2010年执业药师培训课题2认证考试资料课件

1,药物基因组学与个体化用药 Pharmacogenomics and Personalized Medicine,国家卫生部 全国合理用药监测系统 孙忠实 2010,6,3,广州,2,为什么药物疗效不一样?,3,% NON-RESPONSE TRYCYCLICS 20-50% SSR inhibitors 10-25% Beta-blockers 15-35% ACE inhibitors 10-30% 5-HT1 migraine 20-45% HMG Co A reductase inhib. 10-30% Interferons 30-70% Anti-neoplastics 20-70% Beta2 adrenergic agonist 40-70%,为什么药物的无效率如此之高?,4,为什么患者对药物的疗效不一样?,5,问题的提出,分析19912000年18个药物ADR报告,发现发生率最高的27个药物中(包括Carbamazepine, fluoxetine, Ibuprofen, Imipramine, Isoniazid, Naproxen, Rifampin, Teophylline, Phenytoin, Verapamil , Warfarin等),有16个(57%)药物的ADR发生至少与一种药酶基因多态性(主要与poor metabolism)有关;反之,随机抽查药物中,也有712%的药物与基因相关,提示我们,如依据患者个体的基因多态性给药即可大大减少ADR的发生!,JAMA 2001; 286: 2270-2279,6,20世纪:千人一药一量!,One drug fits all ! One dose fits all !,7,21世纪:一人一药一量 “量体裁衣”给药,8,个体化安全用药的钥匙 药物基因学与药物基因组学,9, Pharmacogenetics:研究单个基因与个体药物 反应差异的相关性,Pharmacogenomics:研究多个基因或整个基因 组与个体药物反应差异的相关性 目前已将二者统一称为PGx.,药物基因组学与药物基因学的区别,10,10,What is Pharmacogenomics?,Personalized medicine tailored to your genes,Pharma = drug or medicine Genomics = the study of genes,11,药物基因组学与药物基因学的区别,Ann Intern Med 2006;145:749757,12,What is Personalized Medicine? “5R”,To the Right patient Give the Right drug At the Right time In the Right dose By the Right route,努力做到个体化给药,13,FDA19452005要求121个药品标明 药物基因组生物标记物相关信息,Pharmacotherapy 2008;28(8):992998,14,药物基因学的临床应用,Enzyme/Disease Gene Glucose-6-PhosphateDehydrogenase G6PD Deficiency (G6PD Def) N-Acetylation & Tuberculosis NAT2 Cytochrome P450 Enzyme CYP2D6 Drug Metabolism Warfarin & Coagulation CYP2C9 VKORC1 Thiopurine S-Methyltransferase TPMT & Cancer ACE Inhibitors, Antidepressants, Diabetes, Asthma, etc,15,参与药物代谢的主要酶系,16,药物代谢途径,Phase ,Phase ,Phase ,17,I 相反应（Phase I reaction）,主要使原形药物降解或前体药物活化 氧化（Oxidation） Cytochrome P450 monooxygenase system Flavin-containing monooxygenase system Alcohol dehydrogenae and aldehyde dehydrogenase Monoamine oxidase Co-oxidation by peroxidases 还原（Reduction） NADPH-cytochrome P450 reductase Reduced cytochrome P450 水解（Hydrolysis) Esterases Epoxide hydrolase,18,相反应 (Phase II reaction),主要是结合反应,增加极性,易于排出 甲基化(Methylation) methyltransferase 磺化Sulphation Glutathione S-transferases Sulfotransferases 乙酰化Acetylation N-acetyltransferases(NAT) Amino acid N-acyl transferase 葡萄糖醛酸化Glucuronidation UDP-glucuronosyltransferases(UGT) Mercapturic acid biosynthesis,19,药酶的种类与分布,20,CYP450的命名,21,CYP450的分类家族与亚族,22,各种CYP450的比例与作用比较,S. Rendic & F.J. DiCarlo, Drug Metab Rev 29:413-80, 1997 *L. Wojnowski, Ther Drug Monit 26: 192-199, 2004,23,主要被CYP2C19代谢的药物1,抗惊厥药 美芬妥英 （4氧化） 苯妥英 （4氧化，微量） 乙苯妥因 （4氧化） 地西泮 （N去甲基） 苯巴比妥 （3氧化） 海索比妥 （3氧化） 甲苯比妥 （3氧化）,24,主要被CYP2C19代谢的药物2,抗溃疡药 奥美拉唑（5氧化,80） 兰索拉唑（5氧化,50%） 泮托拉唑 （5氧化,50%） 埃索拉唑（5氧化,50%） 雷贝拉唑 （5氧化,1020%） 抗抑郁药 阿米替林（N去甲基） 氯米帕明（N去甲基 丙咪嗪 （N去甲基） 西酞普兰（Citalopram,N去甲基）,25,其他被CYP2C19代谢的药物(底物),地西潘 艾斯西酞普兰 氟硝西潘 氟西汀 吗氯贝胺 舍曲林 曲米帕明 美芬妥英 卡立普多 环磷酰胺 异环磷酰胺 奈非那韦 氯 胍 R-华法林 普萘洛尔 甲苯磺丁脲 伏立康唑 伊曲韦林 苯妥英 地西潘 多虑平 美沙酮 奋乃静 雷尼替汀 他莫昔芬 氯吡格雷,26,CYP2C19抑制剂,抗溃疡药:奥美拉唑兰索拉唑埃索拉唑潘托拉唑 雷贝拉唑(最弱); 抗抑郁药:氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀(弱)、舍曲林(弱); 抗癫痫药:丙戊酸、奥卡西平、非氨酯、托吡酯(弱); 调脂药:氟伐他汀、洛伐他汀 其他:氟康唑、酮康唑、胺碘酮、吲哚美辛、口服避孕药、西咪替丁、氯雷他定。,27,CYP450的基因组学,28,为什么药效不一样?,29,30,31,32,什么是基因多态性? (Genetic Polymorphisms),基因多态性是指一个基因位点上存在一种以上的等位基因(allele),最常见的形式为单核苷酸多态性(Single Nucleotide Genetic Polymorphisms, SNPs)和重复序列多态性; 单核苷酸多态性(SNP;念Snip)是指在基因组上单个核苷酸的变异,包括置换、缺失、置换和插入; 一般而言,SNP是指变异频率大于1 %的单核苷酸变异。,33,基因多态性的发生机制,34,缺失,插入,串联重复,35,36,37,38,基因 基因变异 药酶的多样性,基因多态性示意图,(主要有四种形式),(主要有四种形式),药物作用的差异性,39,40,Chromosome,10q24.2,CYP2C9 gene,Nucleotide position 430,CYP2C9*1,CYP2C9*2,T,Single nucleotide polymorphisms (SNP),G G T A A C T T G . G G C A A C T T G .,Most common, Incidence 1 per 300 - 600bp,Normal enzyme activity,Decreased enzyme activity,Example:,41,基因的表型基因多态性,由2个野生型(wild-type)等位基因(alleles)编码的“正常|型”CYP450,又称为纯合子广泛(快)代谢型酶( homozygous extensive metabolizers; homozygous EM) 由2个变异型等位基因(variant alleles)编码的“无活性或缺失的”CYP450,即称为纯合子慢代谢型酶(Poor metabolizers;PM);又称为慢代谢型; 由1个野生型和1个变异型等位基因编码的P450,功能欠完整,即为中间型代谢酶(intermediate metabolizers;IM),又称为杂合子代谢型酶(heterozygous EM);一般人群中IM与EM常常不分; 由至少3个野生型等位基因编码的CYPP450,功能极强,故称超速代谢型酶（Ultrarapid metabolizer, UM);,42,基因多态性表现在何处?,药物代谢酶;如影响药物代谢的细胞色素450等的多态性; 药物转运蛋白:如影响药物吸收、分布和排泄的-糖蛋白的多态性; 受体或靶位:如肾上腺素能受体的多态性; 离子通道;如钙离子通道的多态性; 信息通路的靶点:如酪氨酸激酶等; 这些都是生物标记物(Biomarkers),它们的多态性导致了药物治疗中的药效和不良反应的多样性。,43,关于药酶的基因多态性,P450的基因多态型（Genetic polymorphism）使药物代谢存在着种族和个体差异，尤其是CYP2C19和2D6。 目前分为4种表型： 正常代谢型 EM,又称快代谢型 （Extensive Metabolizer，占75-85%）; 活性缺乏型 PM,又称慢代谢型 （Poor Metabolizer,占5-10%）; 超速代谢型 UM（Ultrarapid Metabolizer,占1-10%); 中间代谢型 IM（Intermediate Metabolizer,占10- 15%)(此型介于EM与PM之间） 。,44,什么是基因？,基因是带有可产生特定蛋白的遗传密码的片段,45,什么是等位基因(Alleles)?,Alternate forms of a gene or chromosomal locus that differ in DNA sequence. 位于一对同源染色体的相同位置上，控制某一性状的不同形态的基因。,46,什么是等位基因(Alleles)?,位于一对同源染色体的相同位置上控制某一性状的不同形态的基因。,47,从基因型到表型,48,A:为显性基因; a :为隐性基因,49,50,药酶基因多态性对药物浓度的影响,(PM),(IM),(EM),(UM),51,药酶基因多态性与抗抑郁药的剂量,Roots, I et al, Drub Meta Review 2004 Oct;36(3-4):617-38,52,M/M (慢代谢者, PM),W/W (强/正常代谢者, EM,W/M (中间代谢者，IM),nW/W (超快代谢者, UM),血药浓度,药酶基因多态性对其功能影响,酶活性,53,不同种族人群CYP2C19PM的分布,P. J. Wedlund, Pharmacology 61:174-183, 2000,54,药酶基因多态性对代谢结果的影响, 扩大药理作用; 产生不良反应; 増加药物毒性; 改变药物剂量; 前体药不能活化; 代谢方式改变; 増加药物相互作用。,55,临床典型病例,56,药物基因组学对药物作用影响例证,SSRIs,SSRIs,57,FDA关于PPIs干扰氯吡格雷代谢, 引发心血管事件增加的最新警戒!,58,氯吡格雷是一个前药 Clopidogrel is a prodrug,59,两类药物代谢的不同结果,60,氯吡格雷与普拉格雷的代谢机制,61,奥美拉唑为什么使氯吡格雷减效?,1,氯吡格雷为一前体药物(Prodrugs); 2 奥美拉唑是CYP2C19的强效抑制剂; 3,奥美拉唑也是CYP2C19的底物, 与氯吡格雷同服,可发生竞争性抑制CYP2C19,从而大大减少了氯吡格雷代谢为有活性的产物; 4,某些患者携带CYP2C19的等位基因CYP2C19*2或 CYP2C19*3, 这两种由变异的等位基因所表达的药酶并无活性,故这些人群称为慢代谢型(Poor Metabonism,PM), 5,转运蛋白P-糖蛋白(permeability glycoprotein) 变异,62,氯吡格雷抵抗/相互作用的对策,1,增加剂量; 2,改用雷贝拉唑,消除不良的药物相互作用; 3,加用糖蛋白b/a受体阻滞剂,如依替非巴肽等; 4,适当调整治疗方案。 5,更换新药:如普拉格雷(Prasugrel);,63,为什么要特别关注华法林的合理应用?,因为基因多态性的影响显著: 欲达到有效治疗效果,可使不同患者的服用剂量相差20倍! 而当服用同一剂量时的血药浓度则可相差3050倍! 使患者对华法林的有效率下降至25%80%;更有20%的患者几乎无效! Personalized Medicine 2005;2:325337,64,VKORC-1 Polymorphism,At least 10 different single-nucleotide-polymorphisms (SNPs) were identified Haplotype A (-1639GA, 1173CT): lower maintenance dose Haplotype B (9041GA): higher maintenance dose VKORC1 A/A: 2.7 0.2 mg/d VKORC1 A/B: 4.9 0.2 mg/d VKORC1 B/B: 6.2 0.3 mg/d Mean maintenance dose: 5.1 0.2 mg/d,Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF, et el. N Eng J Med 2005;352:2285-93. Schalekamp T, Brasse BP, Roijers JF, et el. Clin Pharmacol Ther. 2006 Jul; 80(1):7-12. Herman D, Peternel p, Stegnar M, et el. Thromb Haemost 2006; 95:782-7. Sconce EA, Khan TI, Wynne HA, et el. Blood Oct 2005;106(7):2329-33 Gage BF, MD, MSc. /ohrms/dockets/ac/05/slides/2005-4194S1_04_Gage.ppt,65,66,2D6基因多态性对药物疗效的影响,67,可待因必须活化才有药效,68,病例:为什么会发生吗啡中毒?,62岁,CLL男性患者,化疗3个月后,因发热、疲劳、呼吸困难入院;同时因几年前发生创伤后癫痫而长期服用丙戊酸1,500mg/d;入院后检查双侧肺部有感染,还发现酵母菌,遂给予罗氏芬、克拉霉素、伏立康唑和可待因25mg/tid,4天后患者病情迅速恶化,意识丧失,呼吸抑制,末次可待因是昏迷前12