课件：抗真菌、抗病毒药.ppt

第四节 抗真菌药,2019,-,1,真核微生物：属于真核生物类的微生物,酵母菌（单细胞真菌） 霉菌（丝状真菌） 蕈菌（大型真菌）,真 菌 显微藻类 原生动物,2019,-,2,是一类单细胞真菌的通称，多数出芽繁殖少数裂殖或产子囊孢子，能发酵糖类产能，细胞壁含葡聚糖和甘露聚糖，含糖量高、喜酸性的水生环境生长。,一、酵母菌(Yeast),真菌的形态和结构,2019,-,3,典型酵母菌（Saccaharomyces cerevisiae）,子细胞,出芽痕,2、酵母菌的形态和大小,2019,-,4,3、酵母菌的形态构造,2019,-,5,细胞壁,蛋白质,磷酸甘露聚糖,甘露聚糖,葡聚糖,细胞质膜,2019,-,6,磷脂,膜蛋白,酵母菌细胞膜,2019,-,7,真核,核孔,酵母菌细胞核,核 膜,染色质,核 仁,核基质,2019,-,8,4、酵母菌的繁殖方式和生活史,无性繁殖,有性繁殖,产子囊孢子(ascospore),2019,-,9,酵母菌（Saccharomycres cervisiae）的芽殖过程,2019,-,10,掷孢子(ballistospore)的形成和射出过程,2019,-,11,酵母菌与人类,2019,-,12,绒毛状，网状，或絮状真菌通称为霉菌。是俗名，意为发霉的真菌。,霉菌的形态和结构(Mould),2019,-,13,2、菌丝(hypha,hyphae) 由孢子萌发而产生的,环境中常能见到霉菌,2019,-,14,3、菌落（colony） 菌丝顶端延长，旁侧分支，相互交错成团，形成菌丝体，称为霉菌的菌落。,2019,-,15,4、霉菌的个体形态和结构,根霉（rhizopus）,毛霉(mucor),曲霉(aspergillus),青霉(penicillium),2019,-,16,假根,匍匐枝,孢囊梗,孢子囊,囊 托,囊轴,根霉（rhizopus）,2019,-,17,毛霉(mucor),孢子,孢子梗,孢子囊,囊轴,2019,-,18,2019,-,19,曲霉的分生孢子穗扫描电镜图片,2019,-,20,青 霉(penicillium),分子孢子梗,分生孢子,小梗,梗基,2019,-,21,真菌的生长和培养特性,一、真菌的生长要求 真菌对营养的要求不高。糖、淀粉甚至纤维素均可坐其生长所需要的碳素来源。任何氨基酸和蛋白胨都可成为氮素来源，甚至还可以利用氨盐、硝酸盐、亚硝酸盐和尿素进行生长。大多数真菌喜在酸性环境中生活，适宜PH3-6。绝大多数真菌的生长适宜温度为22-28。真菌在生长过程中需要有充足的氧气和较高的湿度。在干燥的环境中，真菌的孢子可转入休眠状态。,2019,-,22,二、真菌的抵抗力,真菌的菌丝和孢子对热的抵抗力不强，加热60-701h时即可将它们杀灭。但真菌对低温、干燥、日光、紫外线和常用的化学消毒剂均有较强的抵抗力。,2019,-,23,真菌的致病性,真菌通过不同的形式引起动物的不同疾病,有些呈寄生性致病作用,有些呈条件性致病作用,有些则产生毒素使动物中毒. 1 致病性真菌感染:主要是一些外源性真菌感染,可造成皮肤,皮下和全身性感染,目前对其致病机制还不完全了解.皮肤癣菌具嗜角质性,在皮肤局部大量繁殖,引起局部的炎症和病变.,2019,-,24,2 条件致病真菌感染: 一些内源性真菌如念珠菌和曲霉菌等,致病性不强,只在机体免疫力降低或长期应用广谱抗生素或放射治疗后,发生机会感染; 3 真菌变态反应性疾病:一部分真菌能引起变态反应阳性,但不致病.但曲霉和青霉等污染空气时,引起接触性皮炎等疾病; 4 致肿瘤: 如黄曲霉毒素毒性很强,小剂量就有致癌作用.自然界中,除了黄曲霉外,黑曲霉和赤曲霉等也可以产生黄曲霉毒素.,2019,-,25,5 真菌性中毒:饲料中的真菌,动物食用后可导致急性或慢性中毒.引起中毒的主要是产生的毒素作用.黄曲霉的黄曲霉毒素和岛青霉的岛青霉素等可引起肝损害,桔青霉的桔青霉素可引起审小球损害,导致急性或慢性肾病等; 6 真菌的免疫原性: 一般认为真菌感染 的康复主要靠细胞免疫,血清中抗真菌抗体滴度虽然很高，可用于血清学诊断,但不能抑制真菌的生长.,2019,-,26,真菌病的防治 1保持环境、用具饲料和垫料等的干燥,并进行有效的消毒是防止真菌感染的先决条件.保持动物体表清洁,防止皮肤外伤; 2 霉变饲料尽可能废弃; 3 提高畜禽的抵抗力和免疫功能,避免长期使用抗生素和射线照射; 4 碘化物对孢子丝菌病和毛霉菌病有一定疗效,硫酸铜对体外霉菌的生长有一定的抑制作用,目前,用于真菌病防治的有效药物不多,且价格昂贵.,2019,-,27,浅表层真菌感染 常见病 表现在皮肤、粘膜、皮下组织 由于居住环境较差、气候潮湿， 卫生习惯不好，生活质量低下的人群更易发生,2019,-,28,深部脏器的真菌感染,发病率愈来愈高，也愈来愈严重 抗生素的大量使用或滥用 菌群失调 免疫抑制剂的大量应用 皮质激素 器官移植 白血病、艾滋病等严重疾病摧毁免疫力,2019,-,29,抗真菌药：,分类-来源和化学结构 1、抗生素类抗真菌 多烯类：两性霉素B、制霉素 非多烯类：灰黄霉素 2、唑类抗真菌药 咪唑类：克霉唑、咪康唑、酮康唑 三唑类：氟康唑、伊曲康唑 3、其他 特比萘芬、氟胞嘧啶 4、传统抗真菌药 消毒防腐药：水杨酸、苯甲酸、硫磺、十一烯酸 中药：大蒜和土谨皮,2019,-,30,1、抗生素类抗真菌 多烯类：两性霉素B、制霉素 非多烯类：灰黄霉素,2019,-,31,一、多烯类抗真菌药,1、两性霉素B 抗菌作用及临床应用 机制：与麦角固醇结合膜通透性死亡 低浓度抑菌，高浓度杀菌 和真菌麦角固醇亲和力大于哺乳动物的胆固醇 对人体有毒性 对细菌不敏感(细菌细胞膜不含类固醇）,2019,-,32,临床应用： 深部真菌感染 首选 全身性念珠菌病 隐球菌病(隐球菌性脑膜炎) 预防艾滋病患者隐球菌病复发 皮肤粘膜真菌感染局部用药,2019,-,33,唑类抗真菌药物,近年发展起来的一类合成抗真菌药 于60年代末问世 克霉唑和咪康唑 大量的唑类药物被开发 可以治疗浅表性真菌感染 还可口服治疗全身性真菌感染,2019,-,34,共同特点： 1.抗菌作用 机制：抑制细胞色素P450依赖性酶麦角固醇合成死亡 抗菌谱：广谱 浅部真菌 深部真菌 2.药动学 口服、外用 3.不良反应 胃肠道反应 过敏反应 血液系统,唑类抗真菌药物,2019,-,35,唑类抗真菌药 咪唑类：克霉唑、咪康唑、酮康唑 三唑类：氟康唑、伊曲康唑,2019,-,36,硝酸益康唑,本品为广谱抗真菌药，药用为外消旋体，左旋体与右旋体的活性相同。,2019,-,37,硝酸益康唑用途,为咪唑类广谱抗真菌药。对皮肤癣菌、酵母菌等均有抑制和杀灭作用，毒性小，疗效较好。 临床主要用于念珠菌引起的阴道炎和皮肤癣，如股癣、手足癣、体癣、花班癣等。,2019,-,38,氟康唑,2019,-,39,抗菌作用：比酮康唑强5-20倍 临床应用：深部真菌感染 药动学：口服吸收好，注射，t 1/2 30小时 入脑脊液 不良反应：较轻,2019,-,40,第五节 抗病毒药,病毒是能感染所有生物细胞的微小有机体 利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和增殖， 病毒一旦进入宿主细胞立即开始循环式感染或停留在宿主细胞内， 被某种发病因子激活，就可以在动物或人体内产生细胞毒性或引起各种疾病,2019,-,41,（一）病毒(Virus) 病毒是能感染所有生物细胞的微小有机体，它利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和繁殖。,2019,-,42,A、没有细胞构造,仅是核酸和蛋白质。 B、形态极其微小,必须在电镜下才能观察。 C、一种病毒只含一种核酸,DNA/RNA。 D、无产酶系统,无蛋白合成系统，在宿主活细胞 内营专性寄生。 E、抗生素不敏感,但对干扰素敏感。,病毒的一般特征,2019,-,43,一、病毒的大小及形态,（一）、病毒的大小 病毒粒子：发育成熟的病毒个体统称为病毒粒子 病毒计量单位：纳米（nm,1nm=1/1000um),2019,-,44,1.砖形,2.弹状,3.球形,4.蝌蚪形,5.杆形,2019,-,45,二、病毒的结构、化学成分及其 功能,2019,-,46,（一）病毒的核心 单股或双股的核酸：即DNA或RNA，其包含全部遗传信息，主导病毒的生命活动。 （二）病毒的外壳 病毒的外壳为衣壳：包围在病毒核心外面的一层蛋白质结构，由许多蛋白亚单位(壳粒)组成。保护核酸免受外界环境因素破坏，对宿主细胞有特别亲和力，是病毒的特异性抗原。,2019,-,47,（三）病毒的囊膜 病毒在衣壳外面有双层膜(蛋白质 多糖 脂类)，主要来自于宿主细胞的细胞膜或核膜。有维护病毒颗粒结构，保护病毒核衣壳的作用。 （四）病毒的化学组成 核酸 蛋白质 多糖 脂类,2019,-,48,三、理化因素对病毒的作用,（一）温 度 保存病毒方法： 1.快速低温冷冻 2.冷冻干燥 （二）pH 值 大多数病毒在pH为68保存，pH为5.0以下和9.0以上，多数病毒会被灭活。,2019,-,49,（三）辐射 射线和X射线以及非电离辐射紫外线，都对病毒呈现灭活作用 （四）超声波和光动力作用 （五）脂溶剂 乙醚、氯仿、丙酮对有囊膜病毒有灭活作用 （六）甘油和抗生素,2019,-,50,四 噬菌体,噬菌体是侵袭细菌、放线菌、真菌和螺旋体等的病毒。 噬菌体的形态有蝌蚪形、微球形、纤线形等三种形态。 噬菌体的化学成分主要是核酸和蛋白质。 噬菌体具有抗原性，能刺激机体产生中和抗体。 噬菌体对理化因素的抵抗力较强，一般在70下30min仍不失去活性。耐低温和冰冻,对紫外线和X射线敏感.,2019,-,51,（二） 病毒的增殖,一、病毒的增殖特点及方式 隐蔽期 增殖期 无囊膜病毒:抑制宿主细胞的增值，裂解释放 有囊膜病毒：和宿主细胞共同增值，“出牙”释放 肿瘤病毒：整合到宿主细胞基因组中，可传到下一代 二、增殖方式：自我复制,2019,-,52,三、病毒增殖的一般过程 （一）吸附期,吸附的机理：尾丝尖端与受体发生共价结合。,2019,-,53,吸附的类型: 1 静电吸附:可逆,非特异的.在pH7时,病毒与宿主细胞均带负电荷,不易接触,但Ca2+和Mg2+等阳离子可降低负电荷,促进静电吸附; 2 特异性吸附:病毒与易感细胞上的特异性受体相结合.,2019,-,54,影响因素：噬菌体数量；阳离子；辅助因子；温度。,2019,-,55,（二）进入期,2019,-,56,进入方式: 1 膜融合：病毒囊膜与宿主细胞膜融合,将其内部组分释放到细胞质中,如新城疫病毒等副粘病毒; 2 胞吞作用：多数病毒按此方式侵入; 3 完整病毒穿过细胞膜的移位方式，如腺病毒.,2019,-,57,（三） 脱壳期 大部分病毒在侵入时就已在宿主细胞表面完成；有的则在宿主细胞内的溶酶体酶的作用下先部分脱壳，然后启动病毒表达出脱壳酶,再完全脱壳。 （四）生物合成 生物合成特点：基因表达有先有后（基因表达的顺序为：早期表达；次早期表达；核酸复制；晚期表达）,2019,-,58,最后:大肠杆菌死亡并破裂，释放出里面的病毒，新一代病毒开始新的生命旅程,（五）病毒的装配与释放 1、一次性释放：无囊膜病毒裂解宿主细胞的释放。 2、逐个释放：有囊膜病毒以出芽方式，获得核膜或细胞膜，形成囊膜及刺突。,2019,-,59,四.干扰现象和干扰素 （一）干扰现象 当两种病毒感染同一细胞，甲种病毒能抑制乙病毒的增殖。 本质:1 由干扰素引起; 2 均需膜上的同一受体; 3 复制时,需动用细胞的同种功能.,2019,-,60,（二）干扰素的生物学特性 干扰素是由干扰素诱导剂作用于活细胞后，由细胞产生的一种低分子糖蛋白，能抑制多种病毒的生长和繁殖。 干扰素诱导剂:不论天然还是合成,凡是能诱导细胞产生干扰素的物质.,2019,-,61,1 干扰素的生物学活性 (1) 抑制病毒复制；抗病毒作用无特异性，是广谱抗病毒物质,，但其保护作用具有种属特异性. (2) 抑制癌细胞分裂; (3) 活化单核巨噬细胞。 2 作用机制 本身对病毒无灭活作用,主要作用于正常细胞使其产生一种抗病毒蛋白,这种蛋白可干扰病毒mRNA的翻译,从而抑制了新病毒的合成. 3 应用,2019,-,62,（二） 理想的抗病毒药物,有效地干扰病毒的复制 不影响正常细胞代谢 许多抗病毒药物在达到治疗剂量时 对人体亦产生毒性,2019,-,63,（三） 研究抗病毒药物的困难,因为病毒没有自己的代谢系统 必须依靠宿主细胞进行复制 某些病毒又极易变异,2019,-,64,（四）分类,1 按根据其作用的部位分为 2 按化学结构分类,2019,-,65,病毒的感染过程,病毒,穿入细胞,脱被膜,核酸进入宿主细胞,宿主酶,复制,病毒蛋白,整合,病毒颗粒,释放胞外,蛋白酶,逆转录酶,整合酶,2019,-,66,药物分类,三环胺类 核苷类*（非开环、开环类） 其他类,2019,-,67,利巴韦林,由三氮唑与呋喃型核糖形成的核苷。 本品在常温下稳定，能溶于水。与氢氧化钠共热煮沸，即产生氨气。与硅钨酸试液作用，产生白色沉淀,2019,-,68,作用机制,在体内磷酸化后，能抑制病毒的RNA聚合酶和mRNA。,2019,-,69,利巴韦林临床应用,为广谱抗病毒药物，对多种RNA和DNA病毒均有明显抑制作用。 适用于病毒性肺炎等。近年用于治疗甲肝和乙肝取得了一定疗效。国外已批准作为艾滋病预防药。 本品毒性较低，几无全身