药学]心血管系统药理学09级本科.ppt

第四篇 心血管系统药理学 Cardiovascular pharmacology,药学院药理学教研室 刘巨源 Tel：3029101 Email：,心血管系统药物的作用靶点,受体： 、Ang（AT1）等 离子通道：钙、钠、钾、氯等 酶： PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等,第二十一章 离子通道概论及钙通道阻滞药,教学基本要求,掌握： 1. 掌握离子通道特性、分类及生理功能。 2. 钙通道阻滞药概念、分类、药理作用及临床应用。 熟悉：钙通道阻滞药的作用机制。 了解：离子通道的分子结构及门控机制；作用于离子通道的药物。,离子通道（ion channels） 是细胞膜中的跨膜蛋白质分子，对某些离子能选择通透，其功能是细胞生物电活动的基础。,离子通道的分类 离子通道按激活方式分为两类： 1. 电压门控离子通道： 膜电压变化激活的离子通道； 通道开、关与膜电位和电位变化的时间有关； 按通过离子命名；如Na+ 、 Ca2+ 、K+、Cl- 通道。 2. 配体门控离子通道： 由递质与通道蛋白上的结合位点相结合而开启； 按递质或受体命名。,离子通道分类,钠通道 电压门控钠通道 钾通道 电压依赖性钾通道：Ikr，Iks， Ito， If 等； 钙依赖性钾通道：BKCa，IKCa，SKCa等； 内向整流钾通道：KATP，KAch，IK1等； 钙通道 电压门控钙通道：L，N，T，P，Q，R型； 配体门控钙通道：IP3Rs，RyRs(ryanodine) 氯通道 -氨基丁酸受体（GABA-R),快速激活延迟整流钾电流,缓慢激活延迟整流钾电流,瞬时外向钾电流,起搏电流,大电导钙激活钾电流,中电导钙激活钾电流,小电导钙激活钾电流,ATP敏感钾通道,Ach敏感钾通道,内向整流钾通道,激活门,激活门,激活门,失活门,失活门,失活门,Na+,Ca2+,K+,静息态,失活态,激活态,复活,离子通道的门控特征,除极化,复极化,钠通道,是选择性允许Na+跨膜通过的离子通道。 特点: 1. 钠通道均为电压门控离子通道; 电压依赖性：它在去极化达到一定水平开始被激活，通道开放产生快速Na+内流，当达到最大效应后，逐渐失活直到通道完全失活，闸门关闭。 2. 主要功能是维持细胞膜的兴奋性和传导; 3. 存在于神经细胞、骨骼肌、心肌细胞；,第一节 钠通道及其作用药物,4.心肌类钠通道又分为: （1）快钠通道：激活所需电压高，失活速度快， 快速Na+内流，形成心肌动作电位的0相; （2）慢钠通道：激活所需电压低，失活速度慢，参与维持心肌动作电位的2相平台期; 5.激活和失活速度快; 快钠1 ms 、慢钠10 ms内完成。 6.药物：阻Na+内流，代表药：抗心律失常药等； 促Na+内流，代表药：藜芦碱、乌头碱。,Na+,K+,K+,Na+,_ _ _ _,K+,Ca2+,+ + + +,0,1,2,3,4,快Na+,慢Na+,电压依赖性钠通道、钙通道结构,out,in,I,II,III,IV,N,C,Na+ or Ca2+ channel,Na+,Ca2+,A,B,N,C,钠通道功能-电压依赖性钠电流,Na+,Na+,Na+,-,+,-,+,神经细胞（局部麻醉药和 抗癫痫药）,心肌细胞（抗心律失常药 -钠通道阻滞药）,离子通道分类,钠通道 电压门控钠通道 钾通道 电压依赖性钾通道：Ikr，Iks， Ito， If 等； 钙依赖性钾通道：BKCa，IKCa，SKCa 等； 内向整流钾通道：KATP，KAch，IK1 等； 钙通道 电压门控钙通道：L，N，T，P，Q，R型； 配体门控钙通道：IP3Rs，RyRs 氯通道 -氨基丁酸受体（GABA-R),钾通道 电压依赖性钾通道： 延迟整流钾电流（Ik）： Iks， Ikr， Ikur； 瞬时外向钾电流： Ito； 起搏电流：If； 内向整流钾通道： 内向整流钾电流： KATP，KAch， Ik1； 钙依赖性钾通道： 钙激活钾电流（ICa）：BKCa，IKCa，SKCa；,第二节 钾通道及其作用药物,Na+,K+,Na+,_ _ _ _,K+ Ito,Ca2+,+ + + +,0,1,2,3,4,K+ Iks Ikr,K+ Ik1,电压依赖性钾通道,N,C,out,in,K+,A,B,N,N,N,N,C,C,C,C,K+,K+,K+,钾通道功能-电压依赖性钾电流(Ikr),-,+,-,+,K+,K+,K+,抗心律失常药-钾通道阻滞药 （延长动作电位时程药物）： 主要抑制Ikr钾电流，延长心肌细胞动作电位时程，降低自律性，延长有效不应期。,钾通道功能-起搏电流（If）,If受细胞内cAMP调节，cAMP增高，则If电流增大。如Ach，Iso,钾通道功能-ATP敏感钾通道,Glucose,Glucose,G-6-P,Metabolism,Signals,ATP/ADP,KATP Channel,K+,+,+,Ca2+,Ca2+,Secretory granules,磺酰脲类口服降糖药 抑制ATP敏感钾通道， 促进胰岛素分泌。,ATP敏感钾通道开放剂 促进K+外流，细胞膜 超极化，降压、平滑肌舒张。,GLUT-2,钾通道功能-Ach敏感钾通道,M-R,Ach,K+,-,-,-,+,+,+,Ach敏感钾通道,Ach与M受体结合激活Ach敏感钾通道K+外流动作电位复极加快、细胞膜超极化自律性下降。 腺苷：作用于腺苷受体，激活Ach敏感钾通道。,离子通道分类,钠通道 电压门控钠通道 钾通道 电压依赖性钾通道：Ikr，Iks， Ito， If 等； 钙依赖性钾通道：BKCa，IKCa，SKCa 等； 内向整流钾通道：KATP，KAch，IK1 等； 钙通道 电压门控钙通道：L，N，T，P，Q，R型； 配体门控钙通道：IP3Rs，RyRs 氯通道 -氨基丁酸受体（GABA-R),一、钙通道 电压门控钙通道：L，N，T，P，Q，R型； L-型（long-lasting calcium channel）:是细胞兴奋时Ca2+内流的最主要途径；分布于各种兴奋细胞; T-型（transient calcium channel）：多见于心脏传导组织，对调节心脏的自律性有作用。 配体门控钙通道：IP3Rs，RyRs 是由于Ca2+等激活细胞器上，如肌质网和内质网膜上的受体而引起通道开放，故称为受体门控离子通道。,第三节 L-型钙通道及钙通道阻滞药,电压门控钙通道特点： 1.电压依赖性； 2.激活速度缓慢，为2030ms； 失活速度慢于激活为100300ms ； （ 快Na+1ms，慢Na+10ms） 故在心肌细胞，当 Ca2+通道尚未激活时，Na+通道已经失活，因而心肌动作电位的上升相取决于Na+通道，而其后的平台期取决于Ca2+通道； 3.对离子的选择性低： 正常状态下， Ca2+通过； 低Ca2+时，也允许Na+通过。,电压依赖性钠通道、钙通道结构,out,in,I,II,III,IV,N,C,Na+ or Ca2+ channel,Na+,Ca2+,A,B,N,C,钙通道功能-电压依赖性L-钙电流,-,+,-,+,Ca2+,Ca2+,Ca2+, 心脏慢反应细胞除极 （窦房结、房室结） 心肌细胞收缩性 心肌细胞动作电位平 台期钙内流 平滑肌细胞紧张性,钙通道阻滞药,二、钙通道阻滞药的分类,是指选择性作用于L-型钙通道，抑制Ca2+进入细胞内的药物 WHO分类(1987) （一）选择性钙通道阻滞药 1. 苯烷胺类：如维拉帕米等； 2. 二氢吡啶类：如硝苯地平，*地平等； 3. 苯噻氮卓类：如地尔硫卓。 （二）非选择性钙通道阻滞药 1. 二苯哌嗪类：如氟桂利嗪，桂利嗪等； 2. 普尼拉明类：如普尼拉明； 3. 其它：如哌克昔林。,类别,组织 选择性,第一代,第二代,第三代,二氢吡啶类,动脉心脏,硝苯地平,硝苯地平a,伊拉地平,氨氯地平 （长效）,尼卡地平,非洛地平b,尼伐地平,拉西地平 （长效）,苯噻氮卓类,动脉=心脏,地尔硫卓,地尔硫卓a,苯烷胺类,动脉心脏,维拉帕米,维拉帕米a,戈洛帕米,钙通道阻滞药分类,注：a 持续释放制剂；b 延时释放制剂,Regulation of Ca2+i in Cardiac Cells,胞浆游离Ca2+升高途径 1. 胞外Ca2+内流： Na+/ Ca2+交换； Ca2+ 泵； Ca2+通道； 2. 胞内Ca2+释放： Ca2+引起的Ca2+释放； IP3、ryanodine（雷诺停）触发的Ca2+释放。,影响收缩性的主要因素是2相Ca2+内流： Ca2+内流，平台期延长，收缩性； Ca2+内流，平台期缩短，收缩性。,钙通道阻滞药的作用方式,药物与离子通道的相互作用及亲和性，与通道所处的状态和药物的理化性质有密切关系。 1.亲水性分子: 作用于细胞内； 如：苯烷胺类 - 维拉帕米： （1）维拉帕米与激活态的通道相结合，由L-型钙通道进入细胞，于膜内侧结合，从而阻滞Ca2+通道作用； （2）心率越快，L-型钙通道开放次数越多，则维拉帕米进入细胞内越多，对Ca2+通道的阻滞作用越强；,（3）维拉帕米是治疗快速型-室上速，减慢房室传导常用药物； （4）作用于开放状态的通道，有频率依赖性和使用依赖性。,2.疏水性分子: 作用于细胞外； 如:二氢吡啶类 - 硝苯地平； （1）则与失活态的通道相结合，与钙通道细胞膜外侧处相结合，从细胞膜外侧阻滞Ca2+通道；抑制失活状态的通道，延长失活后恢复所需要的时间减慢心率； （2）无频率依赖性和使用依赖性，可长期使用；,（3）离子通道具有电压（膜电位）依赖性，有血管的选择性，特别是对病变血管； 例：治疗量的硝苯地平 对正常血压的影响较小； 对高血压病人则血压明显下降； （4）动脉心脏： 降压作用强，舒张血管作用远大于心脏作用。,三、钙通道阻滞药的药理学特征,（一）药理作用 1.对心脏的作用 （1）负性肌力作用； （2）负性频率和负性传导作用； （3）对缺血心肌的保护作用。 2.对平滑肌的作用 （1）对血管平滑肌的作用：松弛；特点： 扩张小动脉扩张静脉； 对痉挛性收缩的血管作用强；硝苯地平扩冠；, 对不同部位的血管具有选择性； 例：氟桂嗪、尼莫地平扩脑；尼群地平扩肾。 抑制血管重构。 2.对平滑肌的作用 （1）对血管平滑肌的作用：松弛； （2）对其他平滑肌的作用：舒张； 3.其他作用 （1）改善组织血流：血小板、红细胞、血液粘滞度 （2）抗动脉粥样硬化：延缓粥样斑块形成 （3）抑制内分泌腺：较大剂量，抑制多种激素分泌,（二）药物代谢动力学 1. 口服吸收率均超过90%，但生物利用度低 ； 硝苯地平 6070% 维拉帕米 1020% 地尔硫卓 20% 2. 血浆蛋白结合率高，均在90%以上； 3. 药物在体内分布广泛； 4. 肝脏代谢，肾脏排泄； 大多数普通型药物血浆半衰期较短： 硝苯地平 5 h 维拉帕米 8 h 地尔硫卓 5 h,（二）药物代谢动力学 研究方向： 1. 剂型的改革： 缓释剂型：体内按一级速率释放药物 控释剂型：体内按零级速率释放药物 2. 药物结构基团的改造： 氨氯地平 t1/2 = 3550 h，5 mg q.d 拉西地平 t1/2 = 68 h， 24 mg q.d,（三）临床应用 1. 心绞痛 扩张冠脉 减慢心率 血压，心肌耗氧量 降低收缩性 对以冠脉痉挛为主的变异型心绞痛效果好(扩冠)。,（三）临床应用 1. 心绞痛 2. 高血压 常用二氢吡啶类，可治疗轻、中、重度高血压，硝苯地平降压作用最强； 血压水平越高，降压作用越显著。 （1） 高血压合并冠心 - 硝苯地平（扩冠）； （2） 合并脑血管病变 - 尼莫地平（扩脑）； （3） 合并肾功不良 -尼群地平（扩肾）； （4） 合并心律失常-维拉帕米（抗心律失常）,（三）临床应用 1. 心绞痛 2. 高血压 3. 心律失常 维拉帕米： 阵发性室上性心动过速（首选）； 强心苷所致心律失常（消除迟后除极）,（三）临床应用 1. 心绞痛 2. 高血压 3. 心律失常 4. 肥厚性心肌病：抑制心肌细胞钙超载 5. 脑动脉痉挛和脑卒中：尼莫地平脂溶性高，易通过血脑屏障，扩张脑血管 6. 外周血管痉挛性疾病：雷诺氏综合征等,（四）不良反应 1. 扩张血管过度： 颜面潮红、头痛、恶心、眩晕等 体位性低血压； 硝苯地平：扩血管反射性心率诱发心绞痛 2. 心脏抑制： 维拉帕米: 房室传导阻滞、心动过缓 负性肌力加重心衰,1. 心律失常的发生机制？ 2. 抗心律失常药的作用机制？ 3. 抗心律失常药分类及各类代表药物？ 4. 常用抗心律失常药的药理作用、作用机制、临床应用、主要不良反应？,第22章 抗心律失常药 掌握要点,第22章 抗心律失常药 Anti-Arrhythmic Drugs,课程内容,心脏的电生理学基础 心律失常的发生机制 抗心律失常药的作用机制和分类 常用抗心律失常药（药理作用、临床应用及主要不良反应）,固有心肌细胞 特殊传导系统： 窦房结 房室结 房室束（希氏束） 左、右束支 普肯耶细胞,心律失常：指心动频率和节律的异常。,1.缓慢型（60次/分）： 房室传导阻滞、窦性心动过缓等 2.快速型（100次/分）： 早搏（期前收缩）、心动过速、扑动、颤动等,心律失常的分类,阿托品,异丙肾上腺素,Anti-Arrhythmic Drugs,心 肌 动 作 电 位 与 心 电 图,心室扑动,心室颤动,心肌细胞膜电位 快、慢反应细胞（电活动） 自律性 膜反应性与传导性 动作电位时程（APD）和有效不应期（ERP）,第一节 心脏的电生理学基础,1.静息电位（resting potential，RP） 内负外正的极化状态。 - 90mv 2.动作电位（action potential，AP） 心肌细胞兴奋引起膜去极和复极过程。 0相（快速除极） Na+内流 1相（快速复极初期） K+短暂外流 2相（平台期） Ca2+和Na+内流（少量） K+外流 3相（快速复极末期） K+外流 4相非自律细胞：静息电位 自律细胞：自动除极,心肌细胞膜电位,90mv,60mv,0,1,2,3,4,Na+,Ca2+,K+,K+,ERP,ARD,正常心肌电生理,20mv 0mv -70mv -90mv,0相 Na+内流,1相 K+外流,2相 K+外流,Ca2+和Na+内流,3相 K+外流,心室肌细胞的动作电位,窦房结细胞动作电位时程中的参与电流（Currents underlying depolarization in SA nodal cells）,阈电位,快、慢反应细胞,根据0相除极速度、幅度和传导速度，分为： 1.快反应细胞（Na+电流，INa） 心脏工作肌及传导系统细胞 快反应电活动：除极快，传导快，振幅大 2.慢反应细胞（Ca2+电流，ICa） 窦房结、房室结细胞 慢反应电活动：除极慢，传导慢，振幅小,自律性,自律细胞：窦房结、房室结、希-普细胞 电生理机制：4相自动除极，Ik逐渐减小，INa 、 ICa（L）逐渐增强。,阈电位,自律性,影响自律性的因素： 1.最大舒张电位水平 2. 4期自动除极速率 3. 阈电位水平 4. APD,90mv,60mv,4,80mv,膜电位,阈电位,阈电位,4相除极,正常,膜反应性与传导性,膜反应性：指膜电位水平与0相除极速度和幅度的关系，反映传导速度。 膜电位与传导速度的关系 膜电位 0相上升速度 动作电位振幅 传导速度 大 快 大 快 小 慢 小 慢 药物降低膜反应性减慢传导速度,动作电位时程（APD）和有效不应期（ERP）,APD：指0相3相末的时间，为膜电位恢复所需的时间，其长短与膜对K+的通透性有关。 ERP：从0相除极开始到复极至-60mv这一段时间内，任何刺激都不能使心肌再产生新的可扩布的动作电位，这段时间称ERP。 有效不应期（ERP） 0相 -60mv 绝对不应期 (ARP) 0相 -55mv,APD和ERP的关系,（1）ERP绝对延长 ERP在APD内，若APD延长，ERP延长。 （2）ERP相对延长 APD ERP ERP/APD（利多卡因）,第二节 心律失常发生机制,1.折返激动 2.自律性增高 3.后除极,折返（reentry）激动：指一次冲动下传后，沿 着环形通路回到起始部位反复兴奋心肌的现象。 它是引发快速型心律失常的重要机制之一。 单次折返激动 期前收缩（早搏） 连续折返激动 心动过速，扑动或颤动,1.折返（reentry）激动,形成折返激动的条件,解剖或生理上的环形通路 单向传导阻滞，折回的冲动落在原已兴奋心肌的有效不应期之外 相邻心肌细胞的ERP长短不均一,折返激动的发生机制,单向传导阻滞,2.自律性增高,影响自律性的因素： 最大舒张电位水平 4期自动除极速率 阈电位水平 APD,2.自律性增高,最大舒张电位（上移） 4期自动除极速率（） 阈电位（下移） APD（缩短） 促进K+外流、阻止Na+（Ca2+）内流可降低自律性； 阻止K+外流、促进Na+（Ca2+）内流可提高自律性。,3.后除极和触发活动,后除极：动作电位中继0相除极后发生的除极。 特点：频率快，振幅较小，膜电位不稳定，呈振荡性波动。 早后除极（EAD）：发生在2相或3相中；主要由Ca2+内流增多所引起，APD过度延长时容易发生。 迟后除极（DAD）：发生在4相中；主要是细胞内Ca2+超载而诱发短暂Na+内流所致。当细胞内Ca2+升高时，泵出1个Ca2+ ，泵入3个Na+ ，表现为内向电流，引起膜除极；当达到Na+通道激活电位时，引起动作电位。,3.后除极和触发活动,A 早后除极的膜电位变化；,B 早后除极引起的触发活动,A 迟后除极的膜电位变化,A,B,B 迟后除极引起的触发活动,一、抗心律失常药的基本作用机制,第三节 抗心律失常药的基本作用机制和分类,降低自律性 减少后除极和触发活动 消除折返激动,1.增加最大舒张电位（下移） 2.减慢4相自动除极速率 3.上移阈电位 4.延长APD,1.减少早后除极（抑制Ca2+内流） （缩短APD:加速复极） 2.减少迟后除极（抑制Ca2+、Na+内流）,如何消除折返激动？,根据折返激动形成的条件，消除的方法： 改变传导性（膜反应性） 延长有效不应期 邻近细胞ERP趋向均一,变单向为双向传导阻滞,消除单向传导阻滞,消除折返激动改变传导性,利多卡因 苯妥英钠,奎尼丁,如何消除折返激动？,根据折返激动形成的条件，消除的方法： 改变传导性（膜反应性） 加快传导，消除单阻，终止折返激动。 减慢传导，变单阻为双阻，终止折返激动。 延长有效不应期 延长APD，绝对延长ERP 缩短APDERP，相对延长ERP 邻近细胞ERP趋向均一,药物抗心律失常四种机制,1.自律性 2.减少后除极和触发活动 3.或传导 4.延长ERP或使相邻细胞ERP均一,心律失常类型,Atrial flutter（心房扑动）,Atrial fibrillation（心房纤颤）,Ventricular premature beat（室性早搏）,Ventricular fibrillation（心室纤颤）,二、抗心律失常药的分类,Willianms分类 类：钠通道阻滞药 Ia类：recovery 110s (奎尼丁、普鲁卡因胺) Ib类：recovery 1s (利多卡因、苯妥英) Ic类：recovery 10s (氟卡尼、普罗帕酮) 类：肾上腺素受体阻断药 (普萘洛尔) 类：延长动作电位时程药 (胺碘酮) 类：钙通道阻滞药 (维拉帕米),第四节 常用抗心律失常药,类 钠通道阻滞药a类,基本作用：阻Na+内流阻K+外流（复极延长型） 作用部位：心房肌、心室肌、普肯耶细胞 代表药： 奎尼丁（Quinidine） 普鲁卡因胺（Procainamide）,奎尼丁药理作用,阻滞INa 降低自律性：对普肯耶细胞作用最强 减慢传导：使单阻双阻，取消折返 阻滞IK K+外流延长ERP，取消折返 阻滞ICa（高浓度） Ca2+内流负性肌力作用 阻断M受体和受体 抗胆碱作用和血压下降,单向传导阻滞,奎尼丁,变单向为双向传导阻滞,奎尼丁,奎尼丁药理作用,阻滞INa 降低自律性：对普肯耶细胞作用最强 减慢传导：使单阻双阻，取消折返 阻滞IK K+外流延长ERP，取消折返 阻滞ICa（高浓度） Ca2+内流负性肌力作用 阻断M受体和受体 抗胆碱作用和血压下降,为正常情况 给奎尼丁后情况 ERP,奎尼丁对心室肌动作电位、心电图及 ERP、APD影响的模式图,奎尼丁药理作用,阻滞INa 降低自律性：对普肯耶细胞作用最强 减慢传导：使单阻双阻，取消折返 阻滞IK K+外流延长ERP，取消折返 阻滞ICa（高浓度） Ca2+内流负性肌力作用 阻断M受体和受体 抗胆碱作用和血压下降,奎尼丁临床应用和不良反应,临床应用：广谱 治疗各种快速型心律失常（房颤、房扑、室上速、室速等） 不良反应 1.胃肠道反应：初期常见 2.金鸡纳反应：久用 3.心脏毒性：较为严重-心律失常、奎尼丁晕厥 4.低血压 安全范围小，不良反应多，临床已少用。,头痛、头晕 恶心、腹泻 耳鸣、视力模糊,意识丧失 四肢抽搐 呼吸抑制 室颤,普鲁卡因胺（Procainamide）,药理作用：与奎尼丁相似 主要作用部位：心室普肯耶细胞 无抗胆碱作用及对受体的阻断作用。 临床应用：广谱，室性心动过速 静注给药适用抢救危急病人。 不良反应：较奎尼丁少且轻。 红斑狼疮样综合征（长期）,类 钠通道阻滞药b类,基本作用：轻度阻Na+内流，主要促K+外流 作用部位：心室肌和普肯耶细胞 代表药： 利多卡因（lidocaine） 苯妥英钠（phenytoin sodium） 美西律（mexiletine，脉律定）,利多卡因药理作用,1.降低自律性： 促K+外流最大舒张电位自律性 阻Na+内流4相自动除极速率自律性 2.相对延长ERP 促K+外流复极加快APD 轻度阻滞钠通道ERP ERP/APD比值消除折返,为正常情况 给利多卡因后情况 ERP,利多卡因对心室肌动作电位、心电图及 ERP、APD影响的模式图,利多卡因药理作用,1.降低自律性 2.相对延长ERP 3.影响传导： 治疗量：对正常心肌传导性无影响 心肌缺血或强心苷中毒时：减慢传导 低血钾：加快传导 大剂量：减慢传导,变单向为双向传导阻滞 心肌缺血-减慢传导,消除单向传导阻滞 低血钾-加快传导,利多卡因,体内过程：首关消除明显，作用迅速，维持时间短，常静脉给药 临床应用 室性心律失常（首选药），特别是急性心肌梗 死和强心苷中毒所致室速、室颤。 不良反应： CNS症状：眩晕、头痛、嗜睡、运动失调、感觉异常等；大剂量可致心率减慢、房室传导阻滞、低血压；过量可致呼吸抑制。 、度房室传导阻滞者禁用。,利多卡因,苯妥英 phenytoin,药理作用与作用部位：与利多卡因相似 能与强心苷竞争Na+-K+-ATPase，抑制强心苷中毒所致的迟后除极。 临床应用 主要用于室性心律失常，特别是强心苷中毒所致室性心律失常（首选）。,类 钠通道阻滞药c类,c类 明显阻滞钠通道 普罗帕酮（心律平）、氟卡尼 作用部位：心房、心室、普肯耶细胞 特点：对钠通道阻滞作用强，对心脏的自律性及传导性均有较强的抑制作用，明显延长ERP。 但临床研究表明，本类药物致心律失常作用明显，可明显增加病人死亡率，故普罗帕酮在我国仍可用于严重的室性及室上性心律失常外，其它药少用。,类 肾上腺素受体阻断药,普萘洛尔（心得安） 基本作用：阻断心脏受体、膜稳定作用 降低自律性，减慢传导，延长房室结ERP 作用部位：窦房结、心房、房室结、普肯耶细胞 临床应用： 1.主要用于室上性心律失常，特别是交感神经兴奋或儿茶酚胺过多所致的窦性心动过速（首选）。 2.室性心律失常：情绪激动或运动诱发者效果较好。,类 肾上腺素受体阻断药,普萘洛尔（心得安） 不良反应：窦性心动过缓 房室传导阻滞 诱发心力衰竭 诱发支气管哮喘 影响脂质和糖代谢 反跳现象,类 延长动作电位时程药,基本作用：阻滞K+通道； 阻滞Na+通道； 阻滞Ca2+通道；阻断、受体 作用部位：广泛（窦房结、心房、普肯耶细胞） 代表药： 胺碘酮（amiodarone） 索他洛尔（sotalol）,胺碘酮（amiodarone）,药理作用： 1.明显延长APD和ERP：阻滞K+通道，Q-T间期延长 2.降低自律性：阻滞Na+ 、Ca2+通道 3.减慢传导：阻滞Na+ 通道 4.松弛血管平滑肌，降低心肌耗氧量。 临床应用：广谱 对室上性和室性心律失常均有效（80以上）。,胺碘酮（amiodarone）,不良反应 1.心脏反应： 窦性心动过缓、房室传导阻滞、 Q-T间期延长、尖端扭转型室速； 2.角膜褐色微粒沉着：长期应用，停药消退； 3.甲状腺功能紊乱：监测血清T3,T4 ； 4.肺纤维化：定期测肺功能，胸透。,定期复查ECG Q-T间期0.44秒 停药！,类：钙通道阻滞药,维拉帕米（verapamil,异搏定 ） 基本作用：阻滞Ca2+通道、阻滞K+通道 作用部位：窦房结，房室结及其他慢反应细胞 1.降低自律性 2.减慢传导，消除折返 3.延长ERP，消除折返,类：钙通道阻滞药,维拉帕米（verapamil） 应用：室上性心律失常 阵发性室上性心动过速（首选） 1. 避免与受体阻断药合用。 2. II、III 度房室传导阻滞、心衰、心源性休克者禁用，以免加重心脏抑制。,受体阻断药抑制心肌收缩系统 如:心缩力,心输出量,心率 维拉帕米（异搏定)抑制心肌起搏、 传导系统 二者合用全面抑制心脏,Thank you,第二十七章 利尿药和脱水药,药学院药理教研室 刘巨源Email：,1.掌握 利尿药的分类及代表药；各类利尿药在肾脏的作用部位及作用机制。 2.熟悉 各类利尿药的药理作用、临床应用和不良反应；常用脱水药的作用及应用。 3.了解 脱水药的特点。,第二十七章 利尿药和脱水药 学习要点,第一节 利尿药（diuretics）,利尿药是作用于肾脏，增加电解质和水的排出，使尿量增多的药物。 临床主要用于治疗各种原因引起的水肿，也可用于某些非水肿性疾病，如高血压、肾结石、高血钙症等的治疗。,肝性水肿,肾性水肿,利尿药的分类 一、按利尿作用部位分类： 1. 碳酸酐酶抑制药 （近曲小管） 2. 袢利尿药 （髓袢升支粗段） 3. 噻嗪类利尿药 （远曲小管近端） 4. 保钾利尿药 （远曲小管远端和集合管）,利尿药的分类 二、按利尿药的效能分类： 1. 高效利尿药（袢利尿药） 肾小球滤过率正常时，最大排钠量为肾小球滤过钠量的15%以上。呋塞米、依他尼酸、布美他尼 2.中效利尿药（噻嗪类利尿药） 最大排钠量为肾小球滤过钠量的510%。噻嗪类 3.低效利尿药（碳酸酐酶抑制药和保钾利尿药） 最大排钠量为肾小球滤过钠量的5%以下。 螺内酯、氨苯蝶啶、乙酰唑胺,利尿药的分类 三、按利尿药对电解质（钾）的影响： 1. 排钾利尿药（高效能和中效能利尿药） 作用于髓袢升支粗段利尿药和远曲小管近端的制剂；主要药物有：呋塞米、噻嗪类等。 2. 保钾利尿药（低效能利尿药） 作用于远曲小管远端和集合管的制剂； 主要药物有：螺内酯、氨苯蝶啶等。,（一）肾小球滤过 正常成人每日经肾小球滤过原尿约180L；而肾小管的再吸收率为99%以上; 排出终尿12L； 作用于肾小球的利尿作用小，影响终尿量的主要因素为肾小管的再吸收。,一、利尿药作用的生理学和药理学基础,近曲小管,降 支,髓 袢,升 支 粗 段,远曲小管,集合管,髄质高渗,等渗,低渗,H2O,H2O,H+,H+,（二）肾小管的重吸收： 1. 近曲小管： （1）原尿中 85%NaHCO3； 40%NaCI、葡萄糖、氨基酸； 60%的H2O 在近曲小管被重吸收。 （2）NaHCO3的重吸收由Na+ - H+交换子触发； （3）作用近曲小管的利尿药 碳酸酐酶抑制药-乙酰唑胺(低效利尿药)；,一、利尿药作用的生理学和药理学基础,脱水,近曲小管细胞,Lumen urine,Interstitium blood,ATP,Na+,Na+,HCO3-,H+,Na+,Cl-,K+,H+,HCO3-,H2CO3,HCO3- +,H2CO3,H2O + CO2,CO2 + H2O,CA,CA,CA ：碳酸酐酶,水化,2. 髓袢降支细段：只吸收H2O； 3. 髓袢升支粗段（髓质和皮质部）： （1）重吸收滤过钠量的3035%; （2）对水不通透，重吸收依赖于管腔膜上的 Na+-K+-2Cl-共转运子；稀释功能； （3）逆流倍增机制，形成髓质高渗区，在集合管ADH调节下，大量的水被再吸收浓缩功能； （4）呋塞米等高效利尿药抑制Na+-K+-2Cl-共转运子，发挥强大的利尿作用又称为袢利尿药。,小管腔,升 支 粗 段,血液,正电位,尿液生成过程示意图,2. 髓袢降支细段：只吸收H2O； 3. 髓袢升支粗段（髓质和皮质部）： （1）重吸收滤过钠量的3035%; （2）对水不通透，重吸收依赖于管腔膜上的 Na+-K+-2Cl-共转运子；稀释功能； （3）逆流倍增机制，形成髓质高渗区，在集合管ADH调节下，大量的水被再吸收浓缩功能； （4）呋塞米等高效利尿药抑制Na+-K+-2Cl-共转运子，发挥强大的利尿作用又称为袢利尿药。,尿液生成过程示意图,4.远曲小管 （1）重吸收滤过钠量的510%； （2）通过Na+-Cl-共同转运子，对 NaCI重吸收； （3）噻嗪类中效利尿药通过阻断Na+-Cl-共同转运子而产生利尿作用； （4）Ca2+可通过Na+-Ca2+交换子而被重吸收，PTH(甲状旁腺激素升血钙、降血磷) 可促进对钙的重吸收尿钙血钙,Distal convoluted tubule,Lumen urine,Interstitium blood,ATP,Na+,PTH,Cl-,Cl-,Na+,K+,Ca2+,Na+,Ca2+,R,Na+-Cl-共转运子,4.远曲小管 （1）重吸收滤过钠量的510%； （2）通过Na+-Cl-共同转运子，对 NaCI重吸收； （3）噻嗪类中效利尿药通过阻断Na+-Cl-共同转运子而产生利尿作用； （4）Ca2+可通过Na+-Ca2+交换子而被重吸收，PTH(甲状旁腺激素升血钙、降血磷) 可促进对钙的重吸收尿钙血钙,5.集合管 （1）重吸收滤过钠量的2%5% ； （2）作用方式： Na+-H+交换 Na+-K+（受aldosterone调节） 促进Na+重吸收、 K+排泄；潴Na+排K+ ； （3）作用于此部位药物: 螺内酯 、氨苯蝶啶（低效保钾利尿药）。 螺内酯为醛固酮拮抗药排Na+留K+ ； 氨苯蝶啶抑制Na+-H+交换、 Na+-K+交换。 （4）ADH通过AQP2水通道的“穿梭机制”，促进水吸收。,尿液生成过程示意图,二、常用利尿药 （一）袢利尿药,作用于髓袢升支粗段，肾小球滤过率正常时，最大排钠量为肾小球 滤过钠量的15%以上；又称高效利尿药。 呋塞米（furosemide，呋喃苯胺酸、速尿） 依他尼酸 （etacrynic acid ，利尿酸） 布美他尼（ bumetanide）,尿液生成过程示意图,体内过程 口服吸收迅速，显效快（呋噻米口服30 min，静注5min），作用维持23h；生物利用度达60%；排泄快，t = 1h，肾功不全可延长10 h，主要以原形从肾脏排泄（近曲小管主动分泌），易与其他酸性药竞争通道。,药理作用 1. 利尿作用：强、快、短；Na+重吸收降低约20%左右；大剂量可使成人24h排尿5060L。 作用部位：髓袢升支粗段（皮质部和髓质部） 分子机制：抑制Na+-K+-2Cl-共转运子，降低肾脏稀释与浓缩功能； K+的重吸收，管腔膜电位，Mg2+、Ca2+重吸收； 输送到远曲小管和集合管的Na+，又促进K+-Na+交换，K+ 排出； 排出大量近于等渗尿；尿中Na+、K+、Cl-、Mg2+、Ca2+ 排出增加。,小管腔,升 支 粗 段,血液,正电位,Mg2+ Ca2+,Na+-K+-2Cl-共转运子,药理作用 2. 扩血管作用： 降低肾血管阻力，增加肾血流量。 机制： （1）促进肾脏前列腺素合成；非甾体类抗炎药干扰利尿作用。 （2）直接扩张血管，影响血流动力学，对心衰患者能迅速增加静脉血容量，降低左室充盈压，减轻肺淤血。,临床应用 1. 急性肺水肿和脑水肿： 急性肺水肿：舒张容量血管，回心血量； 急性脑水肿：血容量，血浆渗透压， 促进水肿液进入血循环。 2. 其他严重水肿（心、肝 、肾性）：其他药无效。 3. 急、慢性肾竭：明显增加尿量，使肾小管充盈可防止肾小管萎缩坏死。 4. 高钙血症：抑制Ca2+重吸收，血钙，可迅速控制高钙血症。 5. 加速某些毒物排泄：配合输液。,不良反应 1. 水与电解质紊乱： 低血容量、低血钾、低血钠、低钾性碱中血症、低血镁。 增强强心苷心脏毒性：补钾、补镁。 （低钾，低镁同时存在，不纠正低镁，单独补钾无效，因为K+-Na+-ATP酶需Mg2+激活） 2. 耳毒性：依他尼酸 呋塞米 布美他尼。耳鸣、听力，耳聋，剂量依赖性，禁与氨基糖苷类合用。 3. 高尿酸血症，诱发痛风：血容量，促进尿酸重吸收；药物与尿酸竞争排泄，尿酸排出； 4. 其他：胃肠道反应、高血糖、高血脂、过敏反应。,最大排钠量为肾小球滤过钠量的510%；属中效 噻嗪类：氯噻嗪（chlorothiazide） 氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide） 环戊噻嗪（cyclopenthiazide） 中效利尿药作用温和、持久。 其他中效：氯噻酮（chlortalidone）、吲哒帕胺（indapamide）、美托拉宗（metolazone）,二、常用利尿药 （二）噻嗪类,1. 利尿作用：温和、持久 作用部位：主要在远曲小管近端； 作用机制：抑制Na+-Cl-共转运子，抑制CL-、Na+的再吸收，降低肾脏稀释功能，对浓缩功能弱； 促进K+-Na+交换, 排K+增多； 轻度抑制碳酸酐酶HCO3-排出略； 促进由PTH调节的钙重吸收过程，促进基质膜Na+-Ca2+交换，Ca2+重吸收，血钙、尿钙，可减少Ca2+在肾管腔中的沉积，减少肾结石的发生率； 总之，Cl-、Na+、K+、Mg2+排出增加；Ca2+排出减少。,药理作用,Distal convoluted tubule,Lumen urine,Interstitium blood,ATP,Na+,PTH,Cl-,Cl-,Na+,K+,Ca2+,Na+,Ca2+,R,Na+-Cl-共转运子,2. 抗利尿作用（抗尿崩症作用）: （1）因排Na+使血浆晶体渗透压降低 ，口渴减轻； （2）抑制磷酸二酯酶（PDE），减少cAMP的分解，使远曲小管和集合管cAMP增加；提高远曲小管、集合管对H2O的通透性，增加对的H2O再吸收，尿量减少。 3.降压作用：轻度高血压患者有效,药理作用,降压机制： 1.早期：由于Na+的重吸收减少，排出增加，尿量增多，血容量下降，血压下降； 2.长期：由于排Na+利尿，平滑肌细胞内Na+浓度降低，通过Na+-Ca2+交换，使细胞内Ca2+减少，对缩血管物质反应性降低；血压下降。,1. 水肿 治疗各种原因（心性、肝性、肾性）所致的水肿，为轻、中度心脏性水肿首选的利尿药。 2. 高血压 防治高血压，作为基础降压药与其它药物合用，减少不良反应，提高疗效。 3. 其他 肾性尿崩症和ADH无效的中枢性尿崩症；高血钙伴肾结石者。,临床应用,1. 电解质紊乱 “四低”：低血钾、低血钠、低血镁、低氯血症、代谢性碱血症； 预防：补钾、合用保钾利尿药； 2. 高尿酸血症：痛风者慎用。 3. 代谢变化：高血糖、高血脂；糖尿病、高血脂患者慎用； 4. 过敏反应：与磺胺有交叉过敏反应（皮疹、皮炎，偶见溶血性贫血、 血小板减少、坏死性胰腺炎）。,不良反应,作用弱，少单用，一般不作首选。 最大排钠量为肾小球滤过钠量的5%以下。 螺内酯（spironolactone，安体舒通）：