中重度RA治疗方案.ppt

中重度ra的治疗方案,% of ra patients in each das 28 segment(2006),undertreated !,therapeutic goal,roche market research data on file data collection period: 2006,n = 3.878 patients with disease severity and das score stated,from das to dis,disease activity joint damage disability,(1,3),(2,3),smolen 2004 ann rheum dis 63: 221-225 scott 2000 rheumatology 39: 122-132 welsing 2001 arthritits rheum 44: 2009-2017,中度 3.2das28 5.1 重度 das28 5.1,常用ra病情活动度评估方法,缓解,低度活动,中度活动,高度活动,aletaha d,et al.clin exp rheumatol.2005;23:s100-8. cush jj. acr 2005. abstract 1854.,类风湿性关节炎的达标治疗,问题,中重度ra的治疗方案？,类风湿性关节炎的个体化治疗,决定临床治疗方案的三个重要因素,病程： 24个月 （疾病慢性期） 疾病活动度： acr 20、 acr 50、acr70； das28； sdai； cdai； 预后不良因素： 放射学的骨侵蚀表现； 类风湿因子和/或抗ccp抗体水平升高； 躯体功能差（haq评分证实） 关节外表现（如血管炎、干燥综合征、类风湿关节炎肺病等）,2008年acr ra非生物制剂dmard治疗建议,高,中,低,24,6且24,6,否,有,疾病活动度,病程(月),预后不良指征,2008acr - ra治疗建议的更新,2012年 acr 早期ra( 6月)建议,疾病活动度,预后不良因素,预后不良因素,dmard 单药治疗,dmard 联合mtx治疗（二联或三联）,dmard 单药治疗或mtx+hcq,tnf制剂单用/或者联合mtx，或者dmard 联合mtx治疗（二联或三联）,低,高,中,无,有,无,有,singh ja, et al. arthritis care 64(5):625-639,经3-6个月的dmard单药治疗（羟氯喹、mtx、米诺环素、柳氮）患者仍处于低 疾病活动度 增加mtx或lef,2012 年acr 对确诊的ra的建议,低活动度无预后不良,低活动度有预后不良或至少中活动度,dmard单药治疗,mtx单药治疗或dmard联合mtx治疗（包括三联）,再评估,再评估,a、酌情增加mtx、hcq或lef,b、增加或转换另一种dmard,c、增加或转换到tnf制剂,d、增加或转换到非tnf制剂(abatacept or rituximab),再评估,再评估,再评估或有任何不良反应,e、增加或转换到tnf制剂,再评估或有非严重不良反应,f、转换到其他tnf制剂或非tnf制剂,再评估,g、转换其他方法从tnf至非，反之亦然,singh ja, et al. arthritis care 64(5):625-639,确诊的ra：dmard治疗和更换dmard的指征 mtx使用3个月后患者仍有中度 疾病活动 增加另一种非mtx的dmard联合应用或 更换另一种非mtx的dmard 最常使用的非mtx的dmard 来氟米特 （ lef ）,lef和mtx联合 有效治疗传统dmards效果不好的ra患者,dendooven a , et al. ann rheum dis 2006;65(6):833834.,接受来氟米特治疗30个月后的治疗持续时间和患者百分比,mtx剂量也逐渐减少 14例 (35%) 患者剂量减少 11例 (27.5%) 患者停用mtx,两药联合的效果肯定,mtx联合lef治疗ra的国内应用-疗效确切,疗效比较 例(),两组不同时间点疗效比较经ridit分析： apo.0 5，bp0.0 5,60例活动性类风湿关节炎病人，24周开放对照 试验组 30例 来氟米特+甲氨蝶呤 对照组 30例 来氟米特,来氟米特和甲氨蝶呤联合用药治疗类风湿关节炎的疗效,杨德才,等. 中国新药与临床杂志.2 0 0 4;2 3( 1); 24-26.,lef+mtx对炎性细胞因子的抑制具有叠加效应,ann rheum dis 2006;65:728-35,londono j therapeutic efficacy and safety of methotrexate + leflunomide in colombian patients with active rheumatoid arthritis refractory to conventional treatment. rev bras reumato,2012;52(6):837-845.,jaimes-hernndez j efficacy of leflunomide 100mg weekly compared to low dose methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis. double blind, randomized clinical trial. reumatol clin. 2012;8(5):243-249.,yu x wang l effects of double filtration plasmapheresis, leflunomide, and methotrexate on inflammatory changes found through magnetic resonance imaging in early rheumatoid arthritis. j rheumatol. 2012;39(6):1171-1178.,combination treatment with leflunomide and methotrexate for patients with active rheumatoid arthritis scand j rheumatol 2009;38:1114,combination leflunomide and methotrexate (mtx) therapy for patients with active rheumatoid arthritis failing mtx monotherapy: open-label extension of a randomized, double-blind, placebo controlled trial j. rheumatol. 2004 aug;31(8):1521-31,leflunomide and methotrexate combination therapy in daily clinical practice. ann rheum dis 2006;65:833834,mtx联合lef是治疗中重度ra常见二联方案,curtis jr , et al. ann rheum dis. 2010;69(1):43-47.,方案：北美接受dmards治疗的ra病人 目的：研究mtx、lef及mtx+lef治疗过程中出现肝损害 研究mtx/lef的剂量与alt/ast升高之间的关系 与单药对比,分析mtx+lef治疗中增加肝损害风险的因素,联合治疗的风险,mtx+lef治疗肝损害的风险性高于mtx或lef单药治疗 风险大小与mtx剂量有关 （mtx 10-17.5 mg/周时，or=2.91；mtx 20 mg/周时，or=3.98）,肝酶2倍以上升高,肝酶1倍以上升高,mtx,lef,mtx+lef,其它dmards,联合治疗的风险,curtis jr , et al. ann rheum dis. 2010;69(1):43-47.,ra患者肝脏损害发生率,国内lef联合mtx的风险研究： 较少 用法不统一：lef1020mg/d；mtx7.5 10mg/w 疗效确切：较单一用药疗效提高。 均报导肝功能异常发生率比单药使用有所增加,参考文献： 1. 高洁生, 等. 中国新药与临床杂志, 2006,25(10):766-769. 2. 陆方林, 等. 安徽医药,2007,11(8):699-700. 3. 杨德才, 等. 中国新药与临床杂志, 2004,23(1):24-26.,take home message, 2012年推荐方案比2008年推荐方案在治疗力 度上更为积极，这是基于以下证据： （1）治疗越早，结局越好。 （2）关节损害是不可逆的，预防关节破坏是 治疗的主要目标。 （3）早期积极治疗有利于患者保存更多的躯 体功能，减少残疾。 mtx+lef是推荐的治疗方案，但要,小心肝功能损害,如何提高+的依从性？,问题,鱼和熊掌可以兼得吗？ tcml 方案出台,tcml 三联方案： tgp combine mtx and lef,tgp延缓cia小鼠发病、减轻炎症 tgp抑制cia小鼠dc成熟、降低免疫应答 tgp减少cia小鼠th1/th17细胞和功能 服用tgp患者外周血中th1/th17细胞比例降低,lin j,et al. cellular immunology, 2012;280 (2);156163.,白芍总苷的基础研究,白芍总苷具有降低肝损大鼠的转氨酶作用 白芍总苷可以改善肝损大鼠的病理炎症和纤维化 白芍总苷具有抗肝纤维化的作用，机制可能与诱 导肝星状细胞的凋亡有关,1.魏伟,等. 中国药理学通报, 1993;9(6):449-453. 2.李瑞麟,等. 中国新药杂志, 2007;16(9):685-689.,白芍总苷保肝作用的基础研究,白芍总苷联合甲氨蝶呤与来氟米特 治疗类风湿关节炎疗效及安全性的研究,64例诊断明确的ra患者随机分组 分别于治疗0 、4 、8 、12 周观察患者关节症状改善程度及药物副作用,李小峰,等. 中国医疗前沿,20l1,6(19)：16-17.,白芍总苷优化方案的临床研究（一）,临床观察结论 tgp联合mtx与lef提高了治疗ra的疗效 降低了使用mtx+lef对肝脏的损害 增加了整个用药方案的安全性,白芍总苷优化方案的临床研究（一）,李小峰,等. 中国医疗前沿,20l1,6(19)：16-17.,z. chen et al. international immunopharmacology . 2013,15:474477. 李志军 等 . 中华风湿病学杂志, 2013,17（3）:169172.,tcml （治疗中重度ra三联方案：tgp+mtx+lef）预试验,白芍总苷优化方案的临床研究（二）,tcml预试验-结论,tgp可以降低mtx联合lef治疗中重度ra所致的肝功能异常的发生率。 tgp与mtx联合lef治疗中重度ra有协同作用。,z. chen et al. international immunopharmacology 2013；15 ： 474477 李志军 等 中华风湿病学杂志 2013，17（3）：169172,白芍总苷优化治疗方案临床研究（二）,tcml扩大试验,白芍总苷优化治疗方案的临床研究（三）,注册号为：chictr-trc-11001789,international immunopharmacology 15 (2013) 474477,白芍总苷优化治疗方案的临床研究（三）,tcml扩大试验-疗效结果,4周应答率有加快缓解趋势