慢性乙肝诊治ppt课件

慢性乙肝诊治 及化疗辅助护肝治疗 解读,4/5/2019,2,一、病原学,HBV病毒结构示意图,电镜下HBV颗粒,4/5/2019,3,HBV感染过程,一、病原学,cccDNA-共价闭合环状DNA,4/5/2019,4,HBV含4个部分重叠的开放读码框(ORF)，即：前S/S区、前C/C区、P区和X区 前C区和基本核心启动子(BCP)的变异可产生HBeAg阴性变异株 P基因变异主要见于POL/RT基因片段。在LAM治疗中，最常见的是YMDD变异为YIDD或YVDD S基因变异可导致隐匿性HBV感染,HBsAg阴性,一、病原学,4/5/2019,5,根据HBV全基因序列差异8%或S区基因序列差异4%，目前HBV分为A-H八个基因型。各基因型又可分为不同亚型。我国主要是B和C IFN治疗HBV应答率：AD，BC，A、DB、C基因型是否影响核苷类似物的疗效尚未确定 准种：以一优势株为主的相关突变株病毒群 6510h、煮沸10min或高压蒸气均可灭活HBV,一、病原学,4/5/2019,6,全球20亿曾感染HBV，慢性HBV感染者3.5亿 我国属 HBV 感染高流行区，一般人群 HBsAg阳性率为9.09%，接种与未接种乙型肝炎疫苗人群的HBsAg阳性率分别为4.51%和9.51% HBV 主要经血和血制品、母婴、破损的皮肤和黏膜及性接触传播；日常工作或生活接触一般不会传染 HBV ；经吸血昆虫传播未证实,二、流行病学,4/5/2019,9,发生肝硬化的高危因素包括：病毒载量高、HBeAg持续阳性、ALT水平高或反复地波动、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等。HBeAg阳性患者的肝硬化发生率要高于 HBeAg 阴性者 HBV感染是HCC的重要相关因素。肝硬化患者发生HCC高危因素包括：男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合并HCV或HDV感染、持续肝脏炎症、持续HBeAg阳性及HBV DNA持续高水平等,三、自然史,4/5/2019,10,乙型肝炎疫苗预防 - 自2005年6月，我国新生儿HBV疫苗接种完全免费 - 乙肝疫苗接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿 和高危人群。全程共3针，按照0、1、6个月程序 - 新生儿要求在出生后24hr内接种。单用疫苗阻断 母婴传播保护率87.8%，联合 HBIG 保护率95-97% - 接种后有抗体应答者保护效果一般至少持续12年,四、预防,4/5/2019,11,卫生部2006年1月28日正式印发2006-2010年全国乙型病毒性肝炎防治规划卫疾控发(2006)39号 采取免疫预防为主、防治兼顾的综合措施，优先保护新生儿和重点人群，有效遏制乙肝的高流行状态 规划具体目标： 1、5岁以下儿童乙肝表面抗原携带率降至1%以下 2、全人群乙肝表面抗原携带率降至7%以下 3、全人群乙肝表面抗原携带率已低于7%的省份在原乙肝表面抗原携带率基础上降低1个以上百分点,介绍：2006-2010年全国乙型肝炎防治规划,4/5/2019,12,传播途径预防 - 大力推广安全注射(包括针刺的针具)，对牙科器 械、内镜等医疗器具应严格消毒；严格防止医源 性传播；理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等用具 应严格消毒；注意个人卫生，不共用剃须刀和牙 具等用品；进行正确性教育；对HBsAg阳性孕妇， 应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘 的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会,四、预防,4/5/2019,13,意外暴露HBV后预防 - 血清学检测：立即检测HBsAg、抗-HBs、ALT等， 并在3和6个月内复查 - 主动和被动免疫：如已接种过乙肝疫苗，且已知 抗-HBs10mIU/ml者，可不进行特殊处理。如未 接种过疫苗或虽接种过疫苗但抗-HBs10mIU/ml 或抗-HBs水平不详，应立即注射HBIG200-400IU， 并同时在不同部位接种第1针乙肝疫苗20g，于1 和6个月后分别接种第2针和3针乙肝疫苗各20g,四、预防,4/5/2019,14,乙肝或HBsAg阳性史超过6个月，现HBsAg和/或HBV DNA仍阳性者，可诊断为慢性HBV感染,五、临床诊断,慢性 乙型肝炎,隐匿性 慢性乙肝,乙型肝炎 肝硬化,携带者,慢性HBV携带(耐受),非活动性HBsAg携带,HBeAg(+),HBeAg(-),慢性 HBV 感染,代偿期,失代偿期,HBsAg(-)，HBV NDA(+),根据肝功能损害程度 分为轻度/中度/重度,分为活动期/静止期,ALT正常,4/5/2019,15, 慢性乙型肝炎 - HBeAg阳性慢性乙型肝炎： 血清HBsAg、HBV DNA 和HBeAg阳性，抗-HBe阴性，血清ALT持续或反复 升高，或肝组织学检查有肝炎病变 - HBeAg阴性慢性乙型肝炎： 血清HBsAg和HBV DNA 阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性，血清 ALT持续或反复异常,或肝组织学检查有肝炎病变,五、临床诊断,4/5/2019,16, 乙型肝炎肝硬化 弥漫性纤维化 + 假小叶形成 - 代偿期肝硬化： 一般属Child-Pugh A级。 可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状，ALT和AST 可异常，但尚无明显肝功能失代偿表现 - 失代偿期肝硬化： 一般属Child-Pugh B、C级。 患者常发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑 病、腹水等严重并发症。多有明显肝功能失代偿,五、临床诊断,4/5/2019,17, 携带者 - 慢性HBV携带者： 血清HBsAg和HBV DNA为阳性， HBeAg或抗-HBe阳性，但 1 年内连续随访 3 次以上 ALT和AST均在正常范围，肝组织学检查无异常 - 非活动性HBsAg携带者： 血清HBsAg阳性、HBeAg 阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA检测不到或低 于最低检测限，1 年内连续随访 3 次以上 ALT 均在 正常范围。肝组织学检查显示 Knodell 肝炎活动 指数(HAI)4或其他的半定量计分系统病变轻微,五、临床诊断,4/5/2019,18, 隐匿性慢性乙型肝炎 - 血清HBsAg阴性，但血清和(或)肝组织中HBV DNA 阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴 有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性 - 另约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者除HBV DNA阳性 外，其余HBV血清学标志均为阴性 - 诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤,五、临床诊断,19,生化学检查 - ALT、AST：一般可反映肝细胞损伤程度，最常用 - 血清胆红素(BIL)：通常与肝细胞坏死程度有关 - 凝血酶原时间(PT)：反映肝脏凝血因子合成功能 - 胆碱酯酶(ChE)：反映肝脏合成功能，可作参考 - 白蛋白(ALB)：反映肝脏合成功能，A/G可作参考 - 甲胎蛋白(AFP)：出现明显升高往往提示发生HCC,六、实验室检查,4/5/2019,20,轻度：病情较轻，症状不明显或虽有症状、体征，但生化指标仅1-2项轻度异常者 中度：症状、体征、实验室检查在轻度和重度之间 重度：有明显或持续肝炎症状，如乏力、纳差、腹胀、便溏等，可伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣或肝脾肿大而排除其他原因且无门脉高压征者。实验室检查血清ALT反复或持续升高，白蛋白降低或A/G比例异常、丙种球蛋白明显升高，凡白蛋白32g/L，胆红素85.5mol/L、凝血酶原活动度60% - 40%三项检测中有一项达上述程度者即可诊断为重度,介绍：慢性病毒性肝炎的临床分型,4/5/2019,21,介绍：乙肝实验室检查异常程度参考指标,4/5/2019,22,慢性乙型肝炎肝组织病理学特点是：明显的汇管区炎症，浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞；炎症细胞聚集常引起汇管区扩大并可破坏界板引起界面肝炎，又称碎屑样坏死(PN) 肝细胞炎症坏死、汇管区及界面肝炎可导致肝内胶原过度沉积，肝纤维化及纤维间隔形成。如进一步加重，可引起肝小叶结构紊乱，形成假小叶并进展为肝硬化,八、病理学诊断,4/5/2019,23,免疫组化法检测可显示肝细胞中有无HBsAg和HBcAg表达。HBsAg胞浆弥漫型和胞膜型，以及HBcAg胞浆型和胞膜型表达提示HBV复制活跃；HBsAg包涵体型和周边型及HBcAg核型表达则提示肝细胞内存在HBV 慢性乙肝肝组织炎症坏死分级(G)、纤维化程度分期(S)，可参照2000年；国际上常用Knodell HAI评分系统,八、病理学诊断,4/5/2019,24,介绍：慢性肝炎炎症活动度(G)分级标准,4/5/2019,25,介绍：慢性肝炎纤维化程度(S)分期标准,4/5/2019,26,慢性乙肝治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除 HBV ，减轻肝细胞炎症坏死以及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、 HCC 及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间 慢性乙肝治疗包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，抗病毒是关键,九、治疗的总体目标,4/5/2019,27,抗病毒治疗的一般适应证： HBV DNA105拷贝/ml；HBeAg(-)者HBV DNA104拷贝/ml ALT2ULN；如IFN治疗，ALT10ULN，TBIL2ULN ALT2ULN但肝组织学Knodell HAI4或G2炎症坏死 具有并有或患者应进行抗病毒治疗；达不到上述标准者应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性且ALT异常也应考虑抗病毒治疗,十、抗病毒治疗的一般适应证,4/5/2019,28,单项应答 - 病毒学应答：指血清HBV DNA检测不到(PCR法)或 低于检测下限，或较基线下降2log10 - 血清学应答：指血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转 换，或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换 - 生化学应答：指血清ALT和AST水平恢复正常 - 组织学应答：指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程 度改善达到某一规定值,十一、抗病毒治疗应答,4/5/2019,29,时间顺序应答 - 初始或早期应答：治疗12周时的应答 - 治疗结束时应答：治疗结束时的应答 - 持久应答：治疗结束后随访6个月或12个月以上， 疗效维持不变，无复发 - 维持应答：在抗病毒治疗期间表现为HBV DNA检 测不到(PCR法)或低于检测下限，或ALT正常,十一、抗病毒治疗应答,4/5/2019,30,联合应答 - 完全应答(CR)： HBeAg阳性慢性乙肝患者-治疗后ALT恢复正常， HBV DNA检测不出(PCR法)和HBeAg血清学转换 HBeAg阴性慢性乙肝患者-治疗后ALT恢复正常， HBV DNA检测不出(PCR法) - 部分应答(PR)：介于完全应答与无应答之间 - 无应答(NR)：未达到以上应答者,十一、抗病毒治疗应答,4/5/2019,31,重组干扰素：IFN1b、IFN2a、IFN2b 复合干扰素：C-IFN(非人体自然产生的生物合成IFN) 长效干扰素：PegIFN-2a、(PegIFN-2b) - 聚乙二醇化技术的优点：保护以减少抗体、阻止 蛋白降解、降低给药频率、延长药物半衰期 - 派罗欣 (40KD)：有限分布，固定单一剂量给药 佩乐能 (12KD)：广泛分布，需按体重调节剂量,介绍：用于慢性乙型肝炎治疗的干扰素,4/5/2019,32,拉米夫定(lamivudine) - 随用药时间延长患者发生病毒耐药变异比例增高 阿德福韦酯(adefovir dipivoxil) - 在较大剂量时有一定肾毒性，主要为血清肌酐升 高和血磷下降；每日10mg影响较小，应定期监测 恩替卡韦(entecavir) 博路定 - 研究表明对初治患者治疗1年时的耐药发生率为0,十三、核苷(酸)类似物治疗,4/5/2019,33,应用核苷(酸)类似物治疗时的监测和随访 - 治疗前：ALT、AST、BIL、ALB等；HBeAg、 抗-HBe和 HBV DNA基线状态或水平；根据病情 需要，检测血常规、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等 - 治疗中：生化学指标治疗开始后每月一次连续 3次，以后随病情改善可每3个月一次；病毒学 指标治疗开始后每3个月检测一次HBsAg、HBeAg、 抗-HBe 和 HBV DNA；根据病情需要，检测血常 规、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等,十三、核苷(酸)类似物治疗,4/5/2019,34,应用核苷(酸)类似物治疗时的监测和随访 - 无论治疗前HBeAg阳性或阴性患者，于治疗1年时 仍可检测到HBV DNA，或HBV DNA下降2log10者， 应改用其他抗病毒药治疗(可先重叠用药1-3月) - 但对肝硬化或肝功能失代偿患者， 不可轻易停药,十三、核苷(酸)类似物治疗,4/5/2019,35,免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗重要手段之一，但目前缺乏乙肝特异性免疫治疗方法 胸腺肽1可增强非特异性免疫功能，不良反应小，使用安全。对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷(酸)类似物治疗的患者，有条件可用胸腺肽11.6mg，每周2次，皮下注射，疗程6个月,十四、免疫调节治疗,4/5/2019,36,慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者 - 慢性 HBV 携带者：如肝组织学Knodell HAI4或 G2炎症坏死者，需进行抗病毒治疗；如肝炎病 变不明显或未做肝组织学检查者，建议暂不治疗 - 非活动性HBsAg携带者：一般不需治疗 - 携带者应每 3-6 个月进行生化学、病毒学、甲胎 蛋白和影像学检查，一旦出现ALT2ULN且同时 HBV DNA阳性，可用IFN或核苷(酸)类似物治疗,十七、抗病毒治疗的推荐意见,4/5/2019,37,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 - 对于HBV DNA1105拷贝/ml，ALT2ULN者， 或ALT2ULN但肝组织学显示Knodell HAI4， 或G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。可选用 IFN(应ALT10ULN)或核苷(酸)类似物治疗 - 对HBV DNA阳性但低于1105拷贝/ml者，经监测 病情 3 个月，HBV DNA仍未转阴且ALT异常，则应 抗病毒治疗,十七、抗病毒治疗的推荐意见,4/5/2019,38,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 - 拉米夫定：100mg，每日1次口服。治疗1年时如 HBV DNA检测不到(PCR法)或低于检测下限，ALT 复常，HBeAg转阴但未出现抗-HBe者，建议继续 用药，直至HBeAg血清学转换，经监测2次(每次 至少间隔6个月)仍保持不变者可以停药 - 阿德福韦酯：10mg，每日1次口服。疗程参照LAM - 恩替卡韦：0.5mg，每日1次口服。疗程参照LAM,十七、抗病毒治疗的推荐意见,4/5/2019,39,应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 - 对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂 ( 特别 是肾上腺糖皮质激素)治疗的HBsAg阳性者，即使 HBV DNA阴性和ALT正常也应在治疗前 1 周开始服 用拉米夫定，每日100mg，化疗和免疫抑制剂治疗 停止后，应根据患者病情决定拉米夫定停药时间 - 对拉米夫定耐药者，可改用其他已批准的能治疗 耐药变异的核苷(酸)类似物。核苷(酸)类似物停 用后可出现复发，甚至病情恶化，应十分注意！,十七、抗病毒治疗的推荐意见,十八、HBV再活动的可能危险因素,4/5/2019,yyy,Tur-Kaspa R, et al. Proc Natl Acad Sci U S A 1986;83:1627-1631. Liaw YF. J Gastroenterol Hepatol 1998;13:14-20. Hsu CH, et al. Anticancer Res 2004;24:3035-3040,促进HBV活动,以剂量相关方式在体外 可以刺激HepG2.2.15 细胞分泌HBV DNA,药物,4/5/2019,拉米夫定预防性抗病毒治疗优于延迟干预 台湾肿瘤协作组多中心研究,Hsu C, et al. Hepatology. 2008;47:844-853,预防组患者从化疗第1天开始拉米夫定预防疗法，直至化疗结束后2个月 治疗组患者只在ALT上升至1.5倍ULN时开始拉米夫定治疗Group P,P0.001,P=0.001,P=0.001,4/5/2019,阿德福韦酯挽救治疗化疗中拉米夫定耐药患者 有效预防HBV再激活,LAMADV,Fouillard L, et al. Bone Marrow Transplant. 2006; 37: 6256.,LAM,Auto HSCT-自体造血干细胞移植,APASL2012指南关于此类患者的 治疗建议,接受免疫抑制治疗或化疗的患者 在接受免疫抑制治疗或化疗之前，应进行 HBsAg 的筛查 ；若HBsAg 阳性，应在免疫抑制治疗或化疗开始前至治疗结束至少6月后的期间内给予口服抗病毒药物的预防性治疗。,4/5/2019,各国HBsAg(+)患者接受免疫抑制治疗的相关指南比较,中国指南关于此类患者的 治疗建议,对于因其他疾病而接受化疗,免疫抑制剂治疗的HBsAg阳性者, 即使HBV DNA阴性和ALT正常,也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或者其他核苷类药物 对HBsAg阴性、抗HBc阳性患者，在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物（特别是针对B或T淋巴细胞单克隆抗体）治疗时，应密切监测HBV DNA和HBsAg，若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗,4/5/2019,47,肝移植患者 - 应于肝移植术前1-3个月开始服用拉米夫定，每 日100mg口服，术中无肝期加用HBIG，术后长期 使用拉米夫定和小剂量HBIG(第 1 周每日800IU， 以后每周800IU)，并根据抗-HBs水平调整HBIG剂 量和用药