西安交大《儿科学》川崎病课件

川崎病 Kawasaki Disease,西安交大第一附属医院儿科 吴红艳,In 1967 Dr. Tomisaku Kawasaki first described the disease, Acute febrile Mucocutaneous lymph node syndrome, later popularly known as Kawasaki Disease (KD,川崎病). It is a self-limited multisystem vasculitic disease of infants and young children. It is the leading cause of the acquired heart disease in the developed countries, mostly affecting coronary artery (CA, 冠脉) leading to corona-ry artery lesions (CAL,冠脉损害). Early use of IVIG has reduced the occurrence of CAL significantly.,一、Background Review (背景回顾),Background Review (背景回顾),This picture signifies that the timely detection of the Kawasaki disease is the most crucial point to determine the outcome of KD. KD is diagnosed on purely clinical basis, the criteria given by Dr. Tomisaku Kawasaki is the key to diagnose this disease.,第一个川崎病患者,Dr. Kawasaki,川崎病,4,流行病学：各国家地区发病率情况,日本(2007)：184.6/100,000 韩国(2000-04):73.7-95.5/100,000 台湾:69/100,100 香港(2007):53/100,000 北京(2000-04) :40.9-55.1/100,000 上海(2002):16.2-36.8/100,000 美国(白人):9.1/100,000,2019/4/4,川崎病,5,发病率,日本：10.1/10万 （1970年） 151.2/10万 （2002年） 美国：45.2/10万（其中日本裔197.7/10万，白种人35.3/10万 2001年） 中国台湾：39/10万 （1997-2000年） 中国大陆： 北京：18.2/10万-30.6/10万（1995-1999年） 上海：16.8/10万-36.8/10万（1998-2002年） 广东：5.93/10万 （1995-1999年） 陕西：2.34/10万 （1993-1997年） 四川：4.26/10万9.81/10万（1997-2001年）,发病率,川崎病（kawasaki disease,KD），曾称为皮肤粘膜淋巴结综合征（mucocutaneous lymph node syndrome,MCLS)，是一种原因未明的血管炎综合征，婴幼儿高发， 5岁占80%以上，男：女为1.5：1。 临床特点为急性发热，皮肤粘膜病损和淋巴结肿大，多数自然康复，约15%20%未经治疗的患儿发生冠状动脉损害。 川崎病的死亡率为0.20.3%。致死的原因有心肌梗塞，梗塞后出现心衰。,What is kawasaki disease？(概述),发病率有年差异，大致平均3年出现一个流行年。发病高峰在3-5月。,近年大系列的统计表明：复发病例首次和第二次发病心血管损害发生率都明显高于无复发的病例。,流行病学,本病可以复发，复发率为6.89/千人年，以首次发病后1年内多见。,川崎病,9,川崎病男多于女，男：女约为1.5：1,以婴幼儿多见，80%在5岁以下，发病高峰期为1-2岁。 川崎病的发病具有一定的种族差异，2000年美国进行的多中心研究提示，5岁以下的小儿中亚太地裔的发病率最高，为32.5/10万;白种人最低。,流行病学,2019/4/4,川崎病,10,病因学,本病病因至今尚未完全明确。大量流行病学及临床观察发现KD 具有区域性流行、明显季节性、疾病自限性以及高发于婴幼儿而成人罕见的特点。 多数学者认为本病与感染有关，高度提示KD的病原是一种自然环境中普遍存在的微生物。 免疫系统高度活化导致的血管炎损害已得到公认。,感染学说 ： 基因易感性患儿在感染因素的作用下致病,感染因子中以溶血性链球菌、葡萄球菌肠毒素类、EB病毒和反转录病毒研究较多。 从患儿咽部、淋巴结血中检出了溶血性链球菌，约有30%患儿溶血性链球菌多糖体抗体阳性，故推测与链球菌感染有关。 从川崎病人不同解剖部位分离出产生中毒性休克综合症毒素(TSST)的金黄色葡萄球菌菌株和链球菌产生的致热毒素是川崎病的主要病因。,Etiopathology,感染学说 ： 本病发病前曾有EB病毒、腺病毒、疱疹病毒和肠道病毒感染史，或患儿存在肝炎病毒抗原阳性，故怀疑与病毒感染有关。 患儿皮肤和淋巴结活检结果示立克次氏体阳性。 近年来有研究认为亲淋巴细胞的反转录病毒是造成血管炎的直接或间接原因。,Etiopathology,超抗原学说 ： 超抗原是一类具有强大免疫激活能力的蛋白质，超抗原诱导免疫应答与普通抗原不同，具有如下特点： 具有强大的激活细胞能力。 在细胞识别前无须经抗原递呈细胞（APC）处理。 与细胞相互作用无需主要组织相容复合物（MHC）限制。 选择性识别TCR（淋巴细胞抗原受体）链V区。 可在细胞的TCR V与B细胞表面的MHC类分子间发挥桥梁作用，从而激活多克隆细胞,产生自身抗体（中粒、内皮等）及细胞因子 血管壁损伤。,Etiopathology,2019/4/4,川崎病,15,川崎病（Kawasaki disease）,病因学：,感染因素？ 免疫因素？ 环境因素？ 化学因素？,自身免疫性疾病！,自身免疫性疾病！,2019/4/4,川崎病,病理生理：,血管周围炎,血管内膜炎,全层血管炎,增殖 血栓 扩张,川崎病,2019/4/4,川崎病,17,病理分期,期 （急性期）,期 （亚急性期）,期 （恢复期）,期 （后遗症期）,数月至数年，血栓形成，阻塞的动脉可再通,约1-9天，大、中、小血管炎和血管周围炎，血细胞浸润和水肿,约12-25天，主要影响中动脉，弹力纤维及肌层断裂和坏死，血栓形成,约28-31天，中动脉发生肉芽肿,2019/4/4,川崎病,18,冠脉病变：,川崎病,2019/4/4,川崎病,19,冠脉病变：,川崎病,2019/4/4,川崎病,20,病理损伤范围：,皮肤,粘膜,心脏,肾脏,肝脏,大脑,肺脏,川崎病,主要心血管改变有： 一过性冠状动脉扩张占47% 冠状动脉瘤21% 心肌炎5% 心包炎2.5% 瓣膜病1% 其它动脉瘤2% 心肌梗塞1.3% 冠状动脉瘤发生率为15%-30%。,川崎病心血管病变,川崎病是一组由非特异性临床表现组成的特异性图象。以“离心性”一过性皮肤粘膜侵犯伴随“向心性”持久性的心脏损害为主要特点。 一般特征： 年龄：2月8岁，女，约1.5：1.0，死亡病例80%是男性。 主要症状和体征： 发热：热高峰在第10天左右，弛张热型、体温可40，抗生素治疗3天以上热不退，用肾上腺皮质激素后、热度会下降。,四、Manifestations,川崎病面容： 眼球结膜充血：典型部位出现在虹膜周围环状无血管区，不伴渗出、疼痛和畏光，可有轻度虹膜睫状体或葡萄膜炎。认为球结膜充血可能是全身性血管反应的一部分。 口腔病变： 口唇：呈品红或鲜红色、干燥有裂痕，口唇粘膜剥脱及血痂； 舌：舌乳头明显隆起、呈典型杨梅舌，很像猩红热舌； 咽：口腔及咽峡部可见弥漫性红疹，不形成溃疡及白膜。,Manifestations,草莓舌,口唇皲裂,Pediatrics of Guangdong Medical College,四肢末端变化： 最特殊的临床表现，有意义的特征： 硬性水肿：手掌和脚底呈硬性水肿、“急性硬皮病”、“冻疮样浮肿”，呈梭形肿胀。 指、趾端膜样脱屑：从指（趾）甲开始的脱皮在病程7-15日最明显。 特征性膜样脱皮，手掌或足底呈“手套”或“袜套”样。 肛门周围脱皮比指趾端早出现3天以上，发生率达54.8%。 此两个部位脱皮是川崎病的典型症状。,Manifestations,皮疹：多形性皮疹。最常见为斑丘疹，可见多形性红斑，5%为猩红热样，30%为麻疹样皮疹，有的呈向心性分布，面部及躯干较四肢为重。川崎指出：在卡介苗接种的疤痕处，特别易发红斑，可以作为鉴别诊断的主要标志之一。 淋巴结病变：3天内就出现，特点是单侧无痛性颈部淋巴结肿大，直径1.5厘米，不伴红肿和波动感。,Manifestations,淋巴结肿大,次要症状和体征： 心血管症状和体征： 冠状动脉损害的症状。 多见病情恢复后发生的心肌梗塞症状。 消化系统症状：腹痛、腹泻及消化不良。 呼吸系统症状：咳嗽、气喘、肺炎。 神经系统症状：脑膜炎（川崎认为是血管炎引起的反应性脑膜炎）。 尿改变：发病25天，有脓细胞10100个/高倍视野，白细胞及蛋白尿。有尿道炎表现。,Manifestations,临床分期： 急性期：病程812天，平均10天。 亚急性期 1月 恢复期：病程第6周就进入恢复期。,Manifestations,血象：轻度贫血，WBC，核左移（杆状核可占75%），血小板4001200109/L 血生化检查： 血沉：明显增快（60120mm/h）。 C-反应蛋白（CRP)：阳性。 抗“O”：（-）;Ig及CIC总补体及C3升高。 GPT：部分病例增高。 蛋白电泳：球蛋白增高，a2明显升高。 T细胞亚群：T4/T8比值增高。,五、Laboratory exam,尿沉渣：WBC 10/HP，部分病例有蛋白尿。 各种体液细菌培养：血、尿、粪、咽拭子、脑脊液、骨髓培养均为阴性。 心电图：可见S-T段下移，T波改变、Q-T间期延长，低电压，心率紊乱等。 川崎认为：心电图R波和T波下降是预测冠状动脉病变的主要线索。 二维超声心动图或冠状动脉造影：3周时检查发现阳性者，一月追踪一次，直到半年。,Laboratory exam,与冠状动脉病变相关的一些危险因素包括 男性 发热超过14天 贫血 发病年龄不足1岁 白细胞30 109/L C反应蛋白升高 血沉加快超过101mm/h 并发体动脉瘤。,川崎病冠状动脉病变,川崎病冠状动脉病变分为4级： 0级（正常）：冠状动脉无明显扩大 小儿体表面积 0.5m2，最大内径 2.5mm ；体表面积0.5-1m2，最大内径3mm。 I级（轻度）最大内径 4mm 。 II级（中度）最大内径 4-8mm 。 III级（重度）最大内径大于8mm 。,川崎病冠状动脉病变,六、Diagnostic standard,发热5天以上 + 以下5项中的4项即可确诊,不足4项，而有冠状动脉损害者也可确诊,Pediatrics of Guangdong Medical College,国际川崎病会议修订的诊断标准、应具备下列六项主要临床表现中至少五项： 不明原因的发热，持续5天或更久； 双侧结膜充血； 口唇和口腔的改变：口唇干红、皲裂、杨梅舌、口腔和咽部弥漫性充血； 四肢末端改变：发病初期手足硬肿和掌跖发红，以及恢复期指趾端出现膜状脱皮； 躯干部多形性红斑，但无水疱及结痂； 颈淋巴结的非化脓性肿大。 若发热5d，主表不足4项，但超声心动图或血管造影发现有冠状动脉病变者，也诊断为典型KD。,六、Diagnostic standard,Since 1981, cases with incomplete presentation of KD (IKD, 不完全型川崎病) have been gradually revealed. At acute phase incomplete presentation range from 4045%; where as, range of 1036% discharge as IKD. 8085% of KD patients are 5years. IKD is more common in infants.,（Incomplete KD） 不完全型川崎病,所谓不完全性或不典型KD，是与典型KD病例比较相对而言，指不足KD6项主要临床表现中的5项，而只有其中34项的病例，也就是尚未达到典型KD的诊断标准，临床表现不全但已除外其他疾病的病例。 IKD最常见的表现是发热，较常见的表现是双结膜充血和口唇干红、皲裂。 不完全或不典型KD是指自始至终（包括亚急性期后）主要临床表现都不足5项者。,Diagnostic standard of IKD,IKD的临床特点 不完全性川崎病在6月的婴儿更多见，少数小婴儿临床仅表现发热。对于6月，发热持续7天以上，不能用其他疾病解释时，应做超声心动图检查。 颈部淋巴结肿大仅限于胸锁乳突肌前沿，球结膜充血时出现虹膜周围环状无血管区，口腔粘膜可高度充血但罕见溃疡。 接种卡介苗处再现红斑硬结。,IKD,鉴于IKD主要发生于婴幼儿，若持续发热、外周血白细胞及中性粒细胞升高者，主要是细菌感染所致，在应用广谱抗生素3-5天发热不退时，就应高度怀疑IKD。 对于发热5-7天入院的患儿，除外周血白细胞及中性粒细胞升高并伴有连续2次血小板升高者，应考虑IKD的可能。 对于病程10天的患儿，主要观察肛周及指趾端脱皮或脱屑的情况，进行回顾性诊断。 各发病期患儿均应观察血小板计数、血沉、C反应蛋白及a2球蛋白及其他器官受损情况，基于强化诊断。,体会,七、Differential diagnosis,第一PPT模板网：,发热、皮疹、杨梅舌等，但常有流行病学接触史，表现为特征性的皮肤损害，超声心动图缺乏典型的冠状动脉损害，咽拭子培养A组链球菌阳性，对青霉素或内酰胺类疗效敏感。,发热、浅表淋巴结肿大、皮疹，但不伴杨梅舌、口唇皲裂、手掌和足底的硬性水肿、红斑及皮肤脱皮等，血清EB病毒IgM抗体可呈阳性。,发热、超声显示冠状动脉病变，但常伴随腹泻等消化道症状，严重者可出现肾衰，病原检查阳性。,发热、皮疹、浅表淋巴结肿大，但该病病程较长，不伴杨梅舌、口唇皲裂、手掌和足底的硬性水肿、红斑及皮肤脱皮等，血清类风湿因子可阳性。,常有流行病学接触时，卡他症状明显，口腔粘膜呈现麻疹粘膜斑，不伴杨梅舌、手掌和足底的硬性水肿、外周血WBC正常或降低，血清麻疹病毒IgM升高。,八、Treatment,第一PPT模板网：,大剂量静注丙种球蛋白疗法：静脉滴注丙种球蛋白单剂1-2g/kg/812h，较400mg/kg，连用5天效果更佳。并强调必须在发病10天之内接受治疗。 注射过IVIG的患儿在9个月内不宜进行麻疹、风疹、腮腺炎等疫苗的预防接种。,Treatment （急性期）,注意,Treatment （急性期）,大剂量IVIG的治疗机理,封闭血小板表面的Fc受体，阻止血小板黏附、聚集，预防血栓,对免疫的负反馈调解，使CD8+细胞增多，被活化的CD4+细胞减少，从而减少IgG的合成,封闭血管内皮细胞的Fc受体，从而阻断免疫炎症反应，防止冠脉损伤,可能通过某种特异性抗体作用与一些目前尚不清楚的致病菌或毒素等外源性抗原。 抑制血小板源生长因子。,阿司匹林：急性期剂量为30-50mg/kgd，热退后减量至单剂3-5mg/kgd，疗程依超声心动图检查结果而定。 肾上腺皮质激素：通过降低细胞因子的水平来快速改善症状，可以缩短发热期和住院时间，降低血沉及 反应蛋白，对冠状动脉预后无明显影响。但应用仍有争议。 抗生素的应用：急性发热期，选用广谱抗生素，直至体温趋退，病情稳定为止。,Treatment （急性期）,对IVGG不反应者：重复IVGG；糖皮质激素治疗：推荐甲强龙20mg/kgd，连用3天，或氢化可的松2mg/kgd一次给予，6周后减停；乌司他丁（蛋白酶抑制药）；抗细胞因子疗法：血浆置换；MTX 其它疗法：病情严重者，可多次少量输血浆，大剂量维生素C200-300mg/kg，7-10天为一疗程，可用1-2疗程，能气朗口服，能量合剂。丹参注射液治疗。,Treatment （急性期）,内科治疗： 抗凝治疗：阿司匹林、潘生丁、华法令。 溶栓治疗：尿激酶、链激酶、肝素（有冠脉血栓形成或心肌梗死时，检测血凝情况）。 外科治疗： 冠脉旁路移植术（CABG），即冠脉搭桥术。 瓣膜修补术、瓣膜或瓣环成形术、瓣膜置换术。 介入治疗： 经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA）。 经皮腔内冠脉旋切成形术（PTCR）。 支架植入。,Treatment （急性期后）,无冠状动脉瘤 ： 发病1个月以内的急性期超声心动图检查未见冠状动脉扩张性病变；仅冠状动脉壁回声增强无意义；急性期症状迁延超过2周以上者待急性期症状消失后2周做超声心动图检查为依据。 治疗：急性期症状消失后，阿司匹林维持量35mg/(kg. d)应用至3个月。 随访：分别于发病1月、2个月、3个月、6个月、1年及发病后5年内每年各随访复查1次，检查内容包括心脏超声、心电图、血小板，必要时复查血沉。 运动限制：不必要。,九、川崎病随访方案（试行） 中华医学会上海儿科分会