课件：卡泊芬净治疗曲霉感染的临床数据更新血液科.ppt

卡泊芬净治疗侵袭性曲霉感染的新进展,2019,-,1,大纲,血液病患者侵袭性真菌感染的流行病学特点 抗真菌早期经验性治疗 卡泊芬净治疗侵袭性曲霉感染的临床数据更新 EORTC试验 实际临床工作中卡泊芬净一线和挽救治疗侵袭性曲霉感染的研究 小结,2019,-,2,Pfaller MA, Critical Reviews in Microbiology, 2010; 36(1): 153,2004-2008年间美国院内IFD病原体的分布(%),念珠菌和曲霉是血液科深部真菌感染主要的病原体,*其它酵母包括6例马拉色菌属 ，26例肺孢子菌，12例红酵母，21例啤酒酵母和6例毛孢子菌 *其它霉菌包括2例支顶孢菌,9例交链孢霉,3例双极孢菌，53例镰刀霉，10例拟青霉菌,13例赛多孢子菌，6例足分枝霉菌和1例白色簇孢霉,2019,-,3,a IFI = Invasive Fungal Infections,Pagano L, et al. Haematologica. 2006;91:1068-1075.,恶性血液病患者IFI发病率为4.6% ( 538/11802a ),恶性血液病真菌感染的流行病学研究 SEIFEM Study (in Italy),念珠菌 隐球菌 毛孢子菌 其他,霉菌,酵母菌,曲霉 接合菌 镰刀菌 其他,2019,-,4,血液病患者IFI确诊困难,组织病理学检查仍是IFI诊断的金标准，但时效性不佳，并且血液病患者多为重症病人，组织病理活检受到限制 IFI缺乏特征性的临床表现 患者多处于免疫功能抑制状态，感染的炎症反应可不明显 缺乏可靠的特异性的敏感的诊断方法 胸部X光 胸部CT 痰培养 G/GM试验 PCR,2019,-,5,死亡率与抗真菌治疗起始时间的关系,抗真菌治疗起始时间,死亡率,Garey et al. CID 2006; 43: 25-31,延迟治疗将严重影响病人的预后,P=.0009, by test for trend,2019,-,6,IFI的发病率和病死率高,IFI临床表现无特异性，缺乏高效的诊断方法， 病原体的检出需要一定时间，难以早期确诊,延误治疗常导致患者病死率增加,需要早期经验治疗,Garey et al. CID 2006; 43: 25-31 Morrell et al. AAC 2005; 49: 3640-3645,早期经验性治疗的必要性,2019,-,7,Changes of IDSA guidelines for empiric antifungal therapy,2008 IDSA for Aspergillosis : Neutropenia Patient with febrile (LF-)AmB or Caspo or Itra or Vori,New antifungal agent available New studies published,2000 IDSA for Aspergillosis: Neutropenia Patient with febrile AmB*,* Which align to 1997 IDSA guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer.,2019,-,8,多烯类 两性霉素B及含脂质体制剂 三唑类, triazole 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑(Posaconazole，即将中国上市) 棘白菌素类（Echinocandins） 卡泊芬净 Caspofungin 米卡芬净,常用抗曲霉菌药物,2019,-,9,Marchetti O, Cordonnier C, Calandra T. EJC. 2007;Suppl 5:3242. RAFAEL DE LA CAMARA. 34th Annual Meeting of the European Group for Blood and Marrow Transplantation, 2008 Alison Freifeld. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer:2007 update.,a 对毛霉菌没有活性 b 输液相关毒性（发热，寒冷，缺氧）； c 与AmB相比达不到10%非劣效性（且未通过FDA认证），治疗曲霉菌的一线药，对念珠菌有效，治疗IFI突然发作有效。 *针对发热和中性粒细胞减少患者,伏立康唑 Ba,b,c B-I 伊曲康唑 Ca,c B-I,*,不同指南：经验性治疗的抗真菌药物的级别,2019,-,10,卡泊芬净对四种临床常见曲霉菌保持高度敏感性,M.A. Pfaller et al. / Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 67 (2010) 5660,2019,-,11,曲霉对常见抗真菌药的体外敏感性 中国的数据,Chinese Medical Journal 2010;123(19):2706-2709,2019,-,12,侵袭性肺曲霉病治疗指南（IDSA 2008）,2019,-,13,卡泊芬净治疗侵袭性曲霉病的临床数据更新,卡泊芬净一线治疗侵袭性曲霉EORTC临床试验 卡泊芬净日常治疗侵袭性曲霉病回顾研究 卡泊芬净挽救治疗侵袭性曲霉病回顾研究,2019,-,14,多中心，开放的临床试验 评估卡泊芬净一线治疗异基因干细胞移植患者 确诊和临床诊断侵袭性曲霉感染的疗效和安全性,2019,-,15,EORTC 65041,症状，体征 和/或 实验室/影像学资料提示为 确诊/临床诊断/疑诊的侵袭性曲霉菌病(2002 EORTC-MSG),确诊/临床诊断,疑诊,研究治疗开始,继续研究治疗 推荐至少15 天 最多84 天,是,否,成功,失败,转至口服维持治疗/二次预防,根据研究者的判断进一步治疗,7天内诊断升级,终止,严格按照EORTC-MSG原则（只有halo sign的不算在内）,2019,-,16,第一天：70 mg 负荷剂量 维持剂量：50 mg/天 如果患者体重 80kg 维持剂量：70mg/天 疗程：最短为15天， 最长为84天 剂量的调整依据厂家的指导/产品说明书 在取得关于疗效的确切结论前，不得改变研究治疗方案,EORTC研究 给药方案,2019,-,17,主要终点 卡泊芬净治疗结束时(EOT)，完全或部分应答患者比例 次要终点 第84天(12周)的反应率，反应率的评估采用统一的标准 第84天(12周)的生存率 安全性,EORTC研究 评估终点,2019,-,18,完全应答 所有相关的临床症状和体征均改善 无IA相关的新的临床症状或放射学异常 与曲霉菌感染相关所有放射学病灶均消失 部分应答 发热和感染相关临床症状和体征有明显改善 无IA相关的新的临床症状或放射学异常 相关影像学的病灶面积至少缩小50% 进展 临床症状和体征恶化 出现新的IA相关的临床症状或放射学异常 相关影像学的病灶面积增加 稳定 不符合以上三条,疗效定义,2019,-,19,EORTC卡泊芬净一线治疗侵袭性曲霉感染: 异基因干细胞移植患者的基线特征 (MITT),2019,-,20,EORTC卡泊芬净一线治疗IA: 异基因干细胞移植患者的基线特征 (MITT),Bone Marrow Transplantation (2010) 45, 12271233,2019,-,21,EORTC卡泊芬净一线治疗IA: 异基因干细胞移植患者在治疗结束和第12周的成功数,*完全和部分反应,卡泊芬净的中位数治疗疗程为24天 (范围：285天),Bone Marrow Transplantation (2010) 45, 12271233,2019,-,22,79%,50%,EORTC卡泊芬净一线治疗IA: 6周和12周的生存率,Bone Marrow Transplantation (2010) 45, 12271233,2019,-,23,EORTC卡泊芬净一线治疗IA: 异基因干细胞移植患者的安全性分析,*胆红素- 4级 ；ALT/AST-3级； 低钾血症-3级,Bone Marrow Transplantation (2010) 45, 12271233,2019,-,24,一线治疗IA：异基因干细胞移植患者,2019,-,25,卡泊芬净治疗侵袭性曲霉病的临床数据更新,卡泊芬净一线治疗侵袭性曲霉EORTC临床试验 卡泊芬净日常治疗侵袭性曲霉病回顾研究 卡泊芬净挽救治疗侵袭性曲霉病回顾研究,2019,-,26,卡泊芬净日常治疗侵袭性曲霉感染,Maertens J. BMC Infectious Diseases 2010, 10:182.,最新的一项前瞻观察性研究： 连续入组的103例临床诊断或确诊侵袭性曲霉感染患者 11个国家的23个 中心 卡泊芬净单药治疗85例；联合治疗18例 卡泊芬净作为一线药物20例；作为二线药物83例 84.5%的感染发生在肺部 粒缺患者57.3%,2019,-,27,不同病人群的有效应答率（N=101）,Maertens J. BMC Infectious Diseases 2010, 10:182,2019,-,28,不良事件,* Clinical adverse events include: bronchopneumonia; skin reaction; respiratory failure; and abdominal pain *Laboratory adverse events include: increase in aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, gamma, glutamyltransferase, blood alkaline phosphatase, blood bilirubin; leukopenia; hyperbilirubinemia; and hypokalemia.,Maertens J. BMC Infectious Diseases 2010, 10:182,2019,-,29,卡泊芬净治疗侵袭性曲霉病的临床数据更新,卡泊芬净一线治疗侵袭性曲霉EORTC临床试验 卡泊芬净日常治疗侵袭性曲霉病回顾研究 卡泊芬净挽救治疗侵袭性曲霉病回顾研究,2019,-,30,最新的一项回顾观察性研究： 来自4个国家的55个确诊或临床诊断的侵袭性曲霉感染患者 ( EORTC criteria) 大部分病人患有恶性血液病 (76.4%) 大部分感染部位在肺部 (81.8%),Mycoses, Feb 2010 online publish,卡泊芬净挽救性治疗侵袭性曲霉感染,2019,-,31,用卡泊芬净进行挽救治疗的原因,Mycoses, Feb 2010 online publish,2019,-,32,研究结束时的临床结果,Mycoses, Feb 2010 online publish,2019,-,33,怀疑肺部侵袭性曲霉感染的肺移植病人 肺泡上皮细胞的高卡泊芬净浓度,High caspofungin levels in alveolar cells of a lung transplant patient with suspected pulmonary aspergillosis 2009,62岁，女性，白种人，机械通气 肺纤维化史，双肺移植3年 怀疑肺部侵袭性曲霉感染使用卡泊芬净治疗 卡泊芬净注射后第5天，给药后1，4，24小时纤维支气管镜取样,2019,-,34,Mycoses, 2008；51 (Suppl. 1), 4757,卡泊芬净一线治疗侵袭性曲霉菌病（Review）,2019,-,35,a: Caspo combined with AmB or Azoles; Cancer. 2006 Dec 15;107(12):2888-97 b50 Suppl 1:24-37.,卡泊芬净挽救性治疗侵袭性曲霉病 (Review),Mycoses, 2008；51 (Suppl. 1), 4757,2019,-,36,2008年IDSA曲霉病治疗指南关于侵袭性真菌感染治疗疗程的建议 侵袭性肺曲霉病的治疗至少持续6-12周 对于免疫抑制患者，整个免疫抑制期间均应持续治疗并直至病变缓解 对于此后需免疫抑制治疗的侵袭性曲霉病治疗成功患者，重新开始抗真菌治疗可预防感染复发,治疗侵袭性曲霉感染的疗程,2019,-,37,Maertens等报道，卡泊芬净挽救性治疗确诊或高度疑诊侵袭性曲霉菌患者，疗程大于7天者的应答率较MITT人群高11 (56vs45) 1。 MITT人群：接受至少一剂Caspofungin治疗的患者 目前国外关于卡泊芬净治疗侵袭性真菌感染成功的研究都显示其平均或中位数疗程大多在14天以上2。,1.Maertens JRaad L Petrikkos Get al，Efficacy and Safety of Caspofungin for Treatment of Invasive Aspergillosis in Patients Refractory to, or Intolerant of Conventional Antifungal Thempy Clin Infect Dis2004，39(11)：1