复发转移乳腺癌治疗若干问题讨论2009江泽飞nccn指南解读

复发转移乳腺癌治疗若干问题讨论 NCCN BC Update 2009 307医院乳腺肿瘤科 江泽飞,乳癌治疗 数千年来 主要靠手术切除,By early 1500s surgery was the main treatment method for breast cancer Natural remedies included: milk goat dung frogs lead plates,Performing a mastectomy without anaesthetic,Rayter & Mansi. Medical Therapy of Breast Cancer 2003,Surgery,3000 BC,1500s,乳癌手术治疗发展,1894年 乳癌根治术 1949年 乳癌改良根治术 乳癌扩大根治术 1973-77年 乳癌保乳手术 1992年 保留腋窝的手术,乳癌手术治疗发展,1894年 乳癌根治术 1949年 乳癌改良根治术 乳癌扩大根治术 1973-77年 乳癌保乳手术 1992年 保留腋窝的手术,In 1950, the field of medical oncology begins to play a significant role in the treatment of breast cancer,化 疗,Rayter & Mansi. Medical Therapy of Breast Cancer 2003,Radiotherapy,3000 BC,1500s,1800s,Surgery,Hormonal manipulation,1937,1950,1960s,乳癌手术治疗发展,1894年 乳癌根治术 1949年 乳癌扩大根治术 乳癌改良根治术 1973-77年 乳癌保乳手术 1992年 保留腋窝的手术,肿瘤激素治疗 ( Hormonal Therapy ）,1973年三苯氧胺批准治疗晚期乳腺癌，开启了乳腺癌内分泌药物治疗 的大门。,1980s,化学药物治疗( Chemotherapy) 时代,1980s中国开始进口和 研发自己的阿霉素治疗 乳腺癌，肿瘤化疗地位 进一步提高,Doxorubicin 多柔比星,1990s,乳癌手术治疗发展,1894年 乳癌根治术 1949年 乳癌扩大根治术 乳癌改良根治术 1973-77年 乳癌保乳手术 1992年 保留腋窝的手术,是否需要更高剂量 ?,“高剂量”并不优于“标准剂量” 阿霉素 Henderson I.C., er al. JCO. 21:976-83, 2003 环磷酰胺 Fisher B., et al. JCO. 17:3374-88, 1999, Fisher B., et al. JCO. 15:1858-1869, 1997,药物性卵巢功能抑制 代替 手术去势,肿瘤激素治疗 ( Hormonal Therapy ）,1990 新型芳香化酶抑制剂取代三苯氧胺成为绝经后乳腺癌患者内分泌治疗新标准。,Trastuzumab, the first biological therapy in HER2-positive breast cancer patients in 1997,Biological,Rayter & Mansi. Medical Therapy of Breast Cancer 2003,Chemotherapy,Radiotherapy,3000 BC,1500s,1800s,Surgery,Hormonal manipulation,1937,1950,1997,乳癌治疗指南 / 专家共识,St. Gallen(欧洲),NIH ( 美国 ),NCCN ( 美国 ),1978 1983 1988 1992 1995 1998 2001 2003 2005,1980 1985 1990 2000,1996,2006,cNCCN 中国乳癌临床实践指南,2006,年,乳腺癌骨转移临床诊疗专家共识,2006,NCCN Practice Guidelines in Oncology,Widely recognized and applied as the standard of care in the United States in both the academic and community practice settings Used extensively by insurance companies (including Medicare) to set coverage policy,2000s,我们如何迎接分子靶向治疗时代,乳癌治疗指南 / 专家共识,St. Gallen(欧洲),NIH ( 美国 ),NCCN ( 美国 ),1978 1983 1988 1992 1995 1998 2001 2003 2005,1980 1985 1990 2000,1996,2006,cNCCN 中国乳癌临床实践指南,2006,年,乳腺癌骨转移临床诊疗专家共识,2006,中国版 cNCCN 乳腺癌临床实践指南,洋为中用,2006 2009 USA to China,NCCN乳腺癌治疗指南 2006 -,NCCN cNCCN 中国版乳腺癌临床实践指南 St.Gallen 专家共识 中国专家参与的国际研究结果（E / AI / H / L） 中国医生的宝贵实践经验、建议和批评意见,ET ET,ET alone or CT ET (CT+ET) Trastuzumab,CT ET (CT+ET) Trastuzumab,NA2,CT Trastuzumab,CT ET (CT+ET) Trastuzumab,CT Trastuzumab,CT ET (CT+ET) Trastuzumab,DSCF1654,St.Gallen 辅助治疗的基本原则,复发转移或IV期乳腺癌的治疗 局部治疗 内分泌治疗 化疗 新的治疗方案,NCCN乳腺癌临床实践指南中国版,2007,2007 中国版 NCCN 增加的内容,MRI / PET-CT 的诊断价值 年轻患者的保乳问题 Her-2检测的标准化 靶向Her-2的治疗 强调新辅助治疗的若干问题,2008年NCCN乳腺癌治疗指南更新要点,基因芯片技术临床应用 21基因检测（Oncotype ）避免治疗过度 辅助化疗增加非蒽环的 TC方案 化疗新药 Ixabepilone - 紫杉类耐药晚期乳癌患者的新希望 靶向HER-2基因治疗又一重大突破 Lapatinib临床应用 强调全身治疗同时重视局部治疗 特殊情况的处理 - 炎性乳腺癌的处理,NCCN Breast Cancer 2009,如何合理选择辅助化疗,需要化疗的中低危患者 TC / AC (CE) 中危 ( 三阴性 LN=0 ) CAF / CEF / A(E)C T HER-2 ( + ) AC(CE) TH A(E)CTH TCH 中/高危 HER-2 ( - ) TAC AC(CE)-P1 / D3 FEC-T,延长复发转移乳癌生存的策略,选择最佳的一线治疗 合理选用综合治疗手段 HR ( + ) 可以首选内分泌治疗 及时采用分子靶向治疗 适合的联合化疗以及单药维持治疗 积极局部治疗 合理的姑息治疗,如何选择合适的 内分泌治疗反应性患者 ?,选择内分泌反应性患者 “ 惰性乳癌 ”,激素受体阳性 ER / PR ( + ) 老年 无症状的内脏转移 ( 如单纯骨转移 ) 术后无病间期长 既往内分泌治疗获益,乳腺癌内分泌治疗若干困惑和思考,辅助治疗都用AI, 复发转移用啥 ? 1、换一种 AI 2、孕激素 3、三苯氧胺,复发转移乳腺癌内分泌治疗,药物 阿那曲唑 、来曲唑 、依西美坦 氟维司群 他莫昔芬或托瑞米芬 醋酸甲地孕酮、甲羟孕酮, 根据现有文献资料，此类药物仅限于绝经后患者使用，绝经前患者 在采取卵巢功能抑制治疗后可参考绝经后内分泌指南。,复发转移乳腺癌内分泌治疗 cNCCN,他莫昔芬辅助治疗失败的患者首选芳香化酶抑制剂 芳香化酶抑制剂治疗失败可选孕激素(醋酸甲地孕酮/甲羟孕酮)或氟维司群 既往未用抗雌激素治疗或辅助治疗失败超过1年以上者，仍可试用他莫昔芬或托瑞米芬 ER阳性的绝经前患者可先采取卵巢功能抑制治疗，随后遵循绝经后妇女内分泌治疗指南,如何正确合理的使用 分子靶向药物治疗 ?,ErbB Receptor Family,HKI - 272,Tratuzumab,Lapatinib,Herceptin ( H ) + Cytotoxics,Phase III trial: paclitaxel + H: Superior RR, TTP and OS, compared to paclitaxel ( Slamon D, NEJM 2001 ) FDA and EMEA approved (Pac + Doc; EU) Randomized phase II trial: docetaxel + H: Superior RR, TTP, and median OS compared to docetaxel ( Marty, M, et al, JCO 2005),Herceptin ( H ) + Cytotoxics,Phase IIs of Herceptin with other chemo: Vinorelbine: 68% RR (Burstein H, JCO 2003) Gemcitabine: 64% RR (Brufsky A, SABC 2004) Capecitabine: 77% RR (Xu, SABC 2004) Docetaxel q week: 70% RR (Bines J, SABC 2003),aMedian TTP in months,GBG-26: continuing Herceptin and switching chemotherapy prolongs TTP,von Minckwitz et al 2008,Time (weeks),Xeloda,Herceptin + Xeloda,Probability,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,HR=0.69 (2-sided p=0.034; 1-sided p=0.017),24.3 (5.6)a,35.6 (8.2)a,10,0,20,40,50,60,70,80,100,30,90,2.6 months,Time to Progession as Assessed by IRC,0.2,0.4,0.6,0.8,0.0,1.0,0,Cumulative Progression-Free,10,20,30,40,50,60,Time (weeks),70,aMedian TTP in months,Herceptin plus Xeloda doubles the TTP increment vs lapatinib plus Xeloda,EMEA Lapatinib Summary of Product Characteristics; US Lapatinib Prescribing Information 2007; Ryan et al 2008; von Minckwitz et al 2008,Probability,0,10,20,30,40,Time from randomisation (weeks),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,50,60,Herceptin + lapatinib Lapatinib HR=0.73; p=0.008,OShaughnessy et al 2008,EGF104900: Herceptin plus lapatinib is superior to lapatinib alone (PFS),12.0 (2.8)a,8.1 (1.9)a,aMedian PFS in months,0.9 months,现代分子肿瘤学发展 到分类治疗时代 化疗应有的作用和地位 ?,不同类型乳癌 不同的治疗模式,Negative,阳性,ER / PgR,HER-2,Negative,Positive,化 疗,Hormone Non-responsive,内分泌治疗,分子靶向治疗,选择最佳的一线化疗方案,蒽环类 + 紫杉类 目前最有效的治疗乳癌化疗方案之一,AT方案 ADM 50 mg/m2 IV d1 or EPI 75 100 mg/m2 Taxol 175 mg/m2 IV by 3-h or Taxotere 75 mg/m2 1 / 21 - 28 d,蒽环类 和 紫杉类 目前最有效的治疗乳癌化疗方案之一,对于未用过蒽环类 和 紫杉类的晚期患者 可能是术前新辅助治疗的最佳方案 没有在术后辅助治疗的推荐方案中 复发转移患者中应用机会不多 不是蒽环类治疗失败患者的最佳选择,蒽环类成为辅助治疗基本药物 复发转移乳癌的一线治疗 ?,复发转移乳腺癌化疗 蒽环类治疗失败 HR- ABC,GT (吉西他滨 + 紫杉醇 ),健择 联合 紫杉醇 一线治疗复发转移乳腺癌 总生存率结果,总体生存几率,复发转移乳腺癌化疗 蒽环类治疗失败 HR- ABC,XT ( 多西他赛 + 卡倍他滨 ),当越来越多的患者接受紫杉类 作为术后辅助治疗的时候 复发转移病人的 一线首选化疗 ？,复发转移乳腺癌化疗药物选择原则cNCCN 2008,1、紫杉类治疗失败的患者，无标准方案推荐。 2、可以考虑的药物有 卡培他滨、长春瑞滨、 吉西他滨和铂类， 3、可以采取 单药 或 联合 化疗 GP / NP / XN GX GN,Phase III Trial of Gemcitabine Plus Docetaxel (GD) Compared to Capecitabine Plus Docetaxel (CD) with Planned Crossover to the Alternate Single Agent in Metastatic Breast Cancer (MBC),Seidman A, et al ASCO 2009, Abstract 1000 Oral Abstract Session,67,GD vs CD: Study Design,68,Seidman et al. ASCO 2009. Abstract 1000,Doses G: 1000 mg/m2 d1,8 C: 1000 mg/m2 BID d1-14 D: 75 mg/m2 d1 q3w,Gemcitabine- docetaxel,N=472,Capecitabine- docetaxel,Capecitabine,Gemcitabine,until progression,until progression,Off study Follow-up,Primary endpoint: TTP Secondary endpoints: toxicities, ORR, OS,Off study Follow-up,MBC with no taxane for MBC 6 months prior,Stratification factors: 1st vs 2nd line treatment Prior anthracycline Visceral disease ECOG PS Measurable vs non- measurable disease,GD vs CD: Response and Survival,69,Seidman et al. ASCO 2009. Abstract 1000,延长复发转移乳癌生存的策略,选择最佳的一线治疗 合理选用综合治疗手段 HR ( + ) 可以首选内分泌治疗 及时采用分子靶向治疗 适合的联合化疗以及单药维持治疗 积极局部治疗 合理的姑息治疗,建立科学合理的骨转移综合诊疗体系,放射治疗,外科手术,内分泌治疗,化学治疗,分子靶向治疗,双磷酸盐类,脑转移并非完全无药可治,Treatment of metastatic central nervous system disease,With 10% ORR, lapatinib trials in mCNS disease failed primary end points,Oberhoff et al 2001; Lin et al 2007, 2008; Rivera et al 2006; Tsao et al 2006; Addeo et al 2007; Hedde et al 2007; Ekenel et al 2007,*Extension study of Xeloda added to lapatinib after lapatinib failure mCNS, metastatic central nervous system; WBRT, whole-brain radiation therapy,ORR (%),Lower et al 2003 (n=80, MBC) Kirsch et al 2005 (n=47, MBC) Church et al 2006 (n=22, MBC) Lichinitser et al 2007 (n=15, EBC) Verma et al 2007 (n=52, MBC) Bartsch et al 2007 (n=53, MBC) Pinder et al 2007 (n=292, MBC) Brufsky et al 2008 (n=332, MBC) Park et al 2009 (n=78, MBC) Nam et al 2008 (n=56, MBC) Church et al 2008 (n=26, MBC) Dawood et al 2008 (n=280, invasive breast cancer),49.9 26 12 60.6 11.2 21 33.5 17.5 13.6 12.8 11.9 11.6,28.9a 9 3 19.8 NR 9b + 3c 29.4 5.5 5.5 4.0 3.0 6.1,M