类风湿关节炎.ppt

类风湿关节炎 （rheumatoid arthritis，ra),主要内容,概述 病因 发病机制 病理 临床表现 实验室和其他检查 诊断标准 鉴别诊断 治疗,ra是一个累及周围关节为主的系统性炎症性自身免疫病。主要表现为慢性、对称性、进行性多关节炎 关节滑膜的慢性炎症、增生形成血管翳，侵犯关节软骨、骨和肌腱等，导致关节破坏，最终关节畸形和功能丧失 ra多见于中年女性，患病率:我国0.32%0.36%，欧美为1% 60%70%的ra患者在活动期血清中出现类风湿因子（rheumatoid factor, rf）,概 述,尚不完全清楚 （一）感染因子：病毒（eb病毒、逆转录病毒）细菌（结核杆菌、奇异变形杆菌） 支原体 改变滑膜细胞或淋巴细胞基因表达 活化b细胞、t细胞和巨噬细胞，释放细胞因子 分子模拟(molecular mimicry) （二）遗传倾向 流行病学调查显示有一定的遗传倾向 易感基因：hla-dr、hla-dq以及hla以外的某些基因被证明 与ra的发病、发展有关，即ra是一个多基因的疾病,病 因,机体免疫功能异常 抗原（ag）进入人体 th细胞活化 分泌细胞因子等 b细胞活化 浆细胞 分泌rf和其他抗体，形成免疫复合物 关节炎等炎症病变 抗原（ag） 滑膜的巨噬细胞活化，th细胞浸润 il-2、ifn-、tnf-、il-1、il-6、il-8增多 滑膜炎 滑膜细胞出现不正常凋亡过程,发病机制,ra的基本病理改变滑膜炎（synovitis） 急性期滑膜炎：渗出性和细胞浸润 慢性期滑膜炎：滑膜细胞增生，间质层大量炎症细 胞浸润，微血管新生，血管翳(pannus)形成 软骨和 骨破坏 关节外病变的病理改变血管炎（vasculitis）,病 理,80%患者3550岁发病，女:男=3:1 起病缓慢、隐匿，少数急剧 呈慢性病程、反复发作 一般症状有低热、乏力、全身不适、体重下降等 关节炎特点：主要累及小关节，尤其是手的对称性多关节炎,临床表现,关节表现,晨僵(morning stiffness) 持续时间较长，见于95%以上的患者，是病情活动指标之一 疼痛(pain)、压痛(tenderness) 对称性、持续性 关节肿胀(swelling) 因关节腔内积液、关节周围软组织炎症或滑膜肥厚引起 关节畸形(joint deformity) 晚期，如关节强直、尺侧偏斜、屈曲畸形等,峰谷畸形,颈椎受累 颈痛、活动受限，脊髓受压 肩、髋关节受累 局部疼痛和活动受限，很难发现肿胀 颞颌关节受累 讲话或咀嚼时疼痛加重，甚至张口受限,特殊关节表现,1. 类风湿结节(rheumatoid nodules) 多位于关节隆突及受压部位的皮下，提示ra病情活动 2. 类风湿血管炎 可出现在任何系统 3. 肺损害 肺间质病变 肺结节样改变 胸膜炎,关节外表现,类 风 湿 皮 下 结 节,雷诺现象,4.心脏损害 心包炎是最常见的心脏受累表现 5.胃肠道表现 上腹痛、恶心、黑便等，应注意抗风湿药物的损伤 6.肾损害 抗风湿药物可能引起肾损害；长期ra可并发淀粉样变性,7.神经病变 脊髓受压：由颈椎骨突关节的类风湿病变引起 腕管综合征：正中神经在腕关节处受压引起 多发性神经炎：小血管炎的缺血性病变引起 8.血液系统病变 贫血、白细胞减少、血小板增多或减少,fetly综合征（fetly syndrome） ra伴有脾大、中性粒细胞减少等 干燥综合征（sjgrens syndrome, ss） 约30%40%ra患者有继发性ss，表现为干燥性角结膜炎和口干燥征 猖獗龋,类风关膝关节病变,类风关膝关节破坏,类风关侵及环枢关节，环枢关节半脱位，颈髓上端受压。,类风关 血小板异常升高,类风关膝关节骨髓腔内炎性病变,实验室和其他检查,血常规(blood routine) 轻至中度贫血。活动期可有血小板增高 红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,esr) 观察疾病活动性和严重性的指标 c反应蛋白(c reactive protein,crp) 观察疾病活动性和严重性的指标,自身抗体检查,类风湿因子（rheumatoid facter,rf） 有igm、1gg和iga型 临床igm型rf多见，见于约70的患者，其滴度与ra的活动性和严重性呈比例 rf也见于其他疾病，如其他结缔组织病、肺结核和恶性肿瘤等 5的正常人出现低滴度的rf,抗角蛋白抗体(anti-keratin antibodies, aka) 抗核周因子(anti-perinuclear factors,apf)抗体 抗聚角蛋白微丝蛋白抗体(anti-filaggrin antibody,afa) 抗环瓜氨酸肽抗体 (anti-cyclic citrullinated peptide antibody,anti-ccp) 上述各抗体对ra的敏感性较rf低，特异性90，较rf高，有助于ra的早期诊断,抗角蛋白抗体谱,名称 阳性率（%） 特异性（%） rf 6070 86 aka 4473 90 apf 4866 92 afa 4769 93 anti-ccp 4782 96,ra相关的自身抗体,其他免疫学检查,免疫复合物 (immunocomplex, ic) 70患者血清中出现各种类型的免疫复合物，尤其是活动期和rf阳性的ra患者 补体(complement, c) 急性期和活动期，患者血清补体升高；伴有血管炎者可出现低补体血症,关节滑液(synovial fluid) 正常膝关节腔滑液不超过3.5ml； 关节有炎症时滑液增多 正常滑液中wbc 200106/l，粘度高； 关节炎滑液wbc (200075000)106/l， 中性粒细胞占优势，粘度差 类风湿结节的活检 呈血管炎改变,其他辅助检查,关节x线检查 关节病变的分期 i 期 关节端的骨质疏松； ii期 关节间隙因软骨的破坏而变得狭窄； 期 关节面出现虫凿样破坏性改变； 期 关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直 ct：可以显示在x线片上尚看不出的骨破坏 mri：可以显示关节软组织早期病变 ect：可显示全身骨骼及关节情况,影像学检查,medical affairs,关节影像,x线,ect,关节功能状态分级（美国风湿病学会）,级：能照常进行日常生活和各项工作 级：可进行一般的日常活动和某种职业工作， 但参与其他项目活动受限 级：可进行一般的日常活动，但参与某种职业 工作或其他项目活动受限 级：日常生活的自理和参与工作的能力均受限,美国风湿病学会于1987年修订的ra分类标准 一些早期或不典型的患者，需结合ra临床特点， 结合抗角蛋白抗体谱等辅助检查进行综合分析。,诊断标准,ra分类标准 （美国风湿病学会1987年）, 晨僵持续1小时(每天)，病程至少6周； 有3个或3个以上的关节肿，至少6周； 腕、掌指、近端指关节肿，至少6周； 对称性关节肿，至少6周； 有皮下结节； 手x线片改变(至少有骨质疏松和关节间隙的狭窄)； 血清rf含量升高（1:32) 满足4条或4条以上并排除其他关节炎即可诊断为ra,acr/eular2010 ra分类标准,总评分大于6分则提示为确定的ra,鉴别诊断,强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，as) 银屑病关节炎(psoriatic arthritis，pa) 骨关节炎(osteoarthritis，oa) 痛风(gout) 结缔组织病所致的关节炎,如ss、系统性红斑狼疮（sle） 其他病因的关节炎:风湿性关节炎，反应性关节炎等,骨性关节炎,痛风,痛 风,痛风x线检查,强直性脊柱炎,治 疗,目的 减轻关节肿痛和关节外的症状 控制关节炎的发展，防止和减轻关节的破坏， 保持受累关节的功能 促进已破坏的关节骨的修复 措施：一般性治疗、药物治疗、外科手术治疗等，其中以药物治疗最为重要 早期诊断、早期治疗是ra治疗的关键,一般性治疗,休息 急性期关节制动 恢复期关节功能锻炼 心理康复治疗,药物治疗,(一) 非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, nsaids ) 作用机制：通过抑制环氧酶(cox)的作用，减少前列腺素合成，产生抗炎止痛作用。cox有两种同功酶 (cox-1，cox-2) 不能更改病程和预防关节破坏 不良反应：胃肠道反应、水肿、血压升高、血细胞减少、凝血障碍、肝肾损害等 注意事项：剂量个体化， 只有在一种nsaids足量使用12周后无效才更改为另一种，不宜同时服用两种nsaids。老年人宜选择半衰期短的nsaids,dmards具有改善和延缓病情进展作用，较nsaids发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需1-6个月，故又称慢作用药 ra一经诊断即开始dmards治疗。首选甲氨蝶呤（mtx），并 将其作为联合治疗的基本药物。如患者对mtx不能耐受，可改来氟米特或其他dmards,（二）改变病情抗风湿药 (disease modifying antirheumatic drugs，dmards),药物,起效时,间,(,个月,),常用剂,量,(,mg,),给药,途径,毒性反应,甲氨蝶呤,1,-,2,7.5,15,每周,口服,肌注,静注,胃肠道症状、口腔炎、皮疹、,脱发，偶有骨髓抑制、肝脏毒,性，肺间质变（罕见但严重，,可能危及生命）,柳氮磺吡啶,1,-,2,1000,23,次,/,日,口服,皮疹，偶有骨髓抑制、胃肠道,不耐受。,对磺胺过敏者不宜服用,来氟米特,1,-,2,1020,1,次,/,日,口服,腹泻、瘙痒、可逆性转氨酶升,高，脱发、皮疹,氯喹,2,-,4,250,1,次,/,日,口服,头晕、头痛、皮疹、,视网膜毒,性、心肌损害，禁用于窦房结,功能不全，传导阻滞者,常用于ra的dmards,啶,常用于,ra,的,dmards,药物,起效,时间,(,个月,),常用剂量,(,mg,),给药,途径,毒性反应,羟氯喹,2,-,4,200,12,次,/,日,口服,偶有皮疹、腹泻，罕有视网,膜毒性，禁用于窦房结功能,不全，传导阻滞者,金诺芬,4,-,6,3,1,2,次,/,日,口服,可有口腔炎、皮疹、骨髓抑,制、血小板减少、蛋白尿，,但发生率低，腹泻常见。,硫唑嘌呤,2,-,3,50,150,1,次,/,日,口服,骨髓抑制、偶有肝毒性、早,期流感样症状（如发热、胃,肠道症状、肝功能异常）,青霉胺,3,-,6,250750,1,次,/,日,口,服,皮疹、口腔炎、味觉障碍、,蛋白尿、骨髓抑制、偶有严,重自身免疫病,糖皮质激素在类风湿关节炎中的应用,最初应用糖皮质激素治疗ra是在1948年; kendall、reichstein和hench也因此获得了诺贝尔医学奖。,争议,虽然糖皮质激素在ra中的应用已有近60年的历史，但关于在ra患者是否应该应用糖皮质激素以及应用多大剂量仍然存在争议,目前大多数学者认同的观点,小剂量糖皮质激素（=15mg/d）能明显缓解ra的关节肿痛症状，并能控制其病情进展； 除小剂量糖皮质激素外，在某些特殊情况下ra患者还可以使用大剂量皮质激素。,糖皮质激素剂量,临床常用糖皮质激素的主要特点,糖皮质激素在ra中的作用 - 可迅速缓解症状 - 作为dmards起效前的“桥梁”作用,gcs副作用的受累器官,肾上腺萎缩 代谢糖尿病， cushings综合征，脂代谢异常 心血管系统高血压 、血栓形成、血管炎 消化系统消化性溃疡，消化道出血，胰腺炎 中枢神经系统行为、认知、情绪改变 免疫系统广泛抑制，潜在病毒激活 骨骼肌肉系统骨质疏松和骨坏死，肌肉萎缩， 生长停滞 肾脏排钾、保钠 皮肤痤疮、青斑，毛细血管扩张，多毛，伤口 愈合延迟 眼青光眼，白内障,糖皮质激素的应用原则,不需要大剂量时用小剂量 能短期使用者不长期使用 待病情稳定后，逐渐减量，并寻找最小维持量； 切忌突然停药，以免出现“反跳”致使病情加重。 治疗过程中注意补充钙和维生素d防止骨质疏松。,靶向治疗(targeted therapy),针对ra发病的一定环节 - 主要药物是生物试剂(蛋白质),medical affairs,类风湿关节炎治疗药物的百年进展,针对性药物开始于生物治疗,阿那白滞素 il-1,类固醇激素,阿司匹林,sasp/羟氯喹,来氟米特,类克、恩利,mtx,生物制剂,tnf-a为靶目标的制剂：infliximab, etanercept, adalimumab il-1: anakinra 以t细胞为靶细胞的治疗：ctla-4ig 以b细胞为靶细胞的治疗：cd20单抗（美罗华）,tnf抑制剂在ra中的应用,ra的发病机理,激发免疫反应及炎症反应,溶酶体酶 蛋白水解酶 金属蛋白酶 超氧阴离子,吞噬细胞增殖,补体活化系统,激活t细胞 巨噬细胞 滑膜细胞 释放细胞因子，炎性物质 (il-1,tnf,破骨细胞活化因子),免疫复合物形成,b细胞激活,致病抗原,组织损伤,medical affairs,类风湿性关节炎患者关节内细胞因子失平衡,medical affairs,tnf的合成与作用方式,medical affairs,tnf的主要作用,medical affairs,tnf在ra中的核心地位,目前已在中国上市的tnf抑制剂,英夫利西单抗（infliximab）:类克（杨森） 依那西普（etanercept）：益赛普（中信国建） 阿达木单抗（ adalimumab）：修美乐（雅培） 依那西普（etanercept）：恩利（辉瑞）,肿瘤坏死因子的人鼠嵌合的(含25%鼠蛋白和75%人蛋白)igg1k 单克隆抗体； 通过结合具有生物学活性的可溶性和膜结合型肿瘤坏死因子，抑制肿瘤坏死因子与受体的结合。,infliximab (remicade)类克,用法用量,静脉用药 标准的治疗剂量是3mg/kg，开始以 0 周、2 周和第 6 周为负荷量治疗，以后每 8 周用 1 次维持治疗。 如果疗效较差，剂量可增加到10mgkg，给药间隔可缩短到每4周给药。,etanercept (enbrel)益赛普,是一种人工合成的可溶性tnf-受体融合蛋白 通过特异性地与tnf-结合，竞争性地阻断tnf-与细胞表面的肿瘤坏死因子受体结合 但不能溶解产生肿瘤坏死因子的细胞,用法用量,成人每次 25mg 皮下注射，每周2次(半衰期3-4天） 417 岁的患者用量为0.4mg/kg，最大剂量每次不超过 25mg,阿达木单抗(adalimumab),是一种完全人源化的重组肿瘤坏死因子 igg1单克隆抗体，可高亲和力地结合人肿瘤坏死因子，溶解表达肿瘤坏死因子的细胞，破坏其与受体结合； 它与英夫利昔单抗的作用机制相同，但由于它是完全人源化的，因此比英夫利昔单抗有较低的免疫原性，很少引起自身免疫反应。,用法用量,推荐的药物剂量是40mg，隔周1次（半衰期为16天），皮下注射。,1、雷公藤 雷公藤多甙 10mg20mg, tid, 饭后服 不良反应：性腺抑制、胃肠道反应、骨髓抑制、可逆性肝酶升高 2、白勺总甙 白勺总甙 600mg， bid-tid 不良反应：大便次数增多，轻度纳差等,（四）植物药,中医药治疗,概述 病因病机 辩证论治 针灸推拿导引,概述,类风关属中医“痹病”范畴。痹病泛指机体正气不足，卫外不固，邪气趁虚而入，致使气血凝滞，经络痹阻，引起相关关节系统疾病的总称。内经分内痹和外痹，如五脏痹、六腑痹、奇恒之腑痹、五体肢节痹。所谓肢节痹病，系以肢体经络为风寒湿热之邪所闭塞，导致气血不通，经络痹阻，引起肌肉、关节、筋骨发生疼痛、酸楚、麻木、重着、灼热、屈伸不利，甚或关节肿大变形为主要临床表现的病症。,病因病机,本病与外感风寒湿热之邪和人体正气不足有关。风寒湿等邪气，在人体卫气虚弱时容易侵入人体而致病。汗出当风、坐卧湿地、涉水冒雨等，均可使风寒湿等邪气侵入机体经络，留于关节，导致经脉气血闭阻不同，不通则痛、正如素问痹论所说：“风寒湿三气杂至，合而为痹。”根据感受邪气的特性，常分为行痹(风痹)、痛痹(寒痹)、着痹(湿痹)。若素体阳盛或阴虚火旺，复感风寒湿邪，邪从热化或感受热邪，留注关节，则为热痹。总之，风寒湿热之邪侵入机体，痹阻关节肌肉筋络，导致气血闭阻不通，产生本病。,中医鉴别诊断,肢节痹病久治不愈，因肢体活动困难，渐见痿瘦，而与痿病相似，其鉴别关键在于痿病表现为肢体痿弱，羸瘦无力，行动艰难，甚至瘫软于床，但肢体关节多无疼痛，而痹病却以疼痛突出。,辩证论治,以祛邪活络，缓急止痛为其大法。 分清轻症，重症，急症，恶侯。 把握扶正与祛邪的关系。,行痹,症状：肢体关节酸痛，游走不定，不拘上、下、左、右肢体关节，病或数时，或一二日，或三五天，日轻夜重，急性期者亦红亦肿触之热感，恶风，喜暖，颜面淡清而两颧微红，舌质红，苔白微腻，脉多浮紧，也可有沉紧之象。 治法：宣痹通络为主，佐以疏风之品。 方药：宣痹达经汤或防风汤