特殊人群用药及肝肾疾病对临床用药的影响2010课件

Dept. of Pharmacology, Xuanwu Hospital, CMU,Email: , Tel: 83198352,姜德春,特殊人群合理用药及 肝肾疾病对临床用药的影响,Rational Use of Drug for Special Population and Effect of Liver and Kindey Disease on Drug Use,一、特殊人群的合理用药 老年人aged people合理用药 妊娠期gestation period 、 哺乳期lactation period合理用药 小儿合理用药 二、肝肾疾病对临床用药的影响,Main Contents,安全、有效、经济和可获得性 正确的病人、药物、剂量、途径、时间 -WHO,Rational Use of Drug (RUD) 合理用药,（一）老年人合理用药,Rational Use of Drug (RUD) for Aged People,胃运动gastric motility机能movement减退，胃酸gastric acid 分泌secretion减少，偏碱性meta-basic药物解离dissociation降低而减少药物吸收； 胃排空Gastric Emptying时间延长， 肠蠕动enterokinesia减弱，血流量减少。,1.老年人PK特点-Absorption,脂肪组织增加，使水溶性药物表观分布容积变小，血药浓度增加，而脂溶性药物liposolubility表观分布容积变大，再分布现象增多，半衰期延长； 血浆蛋白含量也随年龄的增长而降低，使一些药物与血浆蛋白结合率也相应降低，血液中的游离型药物浓度明显增加，导致药物作用增强。,1.老年人PK特点-Distribution,老年人肝血流量减少；功能性肝细胞减少，肝脏的微粒体酶microsome enzyme活性降低，使药物代谢作用随年龄增长而降低。 肝脏的氧化作用oxidation、羟基化作用hydroxylation和乙酰化作用Acetylation也有所改变，应用经肝脏代谢的药物时应调整剂量。,1.老年人PK特点-Metabolism,老年人肝代谢慢，药物半衰期比青年人长。 主要经肝脏代谢灭活inactivated的药物的剂量，应控制在青年人剂量的1/2-1/3，以免引起不良反应。,1.老年人PK特点-Metabolism,1.老年人PK特点-Excretion,3.老年人合理用药的基本原则 一般原则,用药方案简明(concise) 小剂量应用 择时用药 控制疗程(course of treatment)及时停药 控制嗜好与注意饮食(appetite,diet) 提高用药依从性(compliance),3.老年人合理用药的基本原则 选药原则,需有明确的用药指证（right patient） 避免不适用于老年人的药物（right drug） 选择合适的药物剂型（right dose） 慎用补药tonicity remedies 或抗衰老antidotal的药物（right drug）,（二） 妊娠期、哺乳期合理用药,RUD for Pregnancy and Lactation,妊娠期胃酸分泌减少，胃排空时间延长、胃肠道gastrointestinal tract平滑肌张力减退muscular hypotonus，肠蠕动enterocinesia减弱，口服药物的吸收延缓，峰值后推pusher、降低。 早孕时呕吐频繁的孕妇,口服药物的效果更受影响。,1.妊娠期PK特点-Absorption,分布容积： 血容量约增加35-50， 血浆增加多于红细胞，血液稀释dilution，心排出量cardiac output增加，体液总量total body water平均增加8000m1， 故妊娠期药物分布容积明显增加。,1.妊娠期PK特点-Distribution,药物与蛋白结合： 妊娠期白蛋白减少，使药物分布容积增大； 游离型药物比例增加，使孕妇用药效力增高。,1.妊娠期PK特点-Distribution,妊娠期肝微粒体酶活性增加，代谢增强。,1.妊娠期PK特点-Metabolism,妊娠期母体肾血流量增加，通过肾排泄药物加快； 后期和妊高症hypertension during pregnancy患者肾血流量减少，肾功能受影响，使由肾排出的药物作用延缓，反使药物容易在体内蓄积，应加以重视。,1.妊娠期PK特点-Excretion,药物对胎儿危害的分类标准： 美国FDA于1979年，根据动物实验和临床实践经验及对胎儿(fetal)的不良影响，将药物分为A、B、C、D、X五类。,2.妊娠期合理用药与药物致畸作用 RUD and teratogenesis,A类： 动物实验和临床观察未见对胎儿有损害， 是最安全的一类，如青霉素钠。 B类： 动物实验显示对胎儿未见到危害， 但临床研究未能证实或无临床验证资料。 多种临床常用药属此类，如红霉素erythromycin 磺胺类sulfonamides、地高辛、氯苯那敏chlorphenamine,2.妊娠期合理用药与药物致畸作用 RUD and teratogenesis,C类： 仅在动物实验证实对胎儿有致畸或杀胚胎(Embryo )的作用，但在人类缺乏研究资料证实。 如硫酸庆大霉素、氯霉素Chloramphenicol、盐酸异丙嗪Promethazine等。 D类： 临床有资料表明对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再应用。如抗惊厥药苯妥英钠，链霉素Streptomycin等。 X类： 证实对胎儿有危害，妊娠期禁用banned的药物。,2.妊娠期合理用药与药物致畸作用 RUD and teratogenesis,单药有效的避免联合用药 有疗效肯定的老药，避免用新药 小剂量有效的，避免用大剂量 尽量避免使用C类、D类药物，尤其早孕期间 若病情急需，要使用肯定对胎儿有危害的药物，则应考虑终止妊娠termination of pregnancy。,3.妊娠期用药原则,母乳喂养breast feeding有利于乳儿(lactant）的生长发育，可增进母婴感情； 相当多的药物可通过乳汁Lac feminium转运为乳儿吸收，有些药物可影响乳汁的分泌和排泄。,4.哺乳期合理用药 RUD for Lactation,药物从母乳进入新生儿体内的数量， 与两方面因素有关； 药物分布到乳汁中的数量； 新生儿neonate能从母乳中摄入(intake)药物的量。,4.哺乳期合理用药,哺乳期禁用药物：抗肿瘤药、激素类、甲硝唑及喹诺酮类等； 哺乳期慎用药物：氨茶碱aminophylline、氨基糖苷类、吩噻嗪类phenothiazine、硫脲类等； 使用哺乳期禁用或慎用药物，应暂停哺乳。哺乳期允许应用的药物，也应掌握适应证indication，适时适量应用。,4.哺乳期合理用药,（三） 儿童合理用药,RUD for Children,（1）胃肠道吸收：胃排空时间长, 胃酸分泌很少, 新生儿肠蠕动enterokinesia不规则, 改变药物的生物利用度。 （2）皮肤吸收：儿童皮肤角化层薄，药物穿透性高， 吸收多，局部外用时需注意潜在的危险性。 （3）肌内注射：新生儿和婴儿骨骼较成人少， 皮下脂肪subcutaneous fat也少，受刺激即引起 血管收缩vasoconstriction， 减少药物吸收，不适宜肌内注射给药。,1.小儿PK特点-Absorption,小儿总体液约占体重的比例大，改变药物的分布容积。主要影响细胞外水溶性药物，如磺胺药sulfa drug、青霉素、速尿Furosemide、头孢菌素cephalosporin及氨基糖苷类抗感染药物的分布。增加负荷量loading dose可获得与成人相同血药浓度。 新生儿药物蛋白结合率比成人低，出生1-2年后，蛋白结合能力达成人水平。,1.小儿PK特点-Distribution,新生儿药物代谢较慢，对乙酰氨基酚Paracetamol、氯磺丁脲chlorbutamide、苯巴比妥、苯妥英钠、地西泮等的氧化作用比成人低。氯霉素Chloramphenicol、水杨酸盐salicylate、吲哚美辛Indometacin等的葡萄糖醛酸化作用glucuronate比成人低。 有些药物的体内代谢儿童比成人快。如苯巴比妥、氨茶碱、地西泮、苯妥英钠、卡马西平、磺胺药半衰期比成人短。,1.小儿PK特点-Metabolism,1.小儿PK特点-Excretion,新生儿肾功能比成人低，影响所有经肾排泄的药物或活性代谢物的体内消除。磺胺药、青霉素、头孢菌素、氨基糖苷类抗感染药物和地高辛半衰期显著延长。 新生儿尿液偏酸，可促进弱碱性alkalescence 药物的排泄，而降低弱酸性weak acid药物的排泄。,有些药物在新生儿和婴儿身上会出现特殊的药效学作用 药物敏感性增加，常规剂量吗啡可引起呼吸抑制； 高铁血红蛋白症，因还原酶不足，慎用氧化性药物； 神经系统毒性反应，血脑屏障不全； 灰婴综合症，葡萄糖醛酸转移酶活性不足； 生长发育障碍，应用皮质激素可对抗生长激素作用； 牙色素沉着，四环素类药物可沉积于骨组织和牙齿。,2.小儿用药的特有反应,严格把握用药特征 选择适宜的给药剂量与间隔时间 选择适宜的给药途径 关注小儿禁用或慎用的化学药物,3.小儿合理用药的基本原则,急病、重病应用大剂量； 用药时间短，疗效呈浓度依赖性的药物，用大剂量； 毒性小，安全范围大的药物，用大剂量； 毒性大，安全范围小的药物，用小剂量； 慢性病，需长期用药的，宜用小剂量； 体质差(constitution)，营养不良（malnutritional）的小儿，宜用小剂量。,3.小儿合理用药-剂量选取原则,药物剂量计算方法多，根据药物的特性选用。 （1）已知千克体重剂量的药物， 以体重剂量乘以体重即可； （2）根据成人剂量折算； （3）根据体表面积计算剂量。,4.小儿用药剂量的计算方法,出生-1月：成人剂量的1/18-1/14； 1-6月：成人剂量的1/14-1/7； 6月-1岁：成人剂量的1/7-1/5； 1-2岁：成人剂量的1/5-1/4； 2-4岁：成人剂量的1/4-1/3； 4-6岁：成人剂量的1/3-2/5； 6-9岁：成人剂量的2/5-1/2； 9-14岁：成人剂量的1/2-2/3。,1）按年龄比例根据成人剂量折算,此方法比较粗糙crude，仅适用于一般药物的计算。 初次应用剂量偏小，并可视药物性质、病儿情况适当调整。,小儿剂量=成人剂量小儿体重/70kg 小儿体重计算公式： 出生-6月：体重（kg）=3+月龄0.6； 7-12月：体重（kg）=3+月龄0.5； 2-12岁：体重（kg）=年龄2+8。,2）按体重比例由成人剂量折算,按体重比例折算方法，可适用于从新生儿至成人。 此方法也较粗糙，仅适用于一般药物的计算。 计算结果对幼儿往往偏小，应用时亦宜结合具体情况适当调整。,小儿剂量=成人剂量小儿表面积（m2）/1.73 小儿体表面积=（体重0.035）+0.1 或小儿体表面积=（年龄+5）.07,3）按体表面积折算剂量,按体表面积折算，更能反映全身体液和细胞外液extracellular fluid之间的关系，是一种较为合理的计算方法，可适用于各种年龄包括新生儿及成人的整个阶段。,二、肝肾疾病对临床用药的影响,Effect of Liver and Kindey Disease on Drug Use,1.肝功能不全的用药方案 regimen for hepatic insufficiency,主要经肝脏代谢的药物时，要适当减量。 避免或慎用肝毒性的药物。 肝病患者慎用抗凝药物(anticoagulant) 对于肝昏迷或前期的患者，禁用能增高血氨blood ammonia的方法（输血、血浆及蛋白）和药物（蛋氨酸、尿素）。 肝硬化cirrhosis及肝昏迷Hepatic coma 患者，慎用皮质激素Corticoids 类药物。 肝硬化腹水ascites患者应用利尿剂diuretics 时，应根据腹水情况酌情使用。,2.肾功能不全的用药方案 regimen for renal insufficiency,以肾排泄为主的药物，如地高辛，当肾功能严重受损时，其消除速率常数K减小及消除半衰期t1/2增大，应根据肾功能修正参数和调整剂量，避免毒性反应。,肾衰时的消除速率常数可按下式修正： K=K(ClCr/ ClCr-1) Fu K和K分别为肾衰和正常情况下的药物消除速率常数，ClCr 和ClCr分别为肾衰和正常情况下的肌酐清除率，Fu为药物由尿中排泄的分数。,2.肾功能不全的用药方案 regimen for renal insufficiency,2.肾功能不全的用药方案 regimen for renal insufficiency,肌酐清除率可由血清肌酐值求得： ClCr,m=(140-A) BW(kg)/72 Crs ClCr,f= ClCr,m 0.85 ClCr,m和ClCr,f分别为男性和女性的肌酐清除率， A为年龄，BW为体重(kg)，Crs ，为血清肌酐值。,2.肾功能不全的用药方案 regimen for renal insufficiency,大纲要求,掌握特殊人群的用药原则 掌握药物对胎儿危害的分类标准 熟悉特殊人群的药代动力学,Thank you！,镇静催眠药物，分布容积增加，药效延长； 镇痛药，吗啡类药动学变化大，易引起呼吸抑制； 抗精神病药物和抗抑郁药物，吩噻嗪类，产生镇静及体位性低血压；单胺氧化酶抑制剂，产生体位性低血压。 治疗阿尔茨海默氏病药物，胆碱酯酶抑制剂，引起恶心、呕吐、肝毒性；,2.老年人常用药物的特点, 抗高血压药物：哌唑嗪、卡托普利等易致低血压、心功血不足、脑缺血性昏厥；受体阻断剂，可诱发加重哮喘； 强心苷：半衰期延长50%以上； 抗心律失常药：丙吡胺可致心衰； 抗微生物药物：半衰期延长，毒性增加； 抗炎药物：阿司匹林可致消化道出血等。,2.老年人常用药物的特点,（1）选用尽可能少的药物： 若需联用药物，则不宜超过3-4种，否则极有可能导致不良反应的发生或加剧。,1) 给药方案应简单明了、易于执行,3.老年人合理用药的基本原则,3.老年人合理用药的基本原则,（2）给予最低有效剂量： 以最低有效剂量开始治疗或者是由小剂量逐渐加大，以求找到最合适的剂量， 一般采用成年人的1/2-1/3或3/4的剂量，最好是剂量个体化。,1) 给药方案应简单明了、易于执行,（3）选择适宜的用药时间： 应尽量简化药疗方案，使老年患者易于领会与接受，最好是一日用药一次，不宜间隔用药和长期用药。,1) 给药方案应简单明了、易于执行,（4）选择便于老年人服用的剂型： 有些老年人吞服片剂或胶囊有困难，尤其是剂量较大或药物种类较多时更难吞服。可能时选用颗粒剂，口服更好。 （5）选择简便、有效的给药途径： 口服是一种简便上、最安全的给药方法，应尽量采用。 急性疾患可选择注射、舌下含服、雾化吸入等途径给药。,1)给药方案应简单明了、易于执行,（1）抗菌药物： 老年人一般具有体内水份少，肾功能差等生理特点，给予与正常成年人相同的剂量时易导致高血药浓度与毒性反应，此时应适当调整给药剂量，尤其是使用对肾或中枢神经有毒性的抗生素时更应注意。,2)熟悉药物特性，注意药物个体间差异,（2）肾上腺皮质激素类药物： 老年人常有关节痛，往往需服用肾上腺皮质激素类药物，此类药物最常见的不良反应是促进蛋白质分解，形成负氮平衡，出现肌肉萎缩；骨质形成障碍，骨质脱钙等可致骨质疏松、严重者可发生骨缺血坏死或病理性骨折。 骨质疏松症也是老年人常患的疾病之一， 使用激素时，不可长期使用，如必须用、需补充钙剂及维生素D 。,2)熟悉药物特性，注意药物个体间差异,（3）解热镇痛药： 解热镇痛类药物如吲哚美辛、保泰松、安乃近等，容易损害肾脏，而出汗过多又易造成老年人虚脱。 （4）利尿降压药： 利尿剂降压效果肯定，但若过度用药，则容易引起有效循环血量不足和电解质紊乱，噻嗪类利尿剂不宜用于糖尿病和痛风的病人，利血平则有加重老年人的抑郁症副作用。,2)熟悉药物特性，注意药物个体间差异, 有些药物毒性较大，稍有蓄积就会产生严重后果。如依米丁长期应用可使心肌变性，引起心衰、心率紊乱、甚至死亡； 半衰期较长的药物不可久用，如溴化物的半衰期长达12天，一般连续用药不能超过7天，否则会蓄积中毒； 有些药物如维生素，虽然毒性很小，但是如果长期应用则可导致体内维生素不平衡，影响机体的正常功能，甚至中毒。,3)合理停药，防止蓄积中毒, 药物依赖性： 精神药物、抗焦虑药物（安定、利眠宁）久用可引起依赖性，一般用药不超过3个月，如必须应用，应更换药品： 成瘾性： 吗啡、杜冷丁等不能超过5天，因一般用药一周就产生耐药，1-2周就可引起成瘾。如必须再用时应间隔10天。,4)及时停药，防止药物的依赖性和成瘾性, 长期应用氯丙嗪可引起药源性精神病，也可引起再生障碍性贫血。 长期应用广谱抗生素可引起二重感染，因此一般用药不超过2周。除败血症、心内膜炎、脑膜炎之外，一般急性感染可在退热后2-4天停药，磺胺局部用药一般不超过5天。,5)防止药源性疾病,合理延长给药时间可以巩固疗效，防止疾病复发： 抗结核治疗，一般病情稳定后继续服药一年左右； 抗精神病药物治疗，一般维持用药1-2年左右； 抗癫痫药物治疗，小剂量维持用药可长达3-4年。,6)合理延长给药时间,某女，日本籍，妊娠24周，因突发性头痛伴恶心呕吐6小时入院。入院高度怀疑蛛网膜下腔出血，需要进行造影检查，如何选择安全有效的造影剂。 碘海醇（欧乃派克） 碘克沙醇（威视派克）,案例分析,临床实践证明有致畸作用的药物： 乙醇； 抗肿瘤药物：苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、硫嘌呤、阿糖胞苷等。 抗生素：四环素、氯霉素等。 性激素：己烯雌酚、氯米芬等。 丙戊酸钠、