2014_-10_细胞因子.ppt

第十章,细 胞 因 子,大纲,掌握 细胞因子的概念、细胞因子的共同特性，分类。 熟悉 几种重要细胞因子的主要分泌细胞和生物学活性。 了解 细胞因子受体家族，细胞因子与临床。,本章重点,细胞因子的概念 细胞因子的作用方式和共同特点 细胞因子的种类 几种重要白细胞介素il-1 、 il-2、il-4、il-6、il-10的主要细胞来源 il-12、干扰素、肿瘤坏死因子、tgf-的主要细胞来源及生物学功能 集落刺激因子、趋化因子的主要细胞来源,细胞间信使，传递信号 通过与受体结合，发挥效应 正向调节和负向调节,细胞因子 “双刃剑” 免疫调节：调节多种重要的生理功能 参与疾病的发生,1986年，第一个获得临床应用的商品化细胞因子 重组干扰素（intron-a） 重组细胞因子、细胞因子抗体、细胞因子受体拮抗蛋白 已获得广泛的临床应用,流感能够激发机体的免疫系统，引起一场“mini cytokine storm”，导致系统性炎症应答症状,常见症状 高热 寒颤 全身疼痛 头疼 呼吸加速、心跳加快 疲惫和虚弱 恶心,“细胞因子风暴” 机体感染微生物后引起体液中多种细胞因子如： il-1、il-6、il-12、tnf-、ifn-/和il-8等迅速大量产生的现象。,感染h5n1禽流感病毒人体发现 引起ards（急性呼吸窘迫综合症）和器官衰竭,细胞因子(cytokine，ck) 是一类由细胞产生的、具有多种生物学功能的小分子多肽或糖蛋白。 多细胞来源，一种细胞可合成多种细胞因子。 与相应受体结合发挥生物学效应,第一节 细胞因子的共同特点,一、一般特点 1. 组成 （1）单体：大多数，如il-2、il-3、ifn-； （2）二聚体：如：il-12； （3）三聚体：tnf。 2. 与受体结合，高亲和力，高效性（10-1510-9m的浓度范围内即可发挥其生物学作用）。,二、作用方式 自分泌（autocrine)：靶细胞是其自身细胞 （如：t细胞产生的il-2刺激t细 胞本身生长）。 旁分泌（paracrine)：靶细胞是临近细胞，如t 细胞产生的il-2支持b细胞的增 殖和分化。 内分泌（endocrine）：通过血液循环对远距离细胞， 如tgf-、 tnf等。,三、作用的共同特点 多效性：一种细胞因子对不同细胞产生多种生物学 效应（如ifn- 巨噬细胞/th2细胞） 重叠性：几种不同的细胞因子作用于同一靶细胞，产 生相同或相似的生物学效应（如il-4和il-6 均刺激b细胞增殖）,协同性：两种或两种以上的细胞因子共同作用，并 且一种细胞因子强化另一种细胞因子的功 能，两者表现为协同作用，如il-3和il-11 共同刺激造血干细胞的分化成熟。 拮抗性：一种细胞因子抑制另一种细胞因子的功 能。（如il-4ifn-） 细胞因子调节网络（cytokine network）。,第二节 细胞因子的分类及其生物学功能,按功能分六大类,一、白细胞介素 （interleukins，ils） 能够介导白细胞间及其他细胞间相互作用的细胞因子。 il-1 il-35,（一）il-1 1. 细胞来源 活化的单核-巨噬细胞、内皮细胞。 2. 存在形式 il-1和il-1。 3. 主要生物学功能 （1）局部低浓度 激活t细胞、激活巨噬细胞。 （2）大量产生 内分泌效应：诱导肝脏急性期蛋 白合成；引起发热和恶病质。,（二）il-6 1. 细胞来源 主要由单核-巨噬细胞、th2细胞、 血管内皮细胞、成纤维细胞产生。 2. 主要功能 （1）刺激活化b细胞增殖，分泌抗体； （2）刺激细胞增殖及ctl活化； （3）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反 应； （4）促进血细胞发育。,（三）il-12 1. 细胞来源 主要由单核-巨噬细胞、dc细胞产生。 2. 主要功能 （1）激活和增强nk细胞杀伤活性及ifn-产生； （2）促进th0向th1细胞分化，分泌il-2、ifn-； （3）增强cd8+ ctl细胞杀伤活性； （4）可协同il-2诱生lak细胞； （5）抑制th0细胞向th2细胞分化。,（四）il-2 （又称t细胞生长因子） 1. 细胞来源 主要由活化t细胞产生。 2. 作用方式 以自分泌和旁分泌方式发挥效应。 3. 主要生物学功能 （1）促进活化th、ctl细胞增殖，增强ctl活性； （2）刺激nk细胞增殖，增强nk杀伤活性及产生 细胞因子，诱导lak细胞产生； （3）促进b细胞增殖和分泌抗体； （4）激活巨噬细胞。,（五） il-4 1. 细胞来源 主要由th2细胞产生。 2. 主要功能 （1）促b细胞增殖、分化； （2）促进免疫球蛋白类别转换,诱导igg1 和ige产生； （3）促进th0细胞向th2细胞分化； （4）抑制th1细胞活化及分泌细胞因子； （5）协同il-3刺激肥大细胞增殖等。,（六）il-10 1. 细胞来源 主要th2细胞、单核-巨噬细胞产生。 2. 主要功能 （1）抑制前炎症细胞因子产生； （2）抑制mhc-ii类分子和b-7分子的表达； （3）抑制th1细胞合成il-2、ifn-等细胞因子； （4）可促进b细胞分化增殖。 （5）抑制巨噬细胞。,（七）il-17 1. 细胞来源 th17细胞产生（t细胞亚群一种，p42）。 2. 主要功能 （1）初始t在tgf-、il-6共同作用分化为th17； （2）il-23可促th17增殖； （3）th17在自身免疫性炎症反应中起作用；,白细胞介素 （interleukins，ils） 单核-巨噬细胞：il-1, il-6, il-12 th1：il-2 th2：il-4，il-5，il-6, il-10,1957年发现 广谱抗病毒作用 间接杀伤或抑制病毒，通过与细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白，抑制病毒的复制 可增强nk、巨噬细胞和t淋巴细胞的活性，发挥免疫调节作用,二、干扰素（interferon, ifn）,（一）分型（根据其来源、结构及生物学性质） 1. i型 ifn-、ifn- （1）细胞来源 1）ifn-：主要单核吞噬细胞产生； 2）ifn-：成纤维细胞产生（二者结合相同受 体）； （2）主要诱生剂 病毒、polyi-c （人工合成双股rna）。,2. ii型 ifn- （1）主要细胞来源 活化的th1细胞、cd8+ ctl 和nk细胞； （2）主要诱生剂 抗原或有丝分裂原。,（二）主要生物学活性 1. 型干扰素 ifn-、ifn- （1）抗病毒和抗肿瘤 1）诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制； 2）增强nk细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤； 3）促进mhc-类分子表达，增强ctl对病毒感染 细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。 （2）免疫调节： 与型干扰素类似。,2. 型干扰素 ifn- （1）免疫调节作用（主要） 1）活化巨噬细胞，中性粒细胞，增强其吞噬能力； 2）促进mhc-类分子表达，增强nk细胞和ctl 细胞毒作用； 3）促进表达mhc-类分子，提高巨噬细胞抗原提 呈能力； 3）促进b产生调理性抗体igg2a； 4）促进th1分化，增强细胞免疫功能 5）抑制th2分化及细胞因子合成。 （2）抗病毒和抗肿瘤作用（与型干扰素类似）。,摘自microbiology and immunology on-line,干扰素,三、肿瘤坏死因子 （tumor necrosis factor，tnf）,多效的炎症性细胞因子 主要由巨噬细胞分泌 可导致肿瘤出血、坏死,根据来源和结构不同，分为：tnf-、tnf- （一）tnf- 1. 组成及分子量: 同源三聚体, 51 kd 。 2. 细胞来源：单核巨噬细胞（主要）； t细胞、nk细胞和肥大细胞。,3. 主要功能 (1) 低浓度 - 自分泌、旁分泌效应 1) 诱导炎症反应： 旁分泌：使血管内皮细胞表达icam-1，促白细胞聚集于炎症局部； 自分泌：刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因 子(如il-1、il-6、il-8、tnf-等)，导 致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。,2) 促进mhc-i类分子表达，增强ctl对靶细胞（如：病毒感染细胞）的杀伤。 3) 杀伤肿瘤细胞：直接杀伤，引起组织出血坏死。,(2) 高浓度 内分泌效应 1）引起发热； 2）协同il-1、il-6诱导肝细胞合成急性期蛋白； 3）抑制骨髓造血干细胞的分裂； 4）引起代谢紊乱，导致恶液质； 5）介导内毒素致感染性休克。,（二）tnf- 又称淋巴毒素（lymphotoxin，lt）与tnf-的氨基酸序列为28%同源性，二者结合同一受体。 1. 细胞来源：激活的t细胞（th1型细胞因子）。 2. 生物学功能： （1）与tnf-相似，在局部发挥效应； （2）与细胞表面lt-形成复合物发挥作用。,肿瘤坏死家族细胞因子,四、集落刺激因子 （colony- stimulating factor，csf） （一）总述 1. 概念：选择性刺激造血干细胞分化发育成 某一细胞谱系的细胞因子的统称。 2. 包括： scf、flt3l、gm-csf、g-csf、 m-csf、epo、tpo、 il-3（multi-csf）、il-7等。,（二）分述 1. 干细胞因子（stem cell factor，scf，又称c-kit 配体） （1）存在形式：跨膜型、分泌型 （2）细胞来源：骨髓基质细胞 （3）生物学功能： 1）刺激多能造血干细胞发育； 2）刺激肥大细胞增殖。,3. 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（gm-csf） （1）细胞来源：活化的t细胞、单核-巨噬细胞、 内皮细胞、成纤维细胞等。 （2）生物学功能： 1） 刺激骨髓各系前体细胞生长和分化； 2） 刺激骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分化。,4. 粒细胞集落刺激因子（g-csf） （1）细胞来源：活化的t细胞、单核-巨噬细胞、 内皮细胞、成纤维细胞等。 （2）生物学功能： 1） 刺激粒细胞前体细胞的分化成熟； 2） 增强成熟粒细胞的吞噬杀伤功能，延长其存 活间。,5. 巨噬细胞集落刺激因子（m-csf） (1) 细胞来源：单核-巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细胞内皮细胞、上皮细胞等。 (2) 生物学功能： 1）刺激单核-巨噬细胞增殖分化； 2）延长单核-巨噬细胞存活时间，增强其功能。,6. 红细胞生成素（erythropoietin, epo） (1) 细胞来源：肾小管周围间质细胞。 (2) 生物学功能：促骨髓红细胞前体分化为成熟红 细胞。 7. 血小板生成素（thrombopoietin, tpo） (1) 细胞来源：平滑肌细胞及内皮细胞。 (2) 生物学功能：刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血 小板。,干细胞因子（stem cell factor，scf，又称c-kit 配体） 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（gm-csf） 4. 粒细胞集落刺激因子（g-csf） 5. 巨噬细胞集落刺激因子（m-csf） 6. 红细胞生成素（erythropoietin, epo） 7. 血小板生成素（thrombopoietin, tpo）,五、趋化因子（chemokines） （一）概念：吸引白细胞向一定方向移行，也是刺激白细胞活化的小分子蛋白。 （二）按照半胱氨酸残排列基序不同分亚族： 1. cxc亚族（亚族） 2. cc亚族（亚族） 3. c亚族（亚族） 4. cx3c亚族（亚族,（1）白细胞介素-8（il-8） 为主要代表。 1）细胞来源：活化的单核-巨噬细胞、内皮细 胞、成纤维细胞和巨核细胞。 2) 主要功能：趋化中性粒细胞，介导炎症反 应。,2. cc亚族（亚族） 氨基端的两个半胱氨酸相邻mcp-1（单核细胞趋化蛋白-1）为主要代表 （1） 细胞来源：活化的t细胞。 （2）主要功能：趋化并活化单个核细胞（单核细胞 和t细胞）。,3. c亚族（亚族） 氨基端只含有一个半胱氨酸。 （1） 成员：lymphotactin-和lymphotactin-。 （2） 主要功能：趋化淋巴细胞。 4. cx3c亚族（亚族） 两个半胱氨酸被三个氨基酸隔开。 （1）成员：fractalkine。 （2）主要功能：趋化淋巴细胞和巨噬细胞。,趋化因子,六、生长因子（growth factor，gf） (一) 包括 1. tgf-（transforming growth factor-， 转化生长因子-）； 2. egf（epithelial growth factor， 表皮生长因子）； 3. fgf（fibroblast growth factor， 成纤维细胞生长因子）；,4. ngf（nerve growth factor， 神经生长因子）； 5. pdgf（platelet-derived growth factor， 血小板源性生长因子）； 6. vegf（vascular endothelial cell growth factor， 血管内皮细胞生长因子）等。,（二） tgf-（tgf-1、tgf-2和tgf-3） 1. 细胞来源：t、b细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等 2. 生物学功能（免疫抑制调节剂）： (1) 抑制t细胞增殖和细胞因子产生； (2) 抑制b细胞增殖和t细胞依赖性多克隆抗体的 产生；,(3) 抑制nk细胞活化和il-2的lak细胞诱导作用； (4) 抑制m活化和前炎性细胞因子产生； (5) 抑制多种细胞增殖（如内皮细胞、上皮细胞和平 滑肌细胞），但促成纤维细胞增殖，加速伤口愈 合； (6) 某些肿瘤细胞分泌tgf-，可逃避免疫应答。,th1型细胞因子: il-2， ifn-，tnf- th2型细胞因子: il-4, il-5, il-6, il-10 巨噬细胞产生的细胞因子: tnf-, il-1, il-6, il-8, il-12, ifn-， 抗病毒作用: ifn 炎症性细胞因子: il-1, il-6, il-8, tnf 具有系统效应的细胞因子: il-1, il-6, tnf 具有免疫抑制作用的细胞因子: il-10, tgf-,细胞因子在b细胞的生长与分化中的功能,第三节 细胞因子受体家族及信号传导机制,膜外区（细胞因子结合区） 跨膜区（富含疏水性氨基酸区） 胞质区（信号转导区）,细胞因子受体 （跨膜糖蛋白）,（一）细胞因子受体家族分五类 根据膜外区结构特征 1. 免疫球蛋白超家族 2.型细胞因子受体家族（造血因子受体家族） 3. 型细胞因子受体家族（干扰素受体家族） 4. 型细胞因子受体家族（tnf/ngf受体家族） 5. 趋化因子受体家族（g蛋白偶联受体家族）,1.型细胞因子受体家族（造血因子受体家族） （1）结构特点：膜外区近氨基端有二个不连续保守 半胱氨酸残基（c），其羧基端 存 在trp-ser-x-trp-ser（wsxws， x代表任一氨基酸）残基序列。 （2）成员包括：il-2、il-3、il-4、il-5、 il-6 、 il-7、il-9、il-11、il-13、il- 15、gm-csf、g-csf的受体等。,2. 型细胞因子受体家族（干扰素受体家族） （1）结构特点：膜外区近氨基端含有四个不连续保 守半胱氨酸残基。 （2）成员包括：i 型、ii型ifn的受体、il-10r、il-22r等 。,3. 型细胞因子受体家族（tnf/ngf受体家族） （1）结构特点：膜外区富含半胱氨酸基序。 （2）成员包括：tnf受体、ngf受体、fas蛋白 及cd40分子。,4. 免疫球蛋白超家族 (1) 结构特点：膜外区具有免疫球蛋白样功能区。 (2) 成员包括：il-1、il-6、m-csf、scf的受体。,5. 趋化因子受体家族（g蛋白偶联受体家族） （1）结构特点：含有7个疏水性跨膜区 （-螺旋 结构），胞质区与g蛋白（结合 gtp的蛋白）结合，将信号转导 入细胞内部。 （2）成员包括：cxcr 结合cxc型趋化因子 （如：il- 8）ccr 结合cc型 趋化因子（如mcp-1）。,（二）细胞因子受体肽链组成及共同信号链 1. 肽链组成 (1) 一条肽链 如epo、g-csf的受体及趋化因 子受体家族成员； (2) 二条肽链 如il-3、il-5、gm-cs的受体等； (3) 三条肽链 如il-2及il-15的受体。,2. 共同信号链（或共同亚单位） (1) 指不同细胞因子受体共用的一条相同的与信号转导 有关的肽链。 (2)