




已阅读5页,还剩54页未读, 继续免费阅读
版权说明:本文档由用户提供并上传,收益归属内容提供方,若内容存在侵权,请进行举报或认领
文档简介
第二章中枢神经系统药物(6学时) Central Nervous System Drugs,Contents,1、镇静催眠药 2、抗癫痫药 3、抗精神病药 4、抗抑郁药 5、镇痛药 6、神经退行性 疾病治疗药物,Sedative-hypnotics Antiepileptics Antipsychotics Antidepressants Analgesics Drugs for neurodegeneration disease,3,Blood-Brain Barrier,第一节 镇静催眠药 (sedative-hypnotics),Sedatives are drugs which exert a quietening effect accompanied by relaxation and rest but do not necessarily induce sleep. Hypnotics are drugs which induce sleep and are synonymous with somnifacient and soporific. 镇静药使患者安静。催眠药使患者思睡。二者无明显区别,小剂量时镇静;中剂量可催眠;大剂量可产生麻醉、抗惊厥作用。可治疗癫痫、焦虑。,睡眠不足已成为现代文明病,当代人夜间睡眠时间比上世纪平均要少一个半小时。睡眠不足使免疫力和抵抗力降低,诱发高血压、溃疡病等疾病,严重时加重原发疾病,最终引发更严重的健康问题。,据统计30%35%美国成人患有失眠症,全美50%的严重车祸均因睡眠不足造成。我国近3亿人受到失眠困扰。失眠者中大多为从事脑力劳动的白领人士,由于个人不良的生活习惯、压力过大、长期心理压抑等原因,常年受着入睡困难、易醒、多梦、早醒、醒后不易入睡等失眠问题的困扰。,Classification,Barbiturates: 1900s 巴比妥类:异戊苯巴比妥 Benzodiazepines (BZD ): 1960s 苯二氮类:地西泮 Other types: 1990s 非苯二氮氮类GABAA受体激动剂 唑吡坦,8,1、Benzodiazepines :Diazepam (地西泮),Chlordiazepoxide 氯氮卓,9,Designed product,Actural product,Unexpected product,10,命 名,1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4- benzodiazepine-2-one,11,命名:指示氢 (Indicated Hydrogen),1H-benzodiazepine,2H-benzodiazepine,3H-benzodiazepine,1、含稠环的化合物,在命名时应选具有最多累积双键的环系作母体,再把最能表明结构性质的官能团放在母体上 2、苯并二氮杂卓,计有5个双键,环上还有一个饱和位置。应用指示氢(Indicated Hydrogen)表示饱和位置,以避免出现歧义。表示的方法为位置序号加上H ,这样来区别可能的异构体,12,地西泮的母环上只有4个双键,除用指示氢表示其中的一个饱和原子,还有两个饱和位置采用加氢来表示。根据命名原则,优先用指示氢表示结构特征的位置,在本例中为2位酮基的位置,其余两个饱和位置1、3位用氢(化)表示。1,4-代表氮原子的位置。,7-chloro-1-methyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4- benzodiazepine-2-one,1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H -1,4-苯并二氮杂卓-2-酮,13,Benzodiazepines,作用机制 与苯二氮受体结合,激活GABA受体,促进Cl通道开放、Cl离子内流,导致镇静、催眠、抗焦虑,抗惊厥和中枢性肌松等,结构特征 苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核,14,理化性质-水解,1,2位的酰胺键和4,5位的亚胺键,在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应; 4,5位开环是可逆性反应,在酸性情况下水解开环,中性和碱性情况下脱水闭环。 在胃酸作用下,4,5位水解开环,开环化合物进入弱碱性的肠道,又闭环形成原药。因此,4,5位间开环,不影响药物的生物利用度。,15,Diazepam的体内代谢,N去甲基 C-3羟基化 活性代谢物副作用小,半衰期较短,适宜于老年人和肝肾功能不良者使用。,Temazepam (替马西泮),Oxazepam奥沙西泮,16,17,Synthesis of Diazepam,3-苯-5-氯-嗯呢,18,苯并二氮类药物的构效关系,以长链烃基取代,如环氧甲基,可延长作用;1,2位并入三唑环,增强药物与受体的亲和力和代谢稳定性,活性大大增强。,七元亚胺内酰胺环是活性必需结构;3位的一个氢原子可被羟基取代,虽然活性稍有下降,但毒性很低。,4,5双链被饱和或骈入四氢唑环,增加镇静和抗抑郁作用。,5位为苯基取代,专属性很强,若以其他基团替代,活性降低;在苯基2位引入吸电子基团,如氟,可明显增强活性。,引入吸电子基团,如硝基,可使水解反应几乎都在4,5位上进行,可明显增强活性;当A环被其他芳杂环,如噻吩、吡啶等取代,仍有较好的生理活性。,19,Drugs from Modification of Diazepam,20,Drugs from Modification of Diazepam,tetrahydro-oxazole ring,triazole ring,“azolam” 唑仑,21,Drugs from Modification of Diazepam,Triazolam 三唑仑,Alprazolam 阿普唑仑,其他本类药物,Flunitrazepam 氟硝西泮,Brotizolam 溴替唑仑,Estazolam 艾司唑仑,2、巴比妥类 (Barbiturates),巴比妥酸 (环丙二酰脲),5位被双取代,24,临床常用巴比妥类镇静催眠药物:,Barbital 巴比妥,Phenobarbital 苯巴比妥,Amobarbital 异戊巴比妥,Cyclobarbital 环己烯巴比妥,Secobarbital 可可巴比妥,Pentobarbital 戊巴比妥,Hexobarbital 海索巴比妥,thiopental sodium 硫喷妥钠,长时效,中时效,超短时效,短时效,25,巴比妥类作用机制,作用机制: 作用于网状兴奋系统的突触传递过程, 通过抑制上行激活系统的功能; 使大脑皮层细胞兴奋性下降; 产生镇静催眠及抗惊厥作用。 属非特异性抑制作用 临床应用: 镇静催眠药(少用); 治疗癫痫大发作。,理化性质(1),酸性 烯醇式互变异构呈现弱酸性,可溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐。,Acidity is the common property of Barbiturates,理化性质(2),水解性: 酰脲结构,其钠盐水溶液放置易水解。 为避免注射剂水解失效 须制成粉针剂,临用时溶解,理化性质 (3),与碳酸钠和过量硝酸银生成二银盐沉淀; 鉴别环丙二酰脲类药物的方法.,29,体内代谢,5位取代基侧链氧化,生成羟基; 与葡萄糖醛酸结合,30,巴比妥类药物的SAR,影响药效的因素 作用强度和起效时间:理化性质 解离度pKa 脂水分配系数 作用持续时间 体内代谢,巴比妥类药物 结构非特异性药物,概念:药物的结构特异性,结构非特异性药物(Structurally Nonspecific Drug) 药物的药理活性与化学结构类型的关系不大,主要受药物理化性质的影响。 结构特异性药物(Structurally specific Drug) 药物发挥药效的本质是与生物大分子的特异性结合,因而与药物的结构有关。 作用于受体或酶的药物 P478(第七版),SAR (1): Influence of pKa,药物一般以分子形式透过生物膜,以离子形式发挥作用,因而应有适宜的解离度。,33,pKa,弱酸和弱碱药物的未解离分子的百分数决定药物透过生物膜的能力 弱酸:pKa越大,未解离分子比例越大,作用越强 lgHA/A- = pKa pH(生理) 弱碱:pKa越大,未解离分子比例越小,作用越弱 lgB/BH+ = pH (生理) pKa,Influence of pKa,巴比妥类药物要通过细胞膜和血脑屏障作用于中枢,作用强弱与未解离分子百分率有关。,巴比妥酸无镇静催眠作用,当5位的两个氢被取代后才有活性?,SAR (2): Influence of LogP,脂水分配系数(P)的定义 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后,在非水相的浓度Co和水相中的浓度Cw的比值。P Co/ Cw 表示方法: 以logP表示。常用正辛醇/水系统测定。 意义: 1、P越大,脂溶性越强。 2、药物起作用,必须有合适的脂水分配系数。 3、改变药物的取代基可以改变脂水分配系数。,36,logP and log D,logD varies with pH.,37,Analysis of marketed oral drugs and their lipophilic properties. most drugs reside in the “middle ground” of physiochemical properties with log D values in the range 0 to 3.,38,http:/wapedia.mobi/en/Partition_coefficient#1.,logP的测定:摇瓶法,39,Influence of logP,作用于中枢神经系统的药物,需通过血脑屏障,需较大的脂水分配系数。 巴比妥类药物的吸收与lgP有关,lgP在0.52 之间有效。C-5取代基碳原子总数48活性最好。 氮原子上引入甲基,降低酸性和增加脂溶性,起效快; C-2酮基氧原子以硫替代,脂溶性增加,起效快。,40,SAR (3): Influence of Metabolism In Vivo,5位取代基的氧化是该类药物最重要的代谢途径, 5位取代基为苯环、饱和直链烷烃较难以氧化,因此作用时间较长, 5位有支链烷烃或烯烃取代时,在体内易被氧化破坏,作用时间较短。,海索巴比妥,General Synthesis of Barbiturates,Diethyl malonate synthesis (丙二酸二乙脂合成法),先上大取代基,后上小取代基. Why?,42,异戊巴比妥 Amobarbital,5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6- (1H,3H,5H ) 嘧啶三酮 5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione,43,命名:添加氢(Added Hydrogen),1、异戊巴比妥的化学命名采用芳杂环嘧啶作母体。 2、把最能表明结构性质的官能团酮基放在母体上。 3、为了表示酮基的结构,在环上碳2,4,6均应有连接两个键的位置,在原母核上增加一对氢,即添加氢。表示方法是在结构特征位置的邻位用带括弧的H 表示。 4、巴比妥母核有3个酮基,即表示为2,4,6(1H,3H,5H)嘧啶三酮。2,4,6是三个酮基的位置,1,3,5是酮基的邻位。,44,3. Other Types of Sedative-Hypnotics,唑吡坦(Zolpidem):90年代第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药,镇静催眠作用非常强。其他副作用很小。极少产生耐药性和成瘾性,在欧美广泛应用。与苯二氮卓1受体结合。,化学命名,商品名:思诺思,Alpidem (阿吡坦) Antianxiety drug,46,吡唑并嘧啶类: 苯二氮1受体完全激动剂 1999年首次上市 镇静、抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫作用 还可用作肌肉、骨骼肌松弛剂 副作用较小,没有精神依赖性,扎来普隆 zaleplon,47,吡咯酮类:佐匹克隆 zopiclone,苯二氮1受体选择性激动剂 1987年上市 无成瘾性和耐受性 “第三代催眠药”,48,第二节 抗癫痫药(自学内容) antiepileptics,对癫痫的药物治疗一是通过影响中枢神经元,减轻或防止过度放电。二是通过抑制脑组织的兴奋来减弱来自病灶的兴奋扩散,防止癫痫发 作,多数药物属第二种方式作用,属对症治疗。 主要药物:巴比妥类和苯二氮卓类(苯巴比妥、地西泮)等广泛运用。其它还有苯妥英钠、卡马西平和丙戊酸钠等。,49,50,抗癫痫药物分类,根据化学结构: 环内酰脲类 苯并二氮类 二苯并氮杂类 GABA衍生物 脂肪羧酸类 其他类,51,乙内酰脲类: 苯妥英钠 (Phenytoin Sodium),5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐,癫痫大发作和局限性发作的首选药,治疗指数低,副作用多,52,结构特征和理化性质,具有环状乙内酰脲结构,互变异构显酸性,碱加热分解。 与汞盐或银盐反应生成白色沉淀。,53,二苯并氮杂卓
温馨提示
- 1. 本站所有资源如无特殊说明,都需要本地电脑安装OFFICE2007和PDF阅读器。图纸软件为CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.压缩文件请下载最新的WinRAR软件解压。
- 2. 本站的文档不包含任何第三方提供的附件图纸等,如果需要附件,请联系上传者。文件的所有权益归上传用户所有。
- 3. 本站RAR压缩包中若带图纸,网页内容里面会有图纸预览,若没有图纸预览就没有图纸。
- 4. 未经权益所有人同意不得将文件中的内容挪作商业或盈利用途。
- 5. 人人文库网仅提供信息存储空间,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对用户上传分享的文档内容本身不做任何修改或编辑,并不能对任何下载内容负责。
- 6. 下载文件中如有侵权或不适当内容,请与我们联系,我们立即纠正。
- 7. 本站不保证下载资源的准确性、安全性和完整性, 同时也不承担用户因使用这些下载资源对自己和他人造成任何形式的伤害或损失。
最新文档
- 数字艺术的三维打印创新-洞察及研究
- 低比特率视频压缩感知算法-洞察及研究
- 植物肉品市场投资机会-洞察及研究
- 文化遗产保护的国际交流与合作-洞察及研究
- 异常检测算法的并行化策略-洞察及研究
- 分子轨道与磁性研究-洞察及研究
- 深度学习在会展中的应用-洞察及研究
- 多语言旅游信息无障碍设计-洞察及研究
- 做菜的心得体会15篇
- 【《光降解机理及光敏剂发展概述》3300字】
- EN61238-1额定电压36kV电力电缆用压接和机械连接器 试验方法和要求
- 专利法全套ppt课件(完整版)
- 自动插件机操作指导书
- 2020年全球森林资源评估
- 手榴弹使用教案
- 培智三年级上册生活数学全册教案
- 高考作文卷面书写
- 三效并流蒸发器的换热面积计算
- 船舶驾驶台资源管理bridge team management
- 心律失常介入培训教材课后练习及答案
- 大小球分拣传送机械控制系统设计
评论
0/150
提交评论