EGFR-TKI在非小细胞肺癌的治疗中的合理使用.ppt

EGFR-TKI 在非小细胞肺癌的治疗中的合理使用,肿瘤的分子靶向治疗,选择性抑制EGFR酪氨酸激酶的小分子抑制剂,EGFR酪氨酸激酶活化需要 ATP 吉非替尼和厄洛替尼竞争性结合ATP 可逆性抑制剂 可口服吸收的小分子化合物,EGFR酪氨酸激酶域的突变分布：5项研究的荟萃分析 (n=1256),合理选用相同靶点的药物,临床疗效 药理学 药物动力学 效用强度/毒性 = 治疗指数 ! 成本-疗效,BR.21 试验,Shepherd FA et al. N Engl J Med. 2005;353:123-32.,BR.21试验: 厄洛替尼vs 安慰剂 （二线/三线治疗）,Shepherd FA et al. N Engl J Med. 2005;353:123-32.,中位生存期 厄洛替尼6.7 月 安慰剂 4.7 月,BR.21: 组织学是预后因素,厄洛替尼组生存时间 腺癌 mOS 7.8月 (n=246) 鳞癌 mOS 5.6 月 (n=144) HR (腺：鳞) = 0.66 (CI 0.52-0.83),安慰剂组生存时间 腺癌 mOS 5.4 月 (n=119) 鳞癌 mOS 3.6 月 (n=78) HR (腺：鳞) = 0.65 (CI 0.48-0.88),Clark GM. Mol Oncol. 2008;1:406-412.,PS 2患者的II期研究,Lilenbaum et al J Clin Oncol 2008,ISEL,随机分组,吉非替尼 (250 mg) + 最佳支持治疗,安慰剂 + 最佳支持治疗,主要终点: 生存时间,2:1 比例,28个国家,210个中心,1692 名患者 分层因素：组织学、性别、 不能耐受/难治 和吸烟史,总人群的生存率,至治疗失败时间明显改善,HR = 0.82 (0.74, 0.91), P = .0005 吉非替尼组 3.0 个月 安慰剂 组 2.6 个月 总例数 = 1692, 失败 = 1273,时间（月）,各亚组的疗效 (1),各亚组的疗效(2),不同种族人群的生存率, 吉非替尼 - 安慰剂,时间（月）,吉非替尼和厄洛替尼的临床三期试验 : ISEL & BR21试验设计,TKI + 最佳支持治疗,安慰剂+ 最佳支持治疗,主要终点: 生存率,随机分组,ISEL:吉非替尼vs 安慰剂 BR21:厄洛替尼vs 安慰剂 患者无选择性,Probability of survival,Time (months),Proportion surviving,0,2,4,6,8,10,12,14,16,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,ISEL,BR21,HR 0.89 p=0.087*,HR 0.73* p0.001,两个研究的人群有何不同? ISEL研究的患者更为难治 90% 对最近的一线化疗耐药 只有 18% 的患者对最近一线化疗曾有过缓解 (BR21 40%) 45%的患者对最近一线化疗的反应是进展 (BR21 21%),ISEL & BR21 不同的结果, 不同的人群,预测/预后因素 BR.21 和 ISEL,* 335例患者 Tsao MS, et al. N Engl J Med. 2005; 353:133-144,INTEREST 试验 721 设计,随机分组 (开放标签),吉非替尼 250 mg/d 口服,多西他赛75mg/m2 IV q 3w,SURVIVAL,主要终点： 总生存,疾 病 进 展,1466 名患者入组,吉非替尼 (250mg) vs 多西他赛治疗含铂化疗后晚期非小细胞肺癌患者的三期生存研究,1:1,吉非替尼vs多西他赛治疗含铂化疗后的患者,20,Kim ES, et al. Lancet. 2008;372:1809-1818.,不同组织类型患者的总生存期,吸烟患者的总生存期,不同种族患者的总生存期,三期研究数据 尚无厄洛替尼更为有效的证据,药理学!,人体对药物有何反应?,人体对药物有何反应?,药物到达我们希望它去的地方了么？ 如何让药物渗透入肿瘤 ? 如果它能到达,它能起什么作用 ? - 我们希望什么? 治疗效应 药物还可能会去哪 里? 对正常组织产生毒性,总药物 vs 游离药物,为什么高血药浓度未相应产生好的疗效 ? 多少药物与血浆蛋白相结合 ? 多少游离药物可与靶点相结合 ?,吉非替尼应用于非小细胞肺癌的新辅助治疗 (使用吉非替尼28 天后行手术治疗(I III期),厄洛替尼血浆浓度=肿瘤组织中的浓度,FDA 批准通过的总结,宿主因素,吸烟 CYP1A1 CYP1A2 遗传药理学,吸烟和厄洛替尼,Hamilton, M. et al. Clin Cancer Res 2006;12:2166-2171,AUC0- 吸烟者 vs. 不吸烟者的比例 150 mg = 35.9 300 mg = 43.0,Cmax 吸烟者 vs. 不吸烟者的比例 150 mg = 65.2 300 mg = 79.7,单核苷酸多态性,DNA 序列单个置换 A C A T A G,A T,G C,EGFR 多态性 & 毒性,-216 G/T 与毒性有关 至少一个T等位基因的携带与严重 腹泻 (p=0.05) 或 任何皮肤/胃肠道毒性 有关 (p=0.04) 多因素模型:,Liu et al., Pharmacogenomics J, 2008,单核苷酸多态性和毒性的关系,毒性与正常组织的药物暴露有关 (皮肤, 胃肠道) 血浆浓度高可增强毒性 药物在肿瘤中蓄积是一个优势,结论 : 未经选择的非小细胞肺癌患者,已有吉非替尼 vs多西他赛二线治疗的III 期研究数据和吉非替尼vs联合化疗一线治疗的数据 已有关于厄洛替尼和安慰剂比较的二线、三线治疗的III 期研究数据, 一线维持治疗的数据正在逐步出现。 厄洛替尼vs化疗一线或二线治疗的数据尚不成熟 合理的选择应该建立在治疗指数（疗效/毒性）和费用的基础上,结论,2线或3线治疗的选择需要考虑一些因素的平衡 特定的疗效vs 长期的耐受性 根