抗精神病药物在双相情感障碍中的应用.ppt

抗精神病药物 在双相障碍中的应用,抗精神病药物治疗双相障碍,第一代抗精神病药物治疗躁狂发作 多与心境稳定剂联用 起效较快，控制兴奋激越等症状 常使用氯丙嗪、氟哌啶醇等 第二代抗精神病药已广泛用于治疗躁狂发作 可作为新型的心境稳定剂。如利培酮、奎硫平、奥氮平等,第 一 代 抗 精 神 病 药 （典型的、传统的、经典的）,抗精神病治疗史上的里程碑 多年应用 炉火纯青,精神障碍药物治疗发展概况(一）,30s 40s 50s 60s 70s 80s 90s 00,ECT,Ziprasidone,关注患者的功能,痊愈的可能性,2000+,1990s,延长“稳定期”,最大限度缓解阴性症状,减少复发,最大限度缓解阳性症状,1980s,院外“生存”,摆脱住院,1960-70s,减少攻击行为,减少自伤,Pre-1960s,精神障碍药物治疗发展概况(二）,作用机制-DA受体阻滞剂, 腹侧被盖区（A10）-投射到伏隔核、杏仁核、边缘系统和新皮层。该区域参与机体的奖赏、警觉、刺激过程和动机。多巴胺功能亢进与精神分裂症阳性症状有关； 腹侧被盖区（A10）-投射至前额皮层。是人类情感活动、学习和记忆中枢，与精神分裂症阴性症状有关； 中脑黑质（A9）-投射到纹状体。与机体的运动功能有关。与典型药物产生的EPS、TD有关； 节结漏斗：下丘脑-漏斗和垂体中后部。与神经内分泌功能关系密切。是典型抗精神病药物产生泌乳素水平增高的原因。,典型抗精神病药物治疗的适应症,对幻觉、妄想、思维障碍、行为紊乱、兴奋、激越等精神病性症状疗效明显。主要适应症： 急慢性精神分裂症和分裂情感性精神障碍； 精神分裂症和分裂情感性障碍的维持治疗，预防复发； 抑郁障碍、谵妄和痴呆患者的行为障碍； 其他：躯体疾病伴发的精神病性症状：精神活性物质所致的精神障碍；妄想性障碍；边缘性人格障碍；儿童精神 分裂症等； 长效抗精神病药适用于依从性不良或用药不便的患者，主要用于慢性精神分裂症的维持治疗，预防复发；也用于某些依从性差的急性病例。,典型抗精神病药物的缺陷（一）,一、由于药物作用于黑质-纹状体DA通路可引发锥体外系不良反应(EPS)，包括迟发性运动障碍。其中以选择性D2受体阻断剂的发生率更高。 静坐不能：发生率约41%，多发生在治疗的前5天内； 震颤； 急性肌张力障碍：10%发生在药物治疗开始数小时内，90%发生在开始 3天之内。 药源性帕金森综合征：通常发生在治疗开始的 530天内，在药物减量或停用前可持续存在。 处理：抗帕金森药（抗胆碱能药如安坦、东莨菪碱）、中医药治疗有效； 注意：避免预防性使用抗胆碱能药，可能加重迟发性运动障碍(TD)、产生抗 胆碱能药中毒的危险、损害记忆。,典型抗精神病药物的缺陷（二）, 迟发性运动障碍（TD） 生物学机制：与基底节多巴胺受体的敏感性增高有关。发生率为10%20%。多巴胺激动剂可加重该病。 危险因素：老年人、女性病人更敏感。情感障碍病 人使用多巴胺受体拮抗剂治疗时，发生迟发性运动 障碍的危险也较大。其它可能的危险因素有抗精 神病药的剂量和用药时间。 处理： 一旦出现TD 应首先减药或换药；停用一切 抗胆碱能药物；对症处理，如受体的拮抗剂 （氟哌啶醇）、抗组胺药（异丙嗪）等；促大脑代谢药；钙离子拮抗剂；中医药治疗等；,典型抗精神病药物的缺陷（三）,二、由于药物作用于下丘脑垂体节结漏斗系统引发催乳素水平升高致溢乳、闭经、性功能障碍、骨质疏松等不良反应。 三、由于药物作用于脑内胆碱能M 1受体、H 1受体及1、 2 等受体而引发抗胆碱能多种不良反应及体重增加, 过度镇静和心血管等不良反应。 四、由于药物作用为半抗原，可引发多种特异质型不良 反应，包括过敏反应、血象变化，甚至猝死等。 五、超量中毒可致死。,典型抗精神病药物的缺陷（四）,六、疗效局限性 约30%患者的阳性症状得不到控制； 对阴性症状、情感症状、认知损害的疗效不明显。 七、继发阴性症状、抑郁症状和认知功能损害； 八、过度镇静影响认知和社会功能； 九、影响患者对治疗的依从性； 十、许多病人对典型抗精神病药的反应不敏感或无效；,典型抗精神病药物的缺陷（五）,十一、作用谱窄、剂量滴定复杂； 十二、不良反应影响社会功能可 导致停药、减药、病情恶 化、资源浪费和增加病人的整体 经济负担； 十三、降低药物的疗效/风险比。,第 二 代 抗 精 神 病 药 （非典型的、新型的）,目前为治疗精神病的一线药物,第二代抗精神病药, 5-HT-D拮抗药（SDAS）：利培酮、齐哌西酮 多受体作用药（MARTAS）：氯氮平、奥氮平、奎硫平、优替平 选择性D 2 / D 3受体拮抗药：氨磺必利（A misulpride） DA受体部分激动剂：阿立哌唑,第二代抗精神病药,共同特点： 药理特点：具有较高的5-羟色胺2 （5- HT2）型受体 作用，又被称为多巴胺（DA）-5-HT受体拮抗剂 对中脑边缘系统的作用比对纹状体系统作用更具选择性 不良反应少,临 床 作 用 谱 广,EPS 发生率低的 好处,典型与非典型抗精神病药比较,氯 氮 平 价低效好、副反应刁,氯 氮 平, 二苯氧氮平类 口服制剂,服药约2小时后达血浆高峰浓度,消除半衰期大约是12小时,一周后达稳态血浆浓度,蛋白结合率较高。 氯氮平的血浆浓度个体差异很大，服用同一剂量血浆浓度差异达45倍，女性血浆浓度轻度高于男性，吸烟者轻度低于非吸烟者。老年人可能比年轻人高出约两倍。 监测氯氮平血浆浓度在急性氯氮平过量中毒或氯氮平治疗出现严重不良反应的时候有帮助。 主要经肝脏去甲基和氧化代谢（CYP 2D6，2C19，1A2，3A，2B6等）。,氯 氮 平治疗适应症,对精神分裂症多维症状的广谱疗效 难治性或严重自杀性精神分裂症患者。 分裂情感性精神障碍 难治性躁狂、严重的精神病性抑郁症。 TD患者、EPS反应阈值低的患者。 其他难治性精神疾病。,氯氮平的副作用（一）, 血液系统：粒细胞缺乏症发生率（0.86%）高于其他抗精神病药物（典型药物和其他非典型药物为1：15001：2500）。 流涎、过度镇静 抗胆碱能不良反应：口干、便秘 心血管系统：体位性低血压、心动过速或心脏传导问题 糖脂代谢障碍：血糖升高、糖尿病、酮症血症、高脂血 症、体重增加 过量中毒 戒断反应,氯氮平的副作用（二）,诱发癫痫发作 剂量相关性：300mg/日，一年的累计发生率为1%2%， 300-600mg/日为3%4%，600-900mg/日为5%； 建议：监测氯氮平血浆浓度；剂量增加至600mg/日前 查脑电图；使用曾诱发癫痫发作的剂量时，合并抗惊厥药物；如果有癫痫发作，降低药物剂量、咨询神经科医生、寻找氯氮平以外的病因和避免与降低癫痫发作阈值的药物合用。 注意：合并抗癫痫药时应调整精神药物的剂量（药物相互作用）；避免合并使用卡马西平，可以将卡马西平换成另一种抗惊厥药。同时要根据药物代谢的相互作用适当调整药物剂量。,氯氮平的药物相互作用, 人种差异以及抑制或兴奋细胞色素450同工酶的药物会影响氯氮平的血浆浓度。 舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、大剂量氟西汀、三环类药物和丙戊酸盐由于抑制CYP 1A2 和 3A4同功酶，可能会升高氯氮平浓度；红霉素和酮康唑可以 升高氯氮平浓度。 苯妥英钠和卡马西平诱导肝脏的CYP 2C 和 3A4同功酶， 可以降低氯氮平浓度（50%）。,氯氮平的撤药症状,常发生在慢性治疗期间突然停药； 表现：胆碱能症状反跳、精神症状恶化以及一些躯体症状如寒战、震颤、激越和意识障碍，还可以出现严重运动障碍和肌张力障碍； 生物学机制：药物的多受体作用； 预防：避免突然停药，应在有严格适应症的情况下逐渐停用氯氮平。必须即刻停药者，建议病人住院，预防胆碱能反跳症状，目前尚没有可操作性的防治指南。,利培酮（维思通）,上市早、销量高、经验多、机遇好,利 培 酮,第一个继氯氮平之后获得美国FDA批准的SDAS抗精神病药； 主要经肝脏CYP 2D6 代谢为9-羟利培酮，9-羟利培酮与母体药物有同样的药理作用。 口服用药后，母体药物达峰时在1小时以内，而9-羟利培酮出现在3小时以内，食物不影响药物在肠道内的吸收比例和程度。 利培酮半衰期约3小时，9-羟利培酮半衰期约为24小时，可以每天一次给药。,利培酮的作用机制, 利培酮有很强的中枢5-HT（尤其是5-HT2A）和D2受体拮抗作用，对D2受体的拮抗作用与典型药物氟哌啶醇相似，此外还表现出对1 和2受体的高亲和性.因此对阳性症状的疗效与典型药物相似,且低剂量时锥体外系不良反应少,对阴性症状的疗效较好,镇静作用小,抗胆碱能不良反应较小。目前还没有确切证据可证实利培酮的临床疗效与其血浆水平的关系。 推荐治疗剂量：小剂量起始，治疗剂量2-6mg/日,利培酮的治疗适应症, 首发或多次发作的精神分裂症、分裂情感性精神障碍的精神病性症状； 精神分裂症和分裂情感性精神障碍的维持治疗， 预防复发； 锥体外系不良反应阈值比较低的患者； 器质性精神障碍； 与心境稳定剂合并治疗双相情感障碍，特别是躁狂发作。,利培酮的不良反应, 4mg/日可能会出现不同程度的EPS， 处理与典型抗精神病药物相同。 泌乳素水平升高； 与药物阻断垂体-下丘脑多巴胺通路的作用有关；与剂量相关； 处理方法：减量或换药、合并传统中药治疗。,奥 氮 平,效好价高、贵族用药,奥 氮 平, 一种噻吩苯二氮卓类衍生物，化学结构和药理特性与氯氮平相似，而耐受性优于氯氮平； 口服吸收良好，蛋白结合率为93%，通过肝脏CYP 1A2、CYP 2D6代谢，代谢产物无药理活性； 可以每日一次给药； 治疗剂量520mg/日。起始剂量10mg/日,奥氮平药物代谢动力学/药理作用 化学结构在氯氮平的基础上加以改进，保留了氯氮平的优点，副反应更小, 达峰时间5-8小时，不受进食影响 清除半衰期：33小时 主要经肝脏代谢 肾功能受损不影响平均半衰期和血浆清除率 肝功能损害和吸烟使清除率下降 - D2受体阻断作用 - 5-HT受体的阻断作用 - 其他受体（/M/H受体）的阻断作用,奥氮平能有效治疗多种精神症状,奥氮平的 疗效和安全性,阳性症状有效,阴性症状有效,改善抑郁症状,有效控制 兴奋激越,有效改善 认知功能,改善生活质量,有效预防复发,发生急性EPS 和TD少或无,心脏安全性高,可控制的 体重增加,不增加 糖尿病风险,不影响催乳素,奥氮平的治疗适应症, 首发、多次发作、难治性的精神分裂症，分裂情感性精神障碍的精神病症状； 精神分裂症和分裂情感性精神障碍的维持治疗，预防复发； 催乳素水平升高、锥体外系不良反应阈值较低及严重迟发性运动障碍的患者； 器质性精神障碍； 其它精神疾病：与心境稳定剂合并治疗双相情感障碍。,奥氮平的不良反应, 短暂镇静； 对体重（食欲增加）、内分泌系统、糖脂代谢影响； 了解病史，治疗期间建议病人合理饮食和加强运动。 改变不良生活习惯； 监测血糖、血脂； 易感病人选择适当治疗药物； 少数药物因为影响CYP 3A活性，影响其血浆浓度，如吸烟的患者药物代谢加快、卡马西平和苯妥英钠诱导CYP 3A 中度降低奥氮平浓度（50%），西米替丁可能增高奥氮平的浓度。,奎硫平（思瑞康）,外柔内刚，刚柔相济,奎 硫 平,属二苯硫西平类化合物； 口服后1-1.5小时达峰浓度，消除半衰期6小时，每日两次或三次服用。有多种代谢途径，大部分为无活性代谢产物 对5-HT2、H1、5-HT6、1 和2受体有很高亲和性，与D2和 受体有中度亲和性，对D1受体只有很低亲和性，对M1和D4受体有极低亲和性。,思瑞康：弱 D2/ 强 5HT2A受体结合率,D2 弱 中等 强,5HT2A,弱,强,*相对于临床常用剂量而言,Kasper et at 2000,思瑞康规范性用药指南, 在4-7天内逐渐递增至400800mg/日,需要考虑患者的精神症状的严重程度及患者对药物的耐受性 常用剂量范围：400600mg/日 可根据临床需要加至800mg/日或更多 交叉治疗期，可以在12周内停用正在使用的抗精神 病药；停用氯氮平则需要较长的时间 与CYP3A4的诱导剂或抑制剂合用时，需要相应的调 整剂量,思瑞康的最大优势 快速起效 显著减少抑郁症状,有效改善焦虑症状 有效减少自杀观念,思瑞康治疗最适宜的人群, 精神分裂症 _首次发作或难治性患者 _青少年/老年/女性患者 _伴情感症状的患者 _对其他抗精神病药副作用无法耐受的患者 _对治疗依从性较差的患者 _对生活质量要求高的患者 其他精神障碍,如心境障碍、强迫症、抽动症、器质性 精神障碍等,非典型抗精神病药可用于 双相障碍的治疗,非典型抗精神病药物 治疗双相障碍的适应症 1、双相 I 型 2、双相 II型 3、双相混合性发作 4、双项抑郁发作 5、双相快速循环型 6、药源性躁狂 7、伴有精神病性症状 8、软双相,治疗双相障碍,Altamuraz(2003)研究显示： 28例符合DSM-IV诊断标准的双相障碍随机接受思瑞康和传统情绪稳定剂治疗12个月。结果：所有病人临床效果明显，BPRS、CGI和HAMD评分有明显改善。而且副作用小，药物依从性好。因此，思瑞康可成为双相情感障碍治疗的替代药物。,治疗快速循环型双相障碍,Vieta(2002)研究显示：加用思瑞康治疗快速循环型的双相障碍病人的一项前瞻性开放研究，14例快速循环型病人接受了治疗（5例躁狂、3例混合状态、3例抑郁、2例轻躁狂、1例轻度抑郁），临床效果明显。提示：思瑞康可能是一种治疗快速循环型的有效药物，足量是控制急性发作的关键。,治疗双相抑郁,相当复杂 锂盐和抗癫痫药对躁狂的效果通常优于抑郁 许多患者同时使用抗抑郁药物 有转换为躁狂或轻躁狂的危险 有引起快速循环的危险 非典型抗精神病药正在成为治疗的一线选择, 但疗效和安全性大相径庭,Nolen Post et al 20030,*p0.001 vs placebo for both active arms at all timepoints n=511; mean baseline scores: bipolar I 30.5, bipolar II 30.2,MADRS平均分与基线比较的变化情况 (ITT),单用思瑞康: 从第一周起显著改善抑郁症状,*,*,*,*,*,*,*,*,周,-20,-16,-12,-8,-4,0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,Calabrese et al Am J Psychiatry, in press,改善,Seroquel 600 mg/day,Seroquel 300 mg/day,Placebo,单用思瑞康: 显著改善抑郁症状 (HAM-D 分值),与基线比较HAM-D平均 变化情况 (ITT),*p0.001 vs placebo for both active arms at all timepoints n=511; mean baseline scores: bipolar I 24.7, bipolar II 24.3,改善,Calabrese et al Am J Psychiatry, in press,0,1,2,3,4,5,6,7,8,周,*,*,*,*,*,*,*,*,Seroquel 600 mg/day,Seroquel 300 mg/day,Placebo,单用思瑞康: 对抑郁症核心症状都有显著的效果 9 (600 mg/day) / 8 (300 mg/day) 个条目与安慰剂有差异,*p0.05; *p0.01; *p0.001 vs placebo n=511,Seroquel 600 mg/day,Seroquel 300 mg/day,Placebo,Adapted from Calabrese et al Am J Psychiatry, in press,*,*,与基线比较MADRS 各条目的变化 (LSM),-3.0,-2.5,-2.0,-1.5,-1.0,-0.5,0.0,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*p0.05 vs placebo n=788,Tohen et al 2003,对照: 单用奥氮平治疗双相I型抑郁 3 (奥氮平) 个条目与安慰剂有差异,*,*,*,MADRS 分数的平均变化,-3.0,-2.5,-2.0,-1.5,-1.0,-0.5,0.0,奥氮平,安慰剂,Tohen et al 2003,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,MADRS 分值的平均变化情况,-3.0,-2.5,-2.0,-1.5,-1.0,-0.5,0.0,奥氮平,安慰剂,奥氮平合并氟西汀,对照: 奥氮平或奥氮平合并氟西汀治疗双相I型抑郁 3 (奥氮平) / 8 (奥氮平合并氟西汀) 个条目与安慰机有差异,*p0.05 vs placebo; p0.05 vs olanzapine n=788,单用思瑞康: 在双相抑郁中耐受性良好,思瑞康不会引起显著的体重增加 第8周时与基线比较 思瑞康 600 mg/day + 1.6 kg 思瑞康 300 mg/day + 0.4 kg 安慰剂 + 0.1 kg,思瑞康 600 mg/day (n=180) 41 32 24 22 11,思瑞康 300 mg/day (n=179) 44 30 27 17 12,安慰剂 (n=180) 8 6 8 8 4,Event (%) 口干 镇静a 嗜睡a 头昏 便秘,常见不良反应 (10% 患者, 2x 安慰剂),a10.8% 由于镇静和嗜睡退出研究,Calabrese et al Am J Psychiatry, in press,双相抑郁患者因抗抑郁药引起的躁狂,转为躁狂的患者 (%),单相抑郁,双相抑郁,n=2716,n=10,246,n=3788,n=125,n=242,n=48,*,*,*,*p0.05, *p0.01 vs TCA; *p0.001 vs placebo Databases from pharmaceutical companies and published studies SSRI, selective serotonin reuptake inhibitor,Peet 1994,p=ns Seroquel vs placebo aAdverse event or serious adverse event of mania, or YMRS 16 at 2 consecutive visits or last visit,单用思瑞康: 不会出现躁狂a,患者 (%),思瑞康 600 mg/day,思瑞康 300 mg/day,安慰剂,Calabrese et al Am J Psychiatry, in press,非典型抗精神病药的比较 八仙过海 各有千秋,非典型抗精神病药物 化学结构的异同,思瑞康类似氯氮平 奥氮平类似氯氮平 利培酮不同于氯氮平，类似于氟哌啶醇,非典型抗精神病药的药理学比较,非典型抗精神病药物 药效特点,奎硫平多受体作用：具有强的5-HT2 受体阻断作用；具有与D2受体快速解离作用。 奥氮平多受体作用；具有强的5-HT2受体阻断作用。 利培酮5HT2/D2受体平衡阻断剂。,非典型抗精神病药物 药代动力学特点,奎硫平：清除半衰期较短6小时；CYP3A4代（抑制）， 蛋白结合率较低（83%），药物相互作用较小。未发现具有药理活性的代谢产物。 奥氮平：清除半衰期较长，可达35小时，CYP2D6代谢（抑制），蛋白结合率较高（93%），未发现代谢产物具药理活性。 利培酮：清除半衰期中等3小时（原药）；（9-羟利培酮）19小时，有治疗作用的活性代谢物9-羟利培酮；CYP2D6代谢，蛋白结合率较低（84%）。,非典型抗精神病药临床疗效比较,利培酮的总体疗效以及对阳性症状的疗效与氟哌啶醇相当，对阴性症状的疗效优于氟哌啶醇 奥氮平的总体疗效以及对阳性症状的疗效与氟哌啶醇 相当，对阴性症状的疗效优于氟哌啶醇 思瑞康的总体疗效以及对阳性症状的疗效与氟哌啶醇相当，对阴性症状、情感症状的疗效优于氟哌啶醇,三药治疗PANSS阴性分减分情况,治疗其他精神障碍,奎硫平 奥氮平 利培酮 偏执性精神障碍 双相情感障碍 （增效剂） （增效剂） Alzheimer病精神障碍 Parkinson病精神障碍 ？ 治疗作用确切 ？ 治疗作用不明 不可使用,非典型抗精神病药的药理学比较相对于氟哌啶醇的等效剂量,药物的最佳剂量,专家建议剂量基本与药品说明书相似，但是，奥氮平、奎硫平的推荐剂量较临床研究中的最高安全剂量略高,复发患者的剂量略高于首发患者,疗效欠佳的治疗策略,何时换药： 如果目前服用新型药物疗效欠佳时，80%以上专 家建议在换药之前应首先增加剂量以提高疗效； 如果是传统药物：则不主张依靠增加剂量来获得疗 效的改善（出于安全性的考虑) 如何换药： 正确选择下一个治疗药物 美国精神分裂症治疗指南：首先选择非典型抗精神 病药物，疗效不好时换用另一种非典型抗精神病药物，难治性病例可考虑使用氯氮平,时间,剂量,旧药,渐加量,加到所需剂量,继续应用旧药,缓