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肾素-血管紧张素系统药理,renin-angiotensin system,RAS,Chapter twenty-three,药理教研室 赵 润 英,第一节 肾素-血管紧张素系统,血管紧张素原,Ang,Ang,AT1-R,AT2-R,肾素,失活,缓激肽B2-R,NO 前列环素,醛固酮,ACE,ACE抑制药,非ACE依赖途径 (糜酶旁路),血管收缩 细胞肥大,缓激肽,AT1-R 拮抗药,调节心血管生理功能和高血压、心肌肥大、心衰病理过程,ACE （血管紧张素转化酶） Ang （血管紧张素） AT1-R 血管紧张素受体）,舒张血管 抗血小板聚集 促细胞凋亡,+,升压,降压,心血管重构,血容量,第二节 血管紧张素转化酶抑制剂,简介:1981卡托普利，现17个用于治疗高血压、慢性心功不全,化学结构与分类,药理作用与临床应用,药理作用 1.阻止Ang生成 3.保护血管内皮细胞 5.增敏胰岛素受体 2.保存缓激肽活性 4.抗心肌缺血与心肌保护,临床应用 1. 治疗高血压 （1）轻中度：单用。+利尿药好于加量。 （2）肾血管性高血压：特别有效。 保护心脑肾，减轻心肌肥厚，逆转重构。 （3）伴心衰、糖尿病、肾病：首选药,临床应用 2. 治疗充血性心力衰竭与心肌梗死 （1）降低心衰患者死亡率、改善预后、延长寿命，效果好于其他，大进步。 （2）降低心肌梗死并发心衰的病死率，改善器官灌流。 3. 治疗糖尿病性肾病和其他肾病 （1）对、型糖尿病性肾病：无论有无高血压，都能改善和阻止肾功能恶化。 （2）高血压、肾小球病变、间质性肾炎引起的肾功能障碍：能减轻蛋白尿。 上述肾脏保护作用是舒张肾出球小动脉的结果。但其加重肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成双侧肾血管病的肾功能损伤。,不良反应,总体不良反应轻微，耐受性好。,1.一般反应 （1）消化系统：恶心、腹泻 （2）中枢神经系统：头晕、头痛、疲倦 2.首剂低血压 卡托普利（口服吸收快、生物利用度高） 3.咳嗽 无痰干咳（被迫停药），偶有痉挛性呼吸困难。 （用色甘酸二钠吸入）。 3.高血钾 醛固酮分泌减少所致。,4.低血糖 增强对胰岛素敏感性所致。 5.加重肾功能损伤： 指肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成双侧肾血管病者。 舒张出球小动脉，降低肾灌注压所致。 6.对胎儿和乳儿的影响 7.血管神经性水肿 与缓激肽有关，用药第一个月发生，需停药。 8.味觉障碍、皮疹、白细胞缺乏（含巯基结构）,不良反应,常用药的特点,卡托普利,1.药理作用 （1）降压 （2）清除自由基心肌缺血再灌注损伤的防治。,2.体内过程 餐前1h服用（受食物影响），药后1h高峰。血浆蛋白 结合率30%。t1/2为2h。40-50%原型肾排泄。,含巯基,3.临床应用 （1）高血压：单用或合用 （2）充血性心力衰竭：有效、安全，降低病死率。 （3）心肌梗死：减轻缺血再灌注损伤和其引起的心律失常， 降低病死率。 （4）糖尿病性肾病：FDA唯一批准用于该病的ACE抑制药， 疗效肯定。 4.不良反应 （1）咳嗽等如前述。 （2）青霉胺样反应 （3）双肾动脉狭窄者禁用。,依那普利,特点 1.依那普利 依那普利酸，作用10倍于卡托普利。 2.口服作用慢，4-6h高峰，持续24h，每日给药1次。 t1/2为11h。 3.降压同时： （1）外周血管阻力的降低，但心率、心输出量不变。 （2）肾血管阻力降低，肾血流量增加，但滤过率不变。 4.逆转左室肥厚和改善大动脉顺应性。 5.对血糖、脂质代谢影响小 6.有咳嗽等不良反应，但不影响继续用药。无白细胞 减少、味觉障碍。,肝酯酶,不含巯基含羧基，前药。,赖诺普利,不含巯基含羧基,特点 1.口服(不受食物影响)2-3h起效，4-6h高峰， 持续24h,2-3天达稳态浓度。t1/211.6h。原形 肾排泄。排泄t1/230h,故肾功减退、心衰者减量。 2.治疗高血压：单用或合用 3.治疗充血性心力衰竭：单用，或+利尿药+洋地黄,贝那普利,不含巯基含羧基，前药。,特点 1.贝那普利 贝那普利酸 2.作用强，持续时间长。口服1h起效，4h高峰，每日1次。 初期消除t1/2为3h，末期消除t1/2为24h。 失活代谢产物肾排泄。轻中度肾功减退或肝硬化对血药 浓度影响不大。 3.增加肾血流量，改善肾功能。 4.对慢性肾衰竭有效：肾小球肾病、间质性肾炎、 肾血管硬化、糖尿病性肾病，降低病情发展至末期危险性。 5.治疗高血压、心力衰竭：疗效与依那普利相似。,肝,福辛普利,不含巯基含磷酸基，前药。,特点 1.福辛普利 福辛普利酸（70-80%） 2.3-6h高峰，亲脂性强，95%与血浆蛋白结合，t1/2为12h。 主要抑制心、脑ACE。肝肾双通道排泄，故一般肝肾 功能减退，无需减量。较少蓄积中毒。有乳汁排泄。 3.治疗轻中重度高血压：初期单用，可合用。 4.治疗心力衰竭：+ 利尿药 5.不良反应除前述咳嗽等外，有心悸、胸痛骨骼肌疼痛、 感觉异常、疲劳、味觉障碍。,肝脏、肠粘膜,第三节 AT1受体拮抗药,基本药理作用与临床应用,与ACE抑制药比较，作用专一。,1.非肽类，有高选择性、亲和力强、作用持久。 2.美FDA批准：氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、 坎地沙坦、依普沙坦、替米沙坦 3.降压治疗高血压、减轻心脏后负荷治疗心力衰竭、 阻止心血管细胞肥大防治心血管重构。 4.AT1-R被阻断 反馈性血浆肾素Ang浓度 激活AT2RNO释放舒张血管、降压、抑制心血管重构。 5.醛固酮水钠储溜 6.治疗高血压、心力衰竭,常用药,氯沙坦,1.药理作用 （1）肾脏：拮抗Ang对入球、出球小动脉的收缩作用。 促进尿酸排泄 （2）心脏：抑制左室肥厚和血管壁增厚 2.体内过程 口服3-4h高峰，代谢物EXP3174，t1/2为6-9h，不宜入脑， 肝代谢。 3.临床应用（后面章节） 4.不良反应 少，眩晕。哺乳妇、孕妇、肾动脉狭窄禁用 低血压、严重肾功不全、肝病患者慎用。 避免与补钾或留钾利尿药合用。,缬沙坦,特点 1.口服4-6h高峰，降压持续24h，可逆转左室肥厚和 血管壁增厚 2.高血压：单用或合用 3.引起头痛、头晕、疲乏 引起低血压：见于低钠、血容量不足、肾动脉狭窄、 严重肾功不全、胆汁性肝硬化或胆道梗阻者 4.慎用补钾药和留钾利尿药 5.孕妇、哺乳妇禁用。,厄贝沙坦,特点 1.强效、长效，亲和力为10倍氯沙坦，3-4h高峰，持续24h。 口服不受食物影响90%血浆