专题讲座2肿瘤的个体化治疗课件

肿瘤个体化治疗 基础研究和临床实践的结合,马胜林 杭州市第一人民医院 杭州市肿瘤医院 2011.10 杭州,医学模式的转变,经验医学,个体化医学,21世纪肿瘤临床治疗的三大共识,循证医学,规范化,个体化,肿瘤个体化治疗研究整体方案,一、肿瘤易感性预测 与个体化治疗模式,Average,Moderate,High,Very High,Risk,Life style change,Screening,Chemo- prevention,Prophylactic surgery,肿瘤易感性预测 与个体化治疗研究策略,-以基因组医学为基础的肿瘤个体化治疗,以候选基因 为基础 的方法,以基因通路 为基础 的方法,全基因组 分析方法,遗传变异分析： SNP 单倍体型分析 拷贝数变异分析,Association between a 15q25 gene variant, smoking quantity and tobacco-related cancers among 17 000 individuals. Int J Epidemiol. 2009 Sep 23. Genome-wide association and replication studies identify four variants associated with prostate cancer susceptibility. Nat Genet. 2009 Sep 20. A genome-wide association study identifies a new ovarian cancer susceptibility locus on 9p22.2. Nat Genet. 2009 Sep;41(9):996-1000. Genome-wide association study identifies variants in the ABO locus associated with susceptibility to pancreatic cancer. Nat Genet. 2009 Sep;41(9):986-90.,中国：2009年“十一五”国家高技术研究发展计划（863计划） “常见重大疾病全基因组关联分析和药物基因组学研究” 食管癌 肺癌,二、肿瘤预后预测与个体化治疗研究 -筛选肿瘤侵袭性相对高、预后不良的患者而进一步治疗,-以表达谱为基础的肿瘤个体化治疗,单基因 预测,全基因表达谱 分析方法,基因表达分析： 免疫组化， 液向蛋白芯片 RT-PCR 基因芯片,多基因预测,体外成瘤动物模型分析： 将表达不同基因的 细胞构建移植瘤动物模型,乳腺癌,TAILORx (trial assigning individualized options for treatment ,Rx） Oncotype DX， Genomic Health MINDACT (Microarray in Node-Negative Disease May Avoid Chemotherapy) MammaPrint, Agendia,A Genomic Strategy to Refine Prognosis in Early-Stage NonSmall-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2006 Aug 10;355(6):570-80 A five-gene signature and clinical outcome in non-small-cell lung cancer.N Engl J Med,2007,356(1):11-20 Three immunomarker support vector machines-based prognostic classifiers for stage IB non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2009;27(7):1091-9. Identification of gene signatures and molecular markers for human lung cancer prognosis using an in vitro lung carcinogenesis system. Cancer Prev Res (Phila Pa). 2009 Aug;2(8):702-11.,肺癌,Ongoing project,非小细胞肺癌脑转移风险预测分子模型的建立,局部晚期NSCLC患者经过综合治疗后，局部控制率可达到50%以上，中位生存期为15-25个月。 局部晚期NSCLC脑转移的发生率高达21%-54%，39%的局部进展期NSCLC全脑转移发生在开始治疗的6个月后。 一旦出现脑转移，其治疗手段便十分有限，预后很差，中位生存期3-6个月左右。,相对高的脑转移风险已成为局部晚期NSCLC患者治疗失败的最关键因素，如何防止脑转移的发生倍受临床肿瘤专家的关注。,预防性全脑照射（PCI）筑就肺癌脑转移的防线,如何预测肺癌脑转移，筛选高危病人及早进行PCI是目前临床急需解决的问题。 肿瘤异质性明显，小细胞肺癌脑转移发生率为65%-80%，非小细胞肺癌脑转移的发生率为21%-54%。,1. 小细胞肺癌：PCI能明显降低脑转移发生率，提高其3年生存率5.4%； 2. 非小细胞肺癌：PCI 能降低局部晚期NSCLC患者脑转移发生率约50%。 RTOG 0214: NSCLC无明确的PCI指征,肿瘤干细胞干性维持基因 表皮-间质转化相关基因 脑组织特异表达基因 细胞因子,三、药物疗效预测与个体化治疗研究 -筛选获益患者，提高疗效，减少毒副反应,以细胞实验为基础的研究 回顾性转型性临床研究 前瞻性转型性临床研究,1.以细胞实验为基础的研究,Ongoing project 耐吉非替尼肺癌人细胞株的建立及获得性耐药机制的探讨,PC-9细胞,PC-9-ZD细胞,Cell death rate after 24 h of gefitinib treatment in PC-9-ZD cells and parental PC-9 cells,突变富集-液向芯片检测PC-9 和 PC-9-ZD 细胞中 EGFR、 K-RAS 、PIK3CA基因的突变,These four patients all showed EGFR mutant (E19 or E21, but no response to TKI, then we tested pathway of the same sample,The patient showed EGFR mutant (E19 or E20) and PR to TKI at the beginning, however, she progressed 4 months later, then we tested pathway of the serum sample taken at the stage when she progressed.,临床标本中的突变情况,Ji Yuan, Ma Sheng-lin, et al.Anticancer Drugs. 2009 ;20(9): 832-837.,Cell cycle pattern of PC-9 or PC-9-ZD cells with or without gefitinib treatment (1 mmol/l) for 72 h.,Western blotting analysis was performed in PC-9 or PC-9-ZD cells.,Ma S, et al. Biochim Biophys Acta. 2008 May;1783(5):935-40.,P21蛋白在临床标本中的表达,Case 1,Case 2,病情进展，锁骨上淋巴结穿刺 P21-,治疗前活检组织 P21 +,吉非替尼获得性耐药机制,PIK3CA基因突变 Akt信号通路激活 细胞周期抑制蛋白P21表达下调,Ongoing project 吉非替尼耐药后治疗方案选择的体外研究,细胞因子 培美曲塞 多西他赛 中药 热疗 放疗,Combined treatment with TNF-a/gefitinib alleviates the resistance to gefitinib in PC-9 cells,Ji Yuan, Ma Sheng-lin, Lu Yan-Jun et al. Anticancer Drugs. 2009 ;20(9): 832-837.,Iressa联合榄香烯对PC9/G细胞的杀伤作用,其他药物和治疗方案的细胞杀伤图,2. 回顾性临床转型性研究,临床标本 肿瘤组织 外周血淋巴细胞 外周血脱落肿瘤DNA片段 外周血循环肿瘤细胞 骨髓脱落肿瘤细胞 唾液、尿液、粪便等,研究类型 生殖细胞遗传变异 体细胞突变研究 体细胞表遗传研究 体细胞编码RNA表达研究 体细胞非编码RNA表达研究,DNA修复基因SNP与非小细胞肺癌放化疗疗效相关性研究,Chemotherapy alone group,Radiochemotherapy group,Su D, Ma S, Liu P, Jiang Z, Lv W, Zhang Y, Deng Q, Smith S, Yu H. Lung Cancer. 2007 ;56(2):281-28,药物相关基因与卵巢癌患者预后回顾性研究,Smith S, Su D, Yu H ,et al. J Clin Oncol. 2007 Nov 20;25(33):5172-9. Su D, Ma S, Yu H ,et al. Cancer. 2009 Jun 1;115(11):2453-63 .,病人资料(n=178),1991.10-2000.2 病人年龄（median 57.4, 26-82岁） 103 顺铂为基础的但不含紫杉醇化疗方案 75 顺铂为基础的但不含紫杉醇化疗方案,药物相关基因与卵巢癌患者预后回顾性研究,Kaplan Meier estimates of survival by ercc1 expression in the platinum without taxol group,Kaplan Meier estimates of survival by stathmin expression in the platinum with taxol group,Kaplan Meier estimates of survival by Tubulin expression in the platinum without taxol group,3. 前瞻性转型性临床研究,Rosell R et al. N Engl J Med. 2009 Sep 3;361(10):958-67.,Median PFS:14 months,Median OS:27 months,Rosell R et al. PLoS One. 2009;4(5):e5133.,Customized treatment in non-small-cell lung cancer based on EGFR mutations and BRCA1 mRNA expression.,Ongoing project,局部晚期NSCLC（A/B）放疗化疗联合中化疗方案的选择临床探索性研究 以STMN1基因表达为依据的复发性卵巢癌个体化治疗,1.局部晚期NSCLC（A/B）放疗化疗联合中化疗方案的选择临床探索性研究,年龄（median 58， 39-74岁） 30例IIIA期非小细胞肺癌 2008.3-2009.7 浙江省肿瘤医院 方法：液向芯片法,1.1非小细胞肺癌组织中基因突变和药物相关基因的表达,EGFR、 KRAS、 BRAF、 PIK3CA 在非小细胞肺癌组织中的突变检测,EGFR突变与临床病理因素的相关性,EGFR基因突变与EGFR蛋白表达的相关性,ERCC1、 STMN1、 TUBB3、 RRMA1、TYMS、 BRCA1蛋白在非小细胞肺癌中的表达及临床相关性研究,ERCC1蛋白表达与临床病理因素的相关性,TUBB3蛋白表达与临床病理因素的相关性,TYMS蛋白表达与临床病理因素的相关性,EGRR-TKI,EGFR野生型,腺癌,鳞癌及其它,EGFR突变,大细胞癌,1.2 同步放化疗化疗方案选择,培美曲赛+顺铂,EP,NP,TC,A/B NSCLC; EGFR mutation (+),胸部放疗 60-66Gy/30-33F + 特罗凯 150mg/d,特罗凯 150mg/d治疗6月,局部晚期NSCLC（A/B） 放疗联合EGFR-TKI的期临床探索性研究,主要终点: RR, Toxicity 次要终点：PFS， OS , QoL,Sample size was estimated according to the method by Makuch and Simon during Phase II study design : 80% power, significance level =0.05 (one-sided) Pc= 70% Pe= 85% 计划入组75例,No-PD,1.不适合手术的A/B NSCLC 2. FEV11L 3. PS1 4. 肺V20 30%,Carb AUC=5 Pem 500mg/m2 2周期 RT: 60-66Gy/over 6W,Pem 500 mg/m2, q3weeks 3周期,研究方案：A phase Study,主要终点: RR 次要终点：Toxicity, QoL,补充标准剂量维生素 B12 和叶酸 放疗采用三维适形或调强放射治疗技术,2.以STMN1基因表达为依据的复发性卵巢癌个体化治疗,复发性卵巢癌,肿瘤组织中STMN1mRNA的表达,STMN1,顺铂/紫杉醇,STMN1,吉西他滨/顺铂,实验组 (50例）,对照组（50例）,顺铂/紫杉醇,Primary endpoint: PFS Second endpoint: OS,四、药物代谢动力和药物效应动力学与个体化治疗研究 -治疗剂量 、给药时间等的调整,药物代谢动力是机体对药物的作用，药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程 。 药效动力是药物对机体的作用，即药效和药物浓度之间的关系。药物效应动力异常主要通过影响药物向细胞内转运、药物（配体）和靶点相互作用而影响疗效,药动学和药效学结合模型,药物遗传学与个体化治疗,药物吸收、分布、代谢、分泌相关基因 代谢酶基因 药物作用靶点下游信号通路,细胞色素P450酶 谷胱甘肽S-转移酶（GST） 二氢嘧啶脱氧酶（DPD） 尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶（UGT） 胸苷磷酸化酶（TP）,Explaining Interindividual Variability of Docetaxel Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Asians Through Phenotyping and Genotyping Strategies. Boon-Cher Goh, et al. J. Clin. Oncol., 2002; 20: 3683 - 3690. Randomized Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Study of Docetaxel: Dosing Based on Body-Surface Area Compared With Individualized Dosing Based on Cytochrome P450 Activity Estimated Using a Urinary Metabolite of Exogenous Cortisol. Noboru Yamamoto, et al. J. Clin. Oncol., 2005; 23: 1061 - 1069.,试验设计,A phase pharmacodynamics and pharmacokinetics study of gemcitabine plus cisplatin in patients with advanced non-small cell lung cancer,Zhejiang Cancer Hospital,Gemcitabine 1250mg/m2 i.v.,d1,5,repeat every 3 weeks,cisplatin 75mg/m2 i.v.,d1,Results,Patient characteristics(N=28),Treatment response and survival,CR: 0 PR: 33.3% ( 9/28) OR rate: 33.3%. SD: 55.6% (15/28) PD: 11.1%( 3/28) Disease control rate（CR+PR+SD）: 88.9% OS (median ): 13 months TTP (median ): 6.2 months one- year survival rate: 55.6%,Toxicity,Table 3. Grade 3 or 4 toxicities (% of patients) (N=28),