加药速度快，剂量大（超过300mg/日，即易引起抽搐）。 其次为CPZ 故上二药应避免用于有抽搐发作的病人。 任何抗精神病药过量摄入都可引致抽搐。,4 抗精神病药,fluoxetine 、Paroxetine 、Fluvoxamine 可明显提高神经阻滞剂的血药浓度，因此两药合用更易导致抽搐发作。 神经阻滞剂与抗抽搐药联用时，应定期监测抗抽搐剂的血药浓度，以确定该药物治疗是否适当，是否起到抗抽搐的作用。,4 抗精神病药,（8）神经阻滞剂与CBZ等合用： CBZ提高前者的代谢降解而降低了其作用。 （9）锂盐与神经阻滞剂合用： 其中任一药或两药在用高剂量时，可增加CNS毒性作用。,4 抗精神病药,（10）心得安与神经阻滞剂联用： CPZ与心得安联用 明显提高两者的血药浓度，因而增加药理作用。 甲硫哒嗪与心得安合用 有报告说前者的血药浓度提高35倍。 Haldol与Inderal合用 血浆浓度无变化。所以需用两种药控制激越或暴力行为时，选用Haldol较甲硫哒嗪安全。,4 抗精神病药,（11）SSRIs与Neuroleptics联用 有报告说SSRIs可产生震颤、EPS包括肌张力障碍。 SSRIs中，Fluoxetine Pavoxetine及Fluvoxamine由于可降低神经阻滞剂的代谢，因此二者联用时EPS副作用增加。 （12）低效价吩噻嗪类药物较易引起低血压 所以不宜与ACE、inhibitors(血管紧张素转化酶抑制剂)同用，曾有在这方面报告CPZ+Captopril(卡托普利)同用导致症状性低血压。,4 抗精神病药,（13）抗精神病药物之间的相互作用： CLZ与Risperdal合用可致猝死（临床精神医学杂志2003年Vol，13 No.2，P125） 男，36岁，Sch10年，8年来服CLZ50mg/d，Sulpiride 0.2/d，改用CLZ +Ris，一月后CLZ450mg/d，Ris 3mg/d。四天后突然神志不清，面色青紫，四肢抽搐，大小便失禁，呼吸心脏骤停，抢救无效死亡。 病理诊断：中毒性心肌炎，猝死。 分析：Ris为CYP2D6代谢药物，可竞争性抑制药物代谢酶的活性，减少CLZ的清除，使CLZ血药浓度显著增加。故联用会增加CLZ中毒的危险性和不良反应。所以临床用药中应严密注意。,5 TCA与 Heterocyclic Antidepressants,（1）有镇静作用的TCA与Heterocyclic Antidepressants， 如：TCA中AT、Doxepine 镇静作用最强 四环类中麦普替林、Trazodone 在与BDZ及Neuroleptics中有镇静作用者联用，产生相加的作用，使病人产生过度困倦。,5 TCA与 Heterocyclic Antidepressants,（2）抗胆碱能作用：AT与四环类药均有抗胆碱能作用： AT中丙咪嗪、三甲丙咪嗪等产生较多的抗胆碱能作用 老年人及必须接受其他抗胆碱能药物的病人，要选用具有最小抗胆碱能效力的药，则较安全。 由于TCA抑制中枢或外周的神经生物胺再摄取，所以可增加心肌的NE；此作用与抗胆碱能作用协同，可引起心律失常，如房性或室性早搏，室性早搏可有多个异位兴奋点，可致室性心动过速。 TCA应用者在发作哮喘时，同用肾上腺素或同用兴奋剂苯丙胺容易发生心律失常。 与上过作用相反的是，TCA具有奎尼丁样纤维稳定作用，可抑制心房或心室的早搏。,6 SSRIs,(1)总论： Fluoxetine Fluvoxamine 及 Paraxetine 均为P4502D6酶抑制剂。 应用时注意药物的半衰期 Fluoxetine及具相同活性的代谢产物联合半衰期为7天。 Fluvoxamine半衰期为15小时。 Paroxetine半衰期为21小时。 凡被P4502D6代谢的药与上述药合用时，其代谢受抑制，因而提高了血药浓度及增加毒副作用。,6 SSRIs,（2）TCA与SSRIs合用 TCA与Fluoxetine合用，有报告说可使TCA血药浓度提高211倍，（所以不要用高剂量TCA与Fluoxetine合用或在停药几周内服用。）而Fluoxamine或Paroxetine在停用57天后就不会再与其他药发生相互作用。,6 SSRIs,（3）TCA、Neuroleptics与 Fluoxetine联合应用，仅用普通治疗剂量都会产生较多的心血管、植物NS及抽搐等副作用。 （4）Neuroleptics或 BDZ和上述三种SSRIs同用 血药浓度上升，毒副作用增加，尤其与Fluoxetine同用时相互作用时间延长。 BDZ中Lora与Oxazepam属例外，因为这二者的代谢主要通过葡萄糖醛酸酶进行的。,6 SSRIs,（5）严重的OCD病人 可能Fluoxetine与Clomipramine联用，发生抽搐的机率会增加。 （6）抗抑郁剂Bupropion高剂量时有较高的发生抽搐的危险，所以当已接受Fluoxetine的病人要换用Bupropion时，后者的开始剂量要低于通常的剂量，以后再逐渐加大至适当的剂量。 （7）5HT综合征：可发生于：,6 SSRIs,SSRIs任何一种 Phenalzine SNRIs 与任何MAOIs moclobemide Clomipramine（5HT能TCA） 联合应用 ranyleypromine Selegiline 均可发生有致命危险的5HT综合征。,6 SSRIs,5HT综合征发生机理： 是由于5HT过度活动引起的CNS，心血管系统及植物NS的症状，表现为精神错乱，激越、肌阵挛、反射亢进、出汗、战栗、震颤、腹泻、共济失调、头痛、自主神经功能失调、心动过缓或心动过速、低血压或高血压、高热及抽搐，可发展为癫痫连续状态，还可有肌红蛋白尿，肾衰竭，以及播散的、血管内血液凝固等。,6 SSRIs,（8）Fluoxetine 可提高TCA、bupropion及BDZ的血药浓度及延长药理作用时间。 可提高巴比妥类药物的血药浓度及CNS的抑制作用。 可增加丙戊酸及CBZ的血药浓度，甚至导致中毒。 有报告说可增强钙通道拮抗剂及buspirone的抗焦虑作用。 Lithium盐可提高Fluoxetine的抗抑郁作用；但也有报告两者联用发生锂中毒。,6 SSRIs,关于发生机理：Lithium由肾脏排泄，在体内无代谢变化，因此它与Fluoxetine的药物相互作用不是代谢性质的变化，而可能是两者的神经毒性相加，两药同用时发生的锂中毒表现为抽搐，而血锂浓度在一般治疗范围内。,6 SSRIs,（9）Sertraline： 与TCA发生相互作用很轻微，停药后数日即可消失。 （10）兰释、帕罗西汀 与TCA的相互作用较Sertraline要广泛，而较之Fluoxetine的范围要小，时间要短。,7 单胺氧化酶抑制剂抗抑郁剂,（1）MAOI的抗抑郁机制 阻断单胺氧化酶代谢降解单胺类神经介质而产生抗抑郁作用。另一种抗抑郁的机制是阻断再摄取机制。 所以阻断再摄取与抑制失活性代谢均可增加脑内的神经介质，两种抗抑郁的机制是互相补偿的。注意两类药不可同用在SSRI一节中已提及。,7 单胺氧化酶抑制剂抗抑郁剂,（2）MAOI与TCA 从理论上讲，TCA与MAOI联合治疗，容易诱发高血压反应，但有对照组的临床观察显示并未引起较多的高血压危象。 两者联用可增加体位性低血压的副作用，因此在二者联用时应注意监测。,7 单胺氧化酶抑制剂抗抑郁剂,（3）应用MAOI时应注意的问题 肼类化合物苯乙肼（Phenelzine） 与非肼类化合物超苯环丙胺（T ranylcyromine）换用时，要先停用510天再始用后者，如突然改用可引起致命的高血压反应。而由后者改为前者时则不需停药间隔。 接受MAOI治疗的病人同时食用富含酪胺的食物或饮料时易发生高血压反应。,7 单胺氧化酶抑制剂抗抑郁剂,MAOI与富含酪胺的食物或升压药同时服用，又联合应用SSRI或meperidine时可产生5HT综合征。 应用MAOIs时要限制病人的日常摄入含咖啡饮料的数量，包括咖啡、茶和可乐，每天三杯以内。葡萄酒（白或红）也要限制在34盎司。啤酒也应限制在46瓶。,8 碳酸锂,（1）Lithium Carbonate 已被证实对躁狂、抑郁以及其他一些精神病综合征有治疗和预防作用。其生理作用十分复杂，治疗机制尚未明了。 （2）锂不被身体代谢，但被肾脏过滤，再吸收与排泄。锂的药代动力学紧密依靠钠、氯、钾和液体平衡的生理学。,8 碳酸锂,（3）以下因素增加锂的滞留、提高血锂浓度，增加锂中毒的危险： 严格限制食盐的摄入 利尿剂的应用，特别是利尿剂治疗过程中如发生低血钾可促发锂中毒。 双氢克尿噻、速尿，均增加钠和钾的排泄及锂的再吸收，可导致血锂浓度增加。 保钾利尿剂氨氯吡咪、安体舒通、氨苯蝶啶均减少肾对锂的清除，而提高血锂浓度。,8 碳酸锂,（4）碳酸酐酶抑制剂：乙酰唑胺、双碳酸钠和氯化钠均增加肾对锂的清除，降低血锂浓度，从而降低疗效。 （5）接受强利尿剂规则治疗的急性充血性心力衰竭或其他严重的躯体疾病的人，最好暂停锂治疗。 （6）利尿剂治疗中产生低血钾时要中止锂治疗，因为低血钾可增加锂中毒，同时还可增加洋地黄中毒的危险。,8 碳酸锂,（7）达中等程度血锂浓度时，可诱发心房或心室性早搏及室内传导异常。 （8）低血钾和洋地黄中毒本身可致心律失常，还可增加锂致心律失常的机会，甚至在血锂浓度在治疗范围内。 （9）锂与碘相抵触，可使甲状腺及甲状腺素的形成受限制。 在锂治疗过程中，可发生甲状腺素正常的甲状腺肿或甲状腺机能减退而甲状腺不肿大。因之，在碳酸锂开始治疗前要做有关甲状腺的检查，如触诊、实验室检查，如T3、T4、TSH，在治疗过程中每年重复一次上述测查是有益的。,8 碳酸锂,（10）锂与Haldol合用 20多年前曾有报告说二者同用可发生中毒综合征：EEG异常、意识错乱、认知损害及自主神经紊乱症状等。 后有学者复习有关Haldol与Lithium联合治疗的数百篇文献，认为上述中毒综合征可能系Neurolepic malignant syndrome，且多数血锂浓度超过0.61.2mEg/L，有锂中毒的可能性。,8 碳酸锂,（11）四环素：可能增加锂在胃肠道吸收或可能影响锂从肾脏的排泄，因之与锂同用可提高血锂浓度，诱发锂中毒。 （12）非类固醇抗炎药：可能增加肾小管对锂的重吸收而提高血锂浓度而诱发锂中毒。 如布洛芬、消炎痛、炎痛喜康等。 保泰松、阿司匹林：可能对锂的排泄影响较小,8 碳酸锂,（13）卡马西平 可提高血锂浓度，从而增加锂中毒的机会。 （14）大麻：可减慢胃肠道蠕动而增加锂的吸收。 （15）肌肉松驰剂 氯化琥珀胆碱（司可林）、巴夫龙（Pancuronium）与锂同用会延长肌肉的麻痹时间，其协同作用发生在神经肌肉连接点。,8 碳酸锂,（16）钙通道阻断剂 盐酸地尔硫卓（diltiazem），异搏定等与锂同用可诱发锂的神经毒性。（如巴金森综合征、肌无力、共济失调、耳鸣等） （17）血管紧张素转化酶抑制剂（ACE） 如卡托普利、enalapril、lisinopril等与锂同用可出现意识错乱、共济失调、构音障碍、震颤、心动过缓、和T波倒量。 （18）锂与Fluoxetine或其他SSRIs类药物联用，有报告说发生了锂中毒或失神发作。,9 卡马西平与丙戊酸钠,（1）卡马西平 其分子结构类似于TCA和苯妥因， 20世纪60年代首先在美国上市，开始用于治疗三叉神经痛，以后用作抗惊厥药。 20世纪70年代以来精神科应用迅速增多，开始治疗颞叶癫痫和难以控制的发作性疾病。近来用于治疗BPD。 卡马西平最危险的副作用是WBC下降，血小板下降，各类白细胞下降，及粒细胞缺乏症，但罕见。 最好在应用过程中定期监测血细胞。,9 卡马西平与丙戊酸钠,卡马西平与锂联用 对难治性mania，卡马西平可增强锂的抗躁狂疗效。 卡马西平可增强垂体后叶加压素的合