急危重症时的神经内分泌免疫网络与临床课件

急危重症时的神经内分泌免疫网络与临床,目录,1,神经、内分泌、免疫系统与应激反应,神经免疫调节(neuroimmunomodulation)是从分子、细胞、器官以及整体水平研究神经系统、内分泌系统和免疫系统在结构和功能上的联系。,神经、内分泌、免疫系统与应激反应,三大系统各司其职，又相互调节、相互制约，是保持机体内环境稳定的基本条件，成为机体自稳的整合和调控系统，构成了一个复杂的网络。该网络中任何环节的紊乱均不可避免地影响其他系统的功能，导致相关疾病的产生。,神经、内分泌、免疫系统与应激反应,神经、内分泌、免疫系统与应激反应,应激(stress)是指机体在受到各种强烈因素刺激时所出现的非特异性全身反应， 以交感神经兴奋和垂体-肾上腺皮质分泌增多为主的一系列神经内分泌反应，同时存在功能和代谢的变化。 应激反应也称全身适应综合征 (general adaptation syndrome GAS)。,神经、内分泌、免疫系统与应激反应,GAS分期,1,SIRS与SEPSIS,机体对各种严重损伤，包括感染、创伤、烧伤、缺氧和再灌注等所引起的全身反应即称为全身炎性反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS) 【美国胸科医师学会(ACCP)重症医学会(SCCM)】,SIRS与SEPSIS,SIRS与SEPSIS,SIRS分为5期： (1)局部反应期； (2)全身反应期； (3)严重的全身反应期； (4)过度免疫抑制期； (5)免疫紊乱期。,SIRS与SEPSIS,全身炎症反应综合征演变,SIRS与SEPSIS,促炎介质,抗炎介质,促炎过度 抗炎过度,多器官功能障碍综合征(MODS) 代偿性抗炎症反应综合征(CARS),MODS CARS,混合拮抗物反应综合征(MARS),SIRS时的神经、内分泌、免疫系统,1.危重症状态下的神经内分泌反应 危重症状态特点:以HPA激活、皮质醇分泌增多 主要与感染时ILl、IL-6、TNF-等炎性因子升高有关 刺激促肾上腺皮质激素(ACTH)释放激素和血管加压素的分泌 危重患者体内皮质激素水平的升高，是机体对应激的保护性反应,SIRS时的神经、内分泌、免疫系统,1.危重症状态下的神经内分泌反应 过度炎症可导致肾上腺功能相对不全 过度炎症反应可抑制ACTH对皮质醇的促进作用，导致皮质激素分泌减少 炎性介质与组织或免疫细胞内的糖皮质激素受体竞争，可直接下调糖皮质激素受体的表达,SIRS时的神经、内分泌、免疫系统,严重感染,交感 神经 系统 激活,肾上腺素 能受体激活,危重症时交感神经系统过度激活可引起一系列不良反应，使某些器官出现功能障碍，其中心脏最易受累，出现舒张受限、心动过速、心律失常和心肌缺血等。,儿茶 酚胺 ,2.自主神经系统功能障碍,SIRS时的神经、内分泌、免疫系统,3.血管内皮细胞在SIRS中的作用 血管内皮细胞(VEC) 正常情况下只有极少部分存在于循环血液中，具有高度的生物学活性 调控血管平滑肌张力 完成细胞与营养物质的交换 维持血液流动性 调节局部促炎及抗炎介质的平衡 参与新生血管的生成及程序化细胞凋亡 维持凝血功能平衡,血管内皮细胞中的作用,3.血管内皮细胞在SIRS中的作用 严重脓毒症中，机体表现为过度的、持久的、广泛的内皮细胞活化，远远超出了机体的适应性反应，从而导致内皮细胞损伤、微循环功能障碍，进而多器官系统受累，发生MODS,SIRS时的神经、内分泌、免疫系统,3.血管内皮细胞在SIRS中的作用 内皮细胞是病原体及其毒索的主要靶器官之一 内皮细胞损伤是导致SIRS和MODS的重要机制。,细菌 直接 攻击,细菌壁成分 激活 模型识别受体,其它血浆成分 激活内皮细胞,内皮细胞激活途径,SIRS时的神经、内分泌、免疫系统,3.血管内皮细胞在SIRS中的作用 血管内皮暴露于如LPs、TNF-、PAF等后，其通透性即增强 大量液体渗入组织间隙，增加毛细血管与细胞间的距离，加重组织细胞缺氧 另一方面还使炎症细胞过多聚集于局部组织，通过释放蛋白酶、氧自由基等，造成炎症组织浸润及组织细胞的损伤,临床干预策略,1、神经内分泌功能障碍机制和干预策略 11 肾上腺功能不全 脓毒症时细胞因子竞争其受体 或在炎症反应中影响肾上腺的调节功能 脓毒症本身以及治疗药物能干扰相关受体的信号转导 脓毒性休克时垂体血流供应不足造成下丘脑一垂体激素分泌减少 较长时间给予低剂量皮质醇【氢化可的松(50 mg，4次d，用5 d)】 但并未明显提高患者生存率或改善休克症状,病死率,休克逆转率,ICU停留时间,临床干预策略,1、神经内分泌功能障碍机制和干预策略 12 生长激素(GH)抵抗,生长激素(GH) ,胰岛素样生长因子I(IGF-I) ,重要器官受损,GH可预防脓毒症时高分解代谢， 但高剂量GH会增加危重患者的病死率 GH的疗效可能是多因素相互作用的结果 GH释放肽能有望开发成新型的防止脓毒症甚至MOF的药物,临床干预策略,13血管加压素缺乏 脓毒症时大脑严重缺氧导致血管加压素合成减少 静脉滴注低剂量血管加压素(003004 Urain),升高血压,增加尿量,提高肌酐清除率,临床干预策略,2 自主神经系统功能障碍及其干预策略 21 高血糖和胰岛素抵抗（脓毒症剧烈炎症反应中最根本的变化） 机体分解代谢亢进，进而损害机体免疫防御功能和组织修复能力，如不及时纠正，会导致恶病质和进行性器官功能障碍，甚至死亡。 采用胰岛素控制血糖可降低病死率和不良反应发生率,目标血糖低于83 mmolL 【国际严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南】,临床干预策略,22心脏自主运动神经功能失调 脓毒症状态下，预兆性心脏自主神经系统功能失调 表现为交感和迷走神经支配的心率变异性严重衰减 受体激动剂（肾上腺素）可产生抗炎效应，但也能削弱心脏自主运动神经功能，降低机体对随后刺激的反应能力 受体阻断剂（普萘洛尔）可以提高存活率、改善受抑制的迷走神经活性，削弱机体免疫反应，使脓毒症中的炎性细胞因子增加,临床干预策略,3.严重脓毒症内皮细胞功能障碍的干预措施 3.1 微循环复苏 积极的液体复苏是严重脓毒症循环支持的一关键措施 微循环灌注的早期改善与器官功能的恢复直接相关,羟 乙 基 淀 粉,微血管通透性 ,毛细血管渗漏,显著降低肺循环通透性 改善其血流动力学 增加输出量 而不加重肺水肿,临床干预策略,3.2内皮功能调节剂他汀类药物：(HMCCoA)抑制剂他汀类药物,诱导型一氧化氮合成酶(iNOS),胰岛素样生长因子I(IGF-I) ,阻止毛细血管渗漏 保护微血管功能,他汀类药物作用:保持微循环血流动力学的稳定 减弱脓毒症特有的过度血管舒缩变化,临床干预策略,3.3活化蛋白c：活性形式APc,凝血酶产生,调制蛋白c系统,严重脓毒症死亡率,重组人APc(rhAPc) 已获准用于严重脓毒症的治疗,儿童、小婴儿的应用存在激烈争议,价格昂贵,严重出血事件,临床干预策略,4.保护和支持各脏器功能 机械通气 维护循环功能稳定 连续血液净化（continnous blood purification，CBP） 注重胃肠功能不全的发生 加强营养支持 大剂量免疫球蛋白输注 免疫调节剂,研究展望,恰当的抗生素和支持治疗对脓毒症患者的生存都是至关重要 针对其病理生理学的靶向治疗对严重脓毒症的预后有重要影响 早期发