帕金森的药物治疗.ppt

帕金森病药物治疗进展,锥体外系的解剖(1),定义:锥体外系是运动系统的一个组成部分,广义的说锥体系以外的所有运动神经核和运动神经传导束。 锥体外系的主要组成部分是基底神经节。 按功能分部分：纹状体、苍白球外侧部、gpi-snr复合物、黑质致密部、丘脑底核。,锥体外系的解剖(2),尾状核,壳核,新纹状体,苍白球,外侧部,基底神经节,豆状核,黑质,丘脑底核,网状部,致密部,内侧部,gpi-snr复合物,(gpi）,（snr）,锥体外系疾病的临床表现,肌张力变化：增强、减低、游走性。 不自主运动：舞蹈样动作、手足徐动、震颤、扭转痉挛等。 肌张力增高运动减少 肌张力减低运动增加,锥体束与锥体外系损害鉴别,锥体外系的神经递质,1、与基底节功能有关的递质： 兴奋性：glu、 ach 抑制性：gaba、 da、 5ht 、pd的发病机制： 黑质变性，黑质内多巴胺能神经元丧失，da下降。 纹状体内ach相对增加。,中枢多巴胺受体,d1 d5受体五个受体亚型 d1受体族: 激活腺苷酸环化酶(camp) d1（d1a）、d5(d1b) d2受体族： 与该酶无关 d2(d2a)、d3(d2b)、d4(d2c) pd病理主要涉及d2受体，即d受体激动剂有效。但d受体对d2受体有允许作用，即d2受体功能的表达须有d1受体的激动。,多巴胺转运蛋白（dat）,位于da能神经元突触前膜 功能：da能神经元发放的冲动后，再摄取突触间隙的da，以中止神经细胞间的信息传递。 pd病人早期dat水平明显降低 意义： 、有助于pd的早期确诊 、有助于pd病因的阐明和预防,pd治疗进展史,1877年 charcot 首先用颠茄 1961年 birkmayer 静注l-pd 1962年 gerstenbrand 口服l-pd 1967年 birkmayer l-pd+外周脱 羧酶抑制剂 1974年 calne 溴隐亭 1975年 brikmayer bao-b抑制剂 1981年 lieberman 其他受体激动剂,pd分类,原发性：慢性神经系统退行性变 继发性（pd综合征） 脑炎、锰、co、药物、脑动脉粥样硬化 脑动脉粥样硬化性pd综合征特点： 1、无震颤 2、动脉硬化伴假性球麻痹、情绪不稳、智能减退 3、锥体束征 4、病程阶梯样进展 5、左旋多巴无效,pd分类,症状性（pd叠加syn、异质性系统变性） 起病时为明显少动和强直而无震颤; 病程进展快; 出现基底节以外的神经系统体征; 应用左旋多巴疗效短暂或无效。,帕金森病诊断标准,、静止性震颤、肌强直、运动徐缓、姿势反射减少四个症状和体征中的二个。 、排除帕金森综合征。 、必要时可结合左旋多巴实验或阿朴吗啡实验。,修订的帕金森病诊断标准,下列三项以上： 、起病：一个或多个肢体的运动缓慢、静止性震颤。 、明显的单侧分布起病形式。 、铅管样或齿轮样强直，伴有面部、躯干或肢体的运动减少，姿势反射异常等。 、ldp治疗两个月内反应良好。（改善25%以上）,不支持pd诊断的症状和体征,锥体外系损害只能仅有腱反射亢进,无典型的锥体束征。 下运动神经元损害 失用性步态障碍 小脑症状、意向性震颤 凝视麻痹 明显的痴呆伴轻度锥体外系症状 严重的自主神经功能障碍。,临床表现(1),1.静止性震颤：是由于相互拮抗的肌群发生节律的交替收缩所致，多从一侧上肢的远端开始，逐渐扩展至同侧下肢及对侧上、下肢。典型的震颤为手指呈“搓丸样”。 老年患者常无； 当行走时、情绪紧张时明显； 睡眠时消失，感染和肺炎时消失； 对天气变化比较敏感。,临床表现(2),2.肌强直（rigidity）： 肌张力增高，呈齿轮样或铅管样强直，四肢、躯干、颈部、面部的肌肉均发生强直，故患者表现一种特殊姿势：头部前倾，躯干俯屈，前臂内收，下肢这髋及膝关节略为弯曲。 肌强直可导致骨关节痛，易误诊为骨关节病。,3.运动徐缓（bradykinesia）随意运动缓慢、减少，加上肌张力增高。面具脸,写字过小征。讲话慢，语音低沉且单调，唾液难于咽下，大量流涎，严重时吞咽食物也困难。 影响呼吸肌时，呼吸不畅，易误诊为肺炎。 慌张言语：构音不全、重复言语、口吃等。,临床表现(3),4.姿势反射减少 走路时双上肢前后摆动的“联合动作”减少甚至不摆动。步态的障碍表现为起步较难，一旦迈步后即以碎步向前冲，不能及时停步，称之为“慌张步态”。 5.其它症状:如顽固性便秘、出汗多、面部皮脂分泌多等。大多有情绪低落，甚至忧郁症状。早期认知功能正常，晚期有认知功能障碍。少数病人晚期出现痴呆。,临床表现(3),影响因素： 1、气候：干燥、凉爽和气压较高的感觉较好。 2、情绪变化 3、过度疲劳、精神紧张和全身感染等,临床前期的依据,1、80的纹状体da缺失 2、50黑质细胞缺失 3、伴发黑质lewy体变性 4、出现短暂的发病前无法掩盖的症状 如情绪压抑或忧伤，短暂的肢体震颤（一侧） 5、在18fdopa的pet扫描中发现临床前异常。 6、基底节区多巴胺转运蛋白减少。 7、病侧基底节区多巴胺d2受体功能上调,改良hoeh-yahr分级法,0级 无体征 1级 单侧患病 1.5级 单侧患病,并影响到中轴的肌肉 2级 双侧患病,无平衡障碍. 2.5级 轻度双侧患病,姿势反射稍差,尚能纠正 3级 轻至中度双侧患病,姿势不稳,尚能自理 4级 重度病残,仍能自己站立或行走 5级 不能起床,或生活在轮椅上.,一般治疗原则,1.鼓励病人多做主动运动，多参加社会活动，以防止过早衰退。 2.饮食：早、中餐以碳水化合物为主，晚上以蛋白质为主。 3.药物或手术治疗均不能达到根治或延缓疾病进展的目的。 4.症状治疗是恢复病残的功能,而不是消除全部症状和体征,必须长期坚持服药。,pd早期的治疗,非药物治疗 健康教育、功能锻炼、营养、康复治疗 神经保护治疗 初发症状的治疗,神经保护治疗,多巴胺受体激动剂 谷酰胺释放抑制剂：利鲁唑（riluzole） 谷酰胺拮抗剂：立马醋胺（remacemide） 神经营养因子 辅酶q10 抗氧化剂 单胺氧化酶b型抑制剂 儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂,神经保护可能机制,抗氧 化作用 兴奋性氨基酸抑制剂 钙通道阻断剂 线粒体生物能激动剂 抗炎药 营养作用 抗凋亡 抗蛋白积聚制剂,药物治疗原则(1),1.最小剂量，最佳效果：增加至既无副作用而症状改善约80左右。或在获得最佳疗效后将剂量减少1520为宜。 2.早期如只有动作徐缓或轻度震颤，又不影响日常活动，则暂延缓治疗。早期轻症病例一般以一种抗帕金森病药治疗为宜，对于晚期或重症病例也可以二种及多种药物并用。,药物治疗原则(2),但如高龄起病患者则可首选高效抗帕金森病药物，无需顾虑长期口服药造成的困难。 3.长期服药过程，虽然剂量不变，也会产生疗效减低或症状波动现象，故需调整剂量，药效波动可调整口服药的次数和剂量。药效减低时，可加用其它抗pd药物。,药物治疗原则（3）,4.对药物敏感性和副作用的个体差异性较大，需因人而异。 5.长期服药，突然停药会导致症状加重，故除发生心肌梗死或出现精神错乱等严重并发症等必须停药外，出现副作用时应逐渐减量。,常用药物分类,1.抗胆碱能药物：苯海索（安坦）、苯甲托品、丙环定（开马君）、比哌立登（安克痉） 2.多巴胺替代疗法的药物： （1）美多巴（madopar,苄丝肼）是左旋多巴与苄丝肼呈4：1比例混合的制型。 （2）息宁片（sinemet）是左旋多巴与卡别多巴（10：1或4：1）的混合剂。 （3）水溶型美多巴(弥散型),常用药物分类,3.多巴胺受体激动剂： （1）多巴胺d2受体激动剂：溴隐亭 （2）多巴胺d1、d2双受体激动剂：硫丙麦角林（pergolide 培高利特）、阿朴吗啡。 （3）多巴胺d2.d3受体激动剂：罗匹尼罗、吡贝地尔（piribedil 泰舒达）。 （4）多巴胺d2、d3、d4受体激动剂：普拉克索（pramipexole）和他利克索（talipexol） （5）脯亮甘酰胺（plg）调节突触后da受体。,常用药物分类,4.促进多巴胺释放剂：金刚烷胺、美金刚胺。 5.抑制多巴胺分解代谢药物： （1）单胺氧化酶（mao）抑制剂：左旋丙炔苯丙胺（l-deprenyl,selegiline 司来吉兰），拉扎贝胺(lazabemide),美氟吉兰(metegiline)。 （2）儿茶酚胺氧位甲基转移酶（comt）抑制剂：托卡朋（tolcapone，tasmar 答是美）和恩他卡朋(entacapone)。,治疗药物作用机制,l多巴,多巴胺,二羟苯乙酸,三甲氧酪胺,高香草酸,mao,comt,mao,comt,苯丙氨酸,h,治疗药物作用机制,1.抗胆碱能药物：抑制纹状体内ach系统的兴奋功能，使多巴胺与ach趋于相对平衡。对缓解震颤效果较好 2.提高脑内da功能的药物： （1）da替代药物： （2）促进突触体中的da释放 （3）da受体激动剂。 (4)脑内da主要代谢酶为单胺氧化酶（mao）和儿茶酚胺氧位甲基转移酶（comt）。,抗胆碱能药物（）,1.适应证：早期pd病人评分5至9分的，以震颤为主、年龄在65岁以下。 2.对震颤效果较好,对少动作用差。 3.注意事项：前列腺肥大及青光眼者禁用。70岁以上老年人最好不用。主要副作用为口干、视物模糊、便秘、排尿困难。其他还可有妄想、幻觉、注意力不集中、情绪改变、瞳孔散大、眼压增高、心动过缓、心律失常等。,抗胆碱能药物（）,常用药物: .安坦(苯海索): 12mg, 4/日 .苯扎托品: 12mg, 3/日 3.丙环定(开马君 ): 5mg, 3/日 4.比哌立登(安克痉): 2mg, 3/日,金刚烷胺,增加突触前da合成和释放，减少da的再摄取，还有抗胆碱作用和拮抗nmda受体作用。常用量为0.050.1g，3/d。 注意事项:有癫痫病史、心力衰竭、肾功能不全者禁用，高龄患者应适当减少剂量。副作用为头晕、失眠、抑郁、小腿及踝部浮肿、下肢网状青斑。如服用一周无效应停药，不应盲目加量或长期应用。疗效仅可维持612个月。,美金刚胺(memantine),为金刚烷胺的衍生物,具有促进da释放、直接和间接地兴奋da受体，非竞争性nmda受体拮抗作用。 口服或肠道外给药，第一周，10mg/d,以后每周增加10mg/d。维持量:10mg 3/d。,左旋多巴类制剂,下列情况首选左旋多巴： 1、年龄大于70岁 2、如有认知障碍者 3、有高血压等并发症不宜用受体激动剂 4、病情严重时 5、价格便宜,左旋多巴类制剂,左旋多巴类制剂,1.左旋多巴对运动减少和强直的疗效最佳，但对震颤效果不肯定。 2. 复方左旋多巴制剂: 美多巴125：左旋多巴100mg+苄丝肼25mg 美多巴250：左旋多巴200mg+苄丝肼50mg 美多巴控释片(hbs) 弥散型美多巴(md):左旋多巴100mg+苄丝肼25mg,左旋多巴类制剂,初次口服美多巴125 1/2片，3/日。以后每周或每5天增加1/2片，直至最适剂量。平均维持量以左旋多巴300800mg/d，最大剂量2000mg。分4次服用即早晨、中午、下午四时、晚上服用。,左旋多巴类制剂,美多巴(快)治疗的适应证: 1.有吞咽困难者 2.清晨运动不能 3.“开”的延迟 4.剂未肌张力障碍 5.左旋多巴试验,左旋多巴类制剂,三种美多巴制剂起效时间的比较: 美多巴hbs 100120分钟 美多巴标准型 30 60分钟 美多巴弥散型 20 25分钟,左旋多巴类制剂,息宁片(sinemet): 左旋多巴与卡别多巴(10:1或4:1)的混合剂。有10/100、25/100、25/250三种片剂。 帕金宁控释片(sinemet cr): 左旋多巴200mg+卡别多巴50mg,左旋多巴类制剂缺点,不能直接作用于da受体 半衰期短，浓度难以保持稳定，对da受体产生不规则的刺激作用。 长期使用使da受体的敏感性改变 对受体亚型的刺激作用缺乏选择性 受饮食的影响 可能加重黑质细胞损害,左旋多巴类制剂,左旋多巴治疗中应注意的问题 左旋多巴制剂治疗的禁忌证：严重失代偿的内分泌、肾脏、肝脏和心脏病患者、精神病、青光眼、胃溃疡、体位性低血压、癫痫、心律失常、血液病、己知对本药过敏者、孕妇等忌用此类药物。 周围性副作用：主要为近期的，即胃肠道症状，心血管症状、体位性低血压、短暂性转氨酶升高等。,左旋多巴类制剂,中枢性副作用：表现为运动功能波动（剂未恶化、开关现象、剂量高峰多动、晨僵等），睡眠障碍、精神症状等 需要进行全身麻醉的手术病人（除急诊外），应手术前23天停服此类药。在紧急手术中，应避免使用环丙烷或氟烷麻醉。 禁与非选择性单胺氧化酶抑制剂合用，禁与氯丙嗪、氟哌啶醇、泰尔登等合用。 服药时间：餐前0.5h或餐后1.5h服用。,症状波动及其处理,剂末恶化现象。每次服药后有效时间缩短，在下一次服药前12h症状恶化，再服药则恶化症状消失，常因清晨症状加重而被患者首先注意。 开关现象。是一种症状波动现象，“开”的时相pd症状减弱，伴多动；“关”的时相症状加重。一旦产生则左旋多巴应减量或停用7至10天 ，使da受体复敏后再从小剂量开始服用；亦可改用da受体激动剂、mao-b抑制剂等。,症状波动及其处理,1.稳定l-dp血浆浓度： a.可将每日左旋多巴的剂量分成多次小剂量服用。 b可选用美巴多缓释剂和息宁控释剂，可减低血浆左旋多巴峰值浓度，并延长在治疗窗内的血浆左旋多巴浓度时间，减少用药次数，消除运动功能波动。,症状波动及其处理,2.改善l-dp吸收:减少蛋白摄入(每日1g/kg体重)、促进胃肠运动、l-dp灌肠(试验性治疗)。 3.增加脑内da浓度: mao-b抑制剂,comt抑制剂。 4.加用da受体激动剂: 溴隐亭或培高利特,间歇皮下注射或持续皮下灌注阿朴吗啡(试验性治疗)。,症状波动及其处理,注意事项: 1.缓释剂或控释剂的平均生物利用度比普通片低约25，故其用量需比普通片增加约30。 2.缓释剂或控释剂起效较慢，标准片1530分钟起效，而控释片为1个半小时左右起效，故首剂仍可用普通片。当患者从普通片转为控释片时应逐渐过渡,运动障碍及其处理,(1)剂量高峰多动症，表现为剂峰期躯干和肢体的舞蹈样动作。常出现在用药23h后，可能与用药过量或受体超敏有关。减量或停药可改善或消失，加用da受体激动剂，也有加用舒必利或泰必利治疗。 (2)清晨运动不能，以腿、足痉挛多见。与左旋多巴浓度有关。睡前加用l-dopa控释片或da受体激动剂，使用力奥来素、锂剂。,运动障碍及其处理,(3)双相多动：表现为较突出的肌张力障碍成分加上肢体抽动、投掷样动作混合在一起。主要见于起病年龄较轻的病人，较剂峰多动少见，但比剂峰多动严重，处理起来极为棘手。 处理原则是减少症状波动，但控释片可能并无帮助应避免使用。可增加每次l-dp剂量，单用da受体激动剂，皮下注射阿朴吗啡(试验性治疗)等。,精神症状的处理,纠正诱发因素。 减少pd治疗药物：减少/停用抗胆碱药物或金刚烷；减少/停用da受体激动剂；将l-dopa减至最低有效剂量。 给予抗精神病药物：氯氮平等。,多巴胺受体激动剂,da受体激动剂的优点： 1、可以绕过变性的神经元而直接激动da受体。 2、不依赖内源性da及其合成酶的存在，可延长左旋多巴效果。 3、半衰期长，有利于克服症状的波动。 4、对神经元有保护作用。 5、吸收时不存在与蛋白质或aa竞争。,多巴胺受体激动剂,da受体激动剂的缺点： 1、单独应用疗效不如左旋多巴。 2、也有一定的副作用如：消化道症状、直立性低血压、精神症状、红斑肢痛、血管收缩作用、肺及腹膜后纤维化及心包炎等。 3、连续大量应用可产生很多受体脱敏而导致受体下调现象。35年后也会出现疗效减退。 4、费用较高。,多巴胺受体激动剂,适应证: 左旋多巴禁忌者。 早期单用于未经左旋多巴治疗的pd，以延迟左旋多巴的使用。 晚期pd患者长期使用左旋多巴出现疗效减退，并发异常不自主运动时的辅助治疗，可减轻并发症的程度和减少每日左旋多巴用量。,溴隐停,开始0.625mg 1/日，逐渐加量,直到1020mg/日的最合适剂量。 不良反应： 1.消化系统症状、幻觉、心律失常、肢端红痛症等。 2.皮肤网状红斑 3.体位性低血压。有精神病史、心肌梗塞病史禁用，消化性溃疡、未梢血管病者慎用。,培高利特（协良行）,1.从小剂量50g 1/d开始，其后12天每隔2天每日增加100或150g，然后每隔2天增加250g至理想的治疗剂量。维持剂量为0.3751.5mg/日，最大不超过2mg。 2.本类药物不可与多巴胺拮抗剂合用如抗精神病药物（吩噻嗪类、丁酰苯类等）及胃复安。 3.副作用:有恶心、幻觉、嗜睡、全身疼痛、运动障碍、体位性低血压、精神错乱等。,吡贝地尔（泰舒达）,直接作用于d1和d2受体激动,也刺激中脑-皮层和边缘叶通路的d3受体,此外还有降低谷氨酰和自由基含量的作用,故认为有神经保护作用。对震颤、强直和少动均有作用，而对震颤的作用更明显。 泰舒达缓释片(trastal sr),吡贝地尔（泰舒达）,开始50mg（一片）每日一次，每周增加50mg ，维持量为每日150250mg，与左旋多巴类药物联合应用时，每日维持量为50150mg。 不良反应有轻度胃肠道不适恶心、呕吐和腹胀等，可用吗叮啉来缓介，其他还有嗜睡、体位性低血压等。妊娠妇女慎用，有循环功能衰竭、急性心肌梗塞或对本药过敏者禁用。,麦角乙脲(lisuride),兴奋d1和d2受体,作用较溴隐亭强,但持续时间较溴 隐亭短。 该药为水溶性,可静脉或皮下注射,主要用于复方多巴治疗出现明显的开-关现象者。,卡麦角林(cabergoline),d2受体激动剂,t1/2为72小时,故作用时间比溴 隐亭、培高利特、麦角乙脲等长得多。适用于pd 后期产生的开关现象、剂末运动不能、运动障碍等病人。每日只需服次，一般用量为10mg/日,平均用量4mg。,受体激动剂,罗匹尼罗(ropinirole) 非麦角类选择性d2受体激动剂,作用较溴隐亭强,每日口服8mg/日,最大不超过24mg/日。 普拉克索(pramipexole) 非麦角类选择性d2受体激动剂 ,可显著地改善后期的关期状态。平均1.5-4.5mg/d,最大剂量为5mg/d。用药周左右起效。,阿朴吗啡,是高效、直接作用的da受体激动剂，皮下注射治疗顽固性不自主运动,可间歇性皮下注射或微泵持续皮下输注，对于迅速缓解病人的开关现象和肌张力障碍等有特效。用药剂量为210mg/日。510分钟起效，持续40分钟,每日可多次应用。,阿朴吗啡,最适用于： 1、解除严重的关期，以使患者迅速转为开期。 2、运动不能性危象 3、手术前后的治疗。 副作用：恶心、呕吐、打哈欠、张大口或直立性低血压。在用药前半小时先用多潘立酮50mg可减轻副作用。,comt抑制剂,1.可阻止da的降解而加强多巴的疗效。 2.有二种托卡朋（答是美）和恩他卡朋。前者能通过血脑屏障，后者不易通过血脑屏障。一般用答是美100200mg 3/日。 3.适用于长期应用复方多巴制剂后疗效减退、开关现象明显的pd病人。用药后“开”期明显延长。 4.副作用:运动障碍，恶心、肌痉挛、失眠、转氨酶升高等。,丙炔苯丙胺,datatop方案: 1.maob抑制剂丙炔苯丙胺加维生素e预防性治疗早期