多发性骨髓瘤肾功能损伤的管理ppt课件

多发性骨髓瘤患者肾功能损伤的管理,多发性骨髓瘤概述,多发性骨髓瘤是浆细胞异常增生的恶性疾病 主要侵润骨髓和软组织，能产生异常的单克隆免疫球蛋白，引起骨骼破坏、贫血、肾功能损害和免疫功能异常 骨髓瘤肾病是MM最常见和严重的并发症 40%左右肾脏受累 12% - 20%的情况下发展为急性肾功能衰竭（ARF） 约10%的患者需要血液透析（HD）,2019/4/5,免疫球蛋白,B细胞接受抗原刺激后增殖分化为浆细胞所产生的糖蛋白 由二硫键连接四条肽链分子组成的一个对称的Y字形结构,2019/4/5,2019/4/5,轻链蛋白,免疫球蛋白分子两条轻链总是相同的，但在同一个体内可存在分别带有kapaa或lamda链的抗体分子 正常人血清免疫球蛋白kappa链：lamda链约2:1 MM中异常免疫球蛋白或其片段的重链（HC）和轻链（LC）的产生比例发生改变，产生过多的游离轻链及本周蛋白（Bence Jones Protein BJP）引起肾损害 不同免疫球蛋白类型、轻链类型致不同肾损害 IgA型较IgG型更易发生肾功能损害，可能是IgA以lamda链相对较多，而IgG型以kappa链较多，lamda链对肾脏损害程度更大,2019/4/5,骨髓瘤肾损害发病机制,2019/4/5,骨髓瘤肾损害发病机制,2019/4/5,骨髓瘤肾损害发病机制,2019/4/5,骨髓瘤肾损害发病机制,2019/4/5,根据肾小球滤过率肾功能损伤的分级,Acta Haematol. 2011;126(3):163-8.,分级5：终末期肾病 分级4：前终末期肾病,肾功能损伤的分级,GFR：肾小球滤过率,伴肾损伤的MM患者，总生存时间显著更短,PLoS One. 2014;9(7):e101819.,总生存（OS）,瑞典2000-2011年治疗症状性MM患者的OS,MM患者发生RI的风险因素,恶性浆细胞病患者发生急性肾损伤（AKI）和急性肾小管坏死（ATN）的主要危险因素,（1）合并症：慢性肾脏疾病、糖尿病、衰老、高血压、心血管疾病 （2）消耗（例如，脱水等） （3）高钙血症 （4）高尿酸血症 （5）反复碘化造影剂 （6）非甾体类抗炎药 （7）利尿剂 （8）氨基糖苷类 （9）高粘滞综合征,Biomed Res Int. 2014;2014:167125.,主要内容,2019/4/5,可用于肾损伤MM患者的药物选择,用于MM治疗的药物及它们在肾功能不全患者中的使用,Expert Opin Pharmacother. 2013;14(11):1477-95.,随着新药引入，重中度RI患者总生存得到改善,重度肾损伤,Ann Oncol. 2014;25(1):195-200.,中度肾损伤,无论有无RI，硼替佐米治疗MM缓解程度最好,eGFR 60 ml/min/1.73m2,eGFR60 ml/min/1.73m2,有无肾损伤的MM患者一线治疗后,PLoS One. 2014;9(7):e101819.,硼替佐米治疗MM伴RI患者，肾缓解速度更快,回顾性分析，133名伴有肾功能损伤的、采用不同新药治疗的新诊断MM患者，比较以硼替佐米、沙利度胺及来那度胺为基础的用药方案的疗效 完全肾缓解(renalCR)： eGFR相比基线提高60 ml/min，持续（2个月） 部分肾缓解(renalPR)： eGFR从15 ml/min30-59 ml/min 微小肾缓解(renalMR)： eGFR从基线15 ml/min15-29 ml/min持续提高 eGFR从基线15-29 ml/min30-59 ml/min,Leukemia. 2013;27(2):423-9.,硼替佐米治疗MM伴RI患者，肾缓解程度更高,Leukemia. 2013;27(2):423-9.,硼替佐米为基础的方案：VD（硼替佐米-地塞米松）、VTD（硼替佐米-沙利度胺-地塞米松）、VCD（硼替佐米-环磷酰胺-地塞米松） 沙利度胺为基础的方案：TD（沙利度胺-地塞米松）、CTD（环磷酰胺-沙利度胺-地塞米松）、T-VAD（沙利度胺-长春新碱-阿霉素-地塞米松）、MPT（马法兰-泼尼松-沙利度胺） 来那度胺为基础的方案：Rd（来那度胺-小剂量地塞米松）、MPR（马法兰-泼尼松-来那度胺）,硼替佐米达到主要肾缓解的可能性是来那度胺的4倍,多因素分析，新药治疗达到主要肾缓解（renalPR）的可能性,Leukemia. 2013;27(2):423-9.,多项研究证实：硼替佐米治疗RI逆转率高,硼替佐米治疗后肾损伤（RI）逆转率,RI 逆转率：1685%; 中位 41%,a 依据新的慢性肾脏疾病分类 ; B 肌酐水平持续下降在1.5mg/dl以下; c肌酐水平普遍降低; d GFR正常化; e 摆脱透析依赖.,Acta Haematol. 2011;126(3):163-8.,BTD治疗新诊断MM：疗效不受RI影响,BTD：硼替佐米-沙利度胺-地塞米松,72名新诊断MM患者，根据RI分成2组，分别接受BTD治疗8疗程。,总生存OS,2年估计OS： 组1：77.3% 组2：63.8%,P=0.188,2年估计缓解时间： 组1：50.6% 组2：42.1%,P=1.000,组 1 (n=42) (Scr 2 mg/dL) 组 2 (n=30) (Scr 2 mg/dL),缓解时间,Chin J Cancer Res. 2013;25(2):155-60.,硼替佐米用于移植MM患者治疗： HOVON-65/GMMG-HD4试验,PAD：硼替佐米-阿霉素-地塞米松 VAD：长春新碱-阿霉素-地塞米松,Haematologica. 2014;99(1)148-54.,基线血清肌酐 BLC2 mg/dL，n=746 BLC2 mg/dL，n=81,对于肾损伤患者，PAD组生存预后显著优于VAD,3年PFS： BLC2 mg/dL： VAD vs PAD=16% vs 48%(P=0.004) BLC2 mg/dL： VAD vs PAD=43% vs 48%(P=0.023),3年OS： BLC2 mg/dL： VAD vs PAD=34% vs 74%(P0.001) BLC2 mg/dL： VAD vs PAD=79% vs 79%,Haematologica. 2014;99(1)148-54.,硼替佐米治疗复发/难治性MM患者：APEX研究,治疗时间273 天,治疗时间280 天,1.3 mg/m2 静脉推注 第 1, 4, 8, 11 天, 3周一疗程,8 疗程,1.3 mg/m2 静脉推注 第 1, 8, 15, 22 天, 5周一疗程,4 疗程,3 疗程,5 疗程,40 mg 口服 第1- 4, 9-12, 17-20天, 5周一疗程,40 mg 口服 第 1-4天, 4周一疗程,诱导,维持,按照1:1的比例随机分组,万珂,地塞米松,n=333,n=336,地塞米松治疗组中出现疾病进展的患者换用万珂单药治疗,669例复发或难治性MM患者,N Engl J Med 2005;352:2487-98.,APEX 研究亚组：硼替佐米可以克服RI的不良预后,III 期 APEX 研究的亚组分析结果显示，硼替佐米疗效不受肾功能损伤的不良预后的影响,肾功能亚组：硼替佐米治疗患者的缓解率、至进展时间和总生存,Leukaemia. 2008; 22: 842-9.,除抗瘤作用，硼替佐米可能也有降低FLC作用,硼替佐米对肾细胞的“保护”作用仍有待确定1 NF-B在蛋白尿患者的肾小管细胞激活，其活性抑制在肾小球肾炎实验模型中显著降低炎症和纤维化。硼替佐米对NF-B活性有潜在抑制作用 硼替佐米诱导肾小管细胞的存活信号；降低胱抑素-C（RI的敏感标记物）水平 临床试验2： 14名管型肾病患者，接受硼替佐米（6个月）和血浆置换（8天）治疗。其中7名为新诊断MM，其余为复发MM。3个月时FLC降低96.5%,Leuk Res. 2010;34(10):1395-7. N Engl J Med. 2011;364(24):2365-6.,主要内容,治疗肾损伤MM患者时的药物剂量调整方案,Expert Opin Pharmacother. 2013;14(11):1477-95.,用于治疗肾功能不