浅谈对糖尿病周围神经病变修改版.2.ppt

,浅谈糖尿病周围神经病变防治,流行病学 病因 发病机理 糖尿病周围神经病变防治思考？,遗传因素 蛋白激酶c活化学说 多元醇通路的激活 氧化应激 糖基化终产物（ages） 细胞因子 生长因子 内皮素 ,糖尿病神经病变的发病机制,糖尿病神经性病变发病机制的最新研究 糖尿病神经性病变的机制传统观点认为主要有种途径：多元醇通路的激活、己糖胺通路活性增高、蛋白激酶（）的激活 、蛋白糖基化终末产物（）形成增加 背景：2001年，brownlee博士在自然杂志上发表了关于糖尿病并发症的统一机制学说的论文。并且在美国糖尿病协会2004年的年会上正式提出了这一学说，引起了热烈讨论，成为2004年糖尿病研究领域最引人注目的进展。统一机制学说提出，上述各种致糖尿病并发症的通路，可能系由一共同机制所激发。其核心就是高糖引起线粒体中超氧阴离子过度生成，引起细胞发生氧化应激，从而激活上述致使细胞损伤的四条通路。 过量的过氧化物抑制了催化糖分解的磷酸甘油醛脱氢酶（），使其他糖代谢途径活性增加。此时细胞内磷酸二羟丙酮（）转变为增加，激活；丙糖过多转化为的前体甲基乙二醛；磷酸果糖和葡萄糖增加激活己糖胺和多元醇途径。,氧化应激反应最值得注意的就是多元醇通路的异常激活,正常情况下，细胞内葡萄糖仅有约5% 进入多元醇通路 糖尿病病理状态下，该通路异常激活，约30% 的葡萄糖进入此通路 从最大限度上防止氧化应激反应的发生，除了降低血糖以外，就必须要抑制醛糖还原酶的活性。目前最新的药物进展也体现了这一思想,多元醇代谢通路,糖尿病周围神经病变防治思考？,综合治疗 针对病机防治？ 防治时机？,dm 0,5,10,15,20,一级预防,糖尿病的预防是降低糖尿病并发症的最好途径,没有神经病变症状,定期神经功能检查 严格控制血糖、血压 血糖控制较差或合并有大血管病变的，早期应用阿司匹林或其它改善微循环药物,二级预防,有轻度神经病变症状,糖尿病神经病变的治疗,针对发病机理治疗，如依帕司他、硫辛酸.甲钴胺 改善微循环 必要时针对症状治疗 多口服药 物治疗,有严重神经病变症状,针对发病机理治疗，如依帕司他、硫辛酸、甲钴胺 改善微循环 针对症状治疗 症状严重时期 需要药物静脉 注射治疗,25,年,糖尿病神经病变的阶梯治疗,防治时机？,症状或体征多为对称性由远端向近端逐渐发展,更为典型的则表现为手套或袜套状,0期,1期,2期,3期,无糖尿病神经病变,ncv异常 无体征和症状,无症状性神经病变,残疾性神经病变,症状性神经病变,致残：溃疡; 变形; 非创伤性截肢,ncv及体征和症状异常,50% 38% 8-12% 1-3%,ncv异常 伴体征和症状异常,糖尿病周围神经病变分期,糖尿病周围神经病变分期,糖尿病神经性病变的分期也是病情的持续发展过程，目前的治疗是从2期开始的，也就是在病人已经出现了病变症状后才开始治疗的。,0期,1期,2期,3期,传统的治疗是从二期开始的, 思考：从1期开始治疗是否可行？,从1期进行防治是否有理论基础？ 疾病的防治首先要从基础的病理学上去探讨 研究认为，糖尿病神经病变的发生与下列因素有关。 （一）遗传因素 （二）缺血及缺氧性因素 （三）氧化应激： （四）多元醇通路过度活跃 （五）晚期糖基化终末产物（age）-age受体-核因子（age- rage-nf-kb） （六）蛋白激酶c( pkc) 的激活: （七）必需脂肪酸代谢异常 （八）神经生成营养因子：包括神经生长因子（ngf）、igf- 1等。,一、遗传因素 长期以来对2型糖尿病的遗传问题众说纷纭，比较一致的是“节约”基因假说。这个假说认为，导致我们患2型糖尿病的遗传基因可能正是曾经在人类进化中，经常受到饥荒威胁时帮助人类存活下来的“节约”基因。这种基因善于在人获得食物的时候，把食物的能量以脂肪形式储存起来以备荒年。这本来是人类长期在逆境中得以生存的救命基因，但到了不愁温饱的今天，“节约”基因由大功臣变成了大问题，它容易使人发胖，促发高血压和血脂异常，也容易使胰岛素的分泌和作用出现问题，这些都会使糖尿病发生的危险增加。尤其在生活模式发生剧变，遗传基因的变化赶不上生活水平的变化时，糖尿病有可能因为“节约”基因的作用而暴发流行。 但就目前医疗及科技的发展程度看，遗传只能作为判断的一个标准，对治疗的意义尚无法体现,二、缺血及缺氧性因素 针对糖尿病缺血目前的药品比较多样化。中药中的活血化瘀类药品。 西药中改善周围组织血供的有： 1、前列腺素e1（pgel）及其类似物如前列地尔、西洛他唑等，能扩张外周血管，增加神经内膜血流，促进神经组织增生，改善dn的自觉症状及神经传导速度； 2、前列环素（pgl2）衍生物如贝前列素钠，具有抑制血小板聚集，扩张血管，保护血管内皮，抑制血管平滑肌增殖等作用； 3、血管紧张素转换酶抑制剂（acei）及血管紧张素受体阻滞剂（arb）能够通过增加神经血流量和神经内毛细血管密度，阻止a的产生和缓激肽的衰减，从而改善神经缺血缺氧，促进血管舒张；a除了具有缩血管的功能外，还可以促进醛固酮的释放，因此acei和arb抑制a 还可以产生额外收益； 4、肾上腺能受体阻滞剂如酚妥拉明等； 5、胆碱受体阻断药如山莨菪碱等； 6、醛固酮受体阻滞剂拮抗醛固酮损伤压力反射、降低动静脉顺应性等负性作用； 7、抗血小板药物，如双嘧达莫、阿司匹林等； 8、其他，如胰激肽原酶肠溶片等。 针对缺血及缺氧因素的药品更多的是从已经发生的症状上入手，所以我们更多地把他 作为对症治疗的手段,三、神经生成营养因子：包括神经生长因子 （ngf）、igf- 在患糖尿病时，ngf缺乏或减少，使逆向运输至神经元的神经生长因子减少，损伤对其敏感的神经元。故近期有人认为神经的修复是一个耗能过程，除缺血影响其修复外，神经生长因子缺乏也是影响其修复的重要因素。若给予补充神经生长因子则可促进神经再生，改善神经传导速度。这些因子的合成、分泌和代谢障碍是糖尿病神经病变的发病原因之一。 但目前生长因子的疗效尚无法得到确认。2012年的美国医学杂志中，美国爱因斯坦医学院的apfel博士领导的一个多中心的协作研究小组研究表明iii期临床实验结果显示，重组人神经生长因子(rhngf)并不能减轻糖尿病患者多发性神经病变的症状。虽然这不表示生长因子无效，但就目前而言，生长因子的疗效无法得到确认,四、氧化应激： 多元醇通路过度活跃、晚期糖基化终末产物（age）-age 受体-核因子（age-rage-nf-kb、蛋白激酶c( pkc) 的激 活，都可以归结为一点，就是氧化应激反应的发生 针对病因学的药物进展也主要体现在抗氧化方面代表药物是 ：-硫辛酸、依帕司他，其中一硫辛酸是已知天然抗氧化 剂中效果较强的一种维生素，它能够增加周围神经的血流量 ，改善血供；清除自由基，减少自由基对神经损伤；减少山 梨醇，避免神经纤维水肿、坏死，促进神经元生长，从而改 善神经细胞的功能 但是注射用的-硫辛酸并不便于病人长期使用，口服用-硫辛酸呈剂量依赖性恶心，并且需密切观测血糖变化,四、氧化应激： 醛糖还原酶抑制剂(aris)应用于临床研究已有20年的历史。 动物实验显示aris能有效地降低神经细胞内山梨醇水平，恢 复na+一k+atp酶的活性和肌醇平衡，改善神经传导速度及 形态学异常。糖尿病患者持续高血糖致醛糖还原酶活性增高 ，从而引起神经细胞肿胀变性，使神经功能受到损害。研究 表明依帕司他对醛糖还原酶的活性具有较强的抑制作用，可 改善神经细胞的功能，减轻疼痛。,葡萄糖,醛糖还原酶,nadp+,nadph,gssg,gsh,谷胱甘肽还原酶,山梨醇脱氢酶,果 糖,山梨醇,nad+ nadh,体内自由基,多元醇通路亢进的致病机制 （氧化应激水平增加）,依帕司他有效治疗患者氧化应激,葡萄糖,醛糖还原酶,nadp+,nadph,gssg,gsh,抑 制,谷胱甘肽还原酶,依帕司他,山梨醇脱氢酶,果 糖,山梨醇,nad+ nadh,体内自由基,ref : diabetologia(2004)47:541-548,目前可以有效针对的病因 1、遗传因素 2、缺血及缺氧因素? 3、神经营养因子 4、氧化应激,x x ,醛糖还原酶抑制剂有着巨大的应用价值 针对病因入手，才能从根本上解决患者的问题。等到问题出 现后再采取对症治疗的补救措施往往很难达到疗效。所以说 从病变的1期就采取预防手段，可以减少病人发病的风险。 从1期开始治疗，就是从病因入手的治疗。上面对于糖尿病 神经性病变的发病机制的分析可以看出，采用抗氧化剂如依 帕司他是有着充分的理论依据的。那么依帕司他是否有着良 好的临床疗效呢？,2007年天津医科大学代谢病医院通过为期3个月的临床观察对依帕司他的疗效进行评价,主观症状：四肢麻木、疼痛等，按0分为 无不适感觉，1o分为自觉周围神经病变症状非常严重难以 忍受。由病人根据自我感受，逐项记录；神经系统体征： 由两名专业医师对腱反射减弱和感觉减退体征作记录，按 0分为正常，10分为明显异常，每次检查后，根据两位检查 者标记的数值，取其平均值为结果治疗前、治疗后2个 月、3个月各记录一次,临床结果显示通过为期3个月的治疗，并与弥可保怍对 照，证明依帕司他对糖尿病周围神经病变有较好的疗效，不 仅能明显改善患者周围神经病变的自觉症状及体征，并且 能够使周围神经的传导速度明显提高，疗效与弥可保相似。,对于依帕司他临床试验的总结 1、上海交通大学瑞金医院在依帕司他治疗糖尿病周围神经病变有效性 和安全性的临床研究中提示依帕司他对糖尿病周围神经病变有较好 的疗效，不仅能明显改善患者周围神经病变的主觉症状（有效率52%）及体征（有效率47%）， 并且能够使周围的传导速度明显提高，疗效 与甲钴胺相似（有效率分别为54%，39%）。 2、首都医科大学天坛医院在糖尿病周围神经病变的药物治疗现况中 认为依帕司他还可改善dpn动物模型神经传导速度、神经纤维的水肿 及神经的形态学异常, 促进神经再生。依帕司他口服50mg, 每天3次, 对 减轻疼痛及改善神经电生理指标均有一定效果, 耐受性好。,随机、双盲、平行、多中心临床研究(n=218),改 善 率,参加单位：上海瑞金医院、 天津医科大学总院、天津代谢病医院、上海长征医院,与甲钴胺对比 周围神经病症状及体征改善率,总结 综合以上可见，1期就进行治疗是有着理论基础和临床效果证实的。从1期就进行治疗可以降低发病的可能性，并且醛糖还原酶抑制剂在国内也得到了认可。所以从病变的1期使用醛糖还原酶抑制剂如依帕司他，是一个防治糖尿病神经性病变的思路，这里大家可以去尝试一下。,复方丹参滴丸对糖尿病周围神经病变干预治疗的临床观察,主办单位：邢台市医学会内分泌暨糖尿病学会 协作单位：天津天士力制药股份有限公司,研究目的,观察复方丹参滴丸对糖尿病周围神经病变治疗效果 寻找糖尿病周围神经病变使用复方丹参滴丸最佳时期。 观察效果复方丹参滴丸与依帕司他联合治疗,研究方法,.研究性质 多中心、前瞻性、简单随机分组，开放、平行及前后对照的观察性研究； 研究对象 2型糖尿病患者并发糖尿病周围神经病变； 研究时间 1）研究对象的观察时间为24周； 2）从2012年7月29日开始入组，入组时间延续时间为24周，入组结束时间2012年12月29日； 3）研究结束时间2013年10月29日； 4）结果分析3个月，结果公布时间2013年11月。,分组设计,dnpt组 2型糖尿病患者并发糖尿病周围神经病变治疗组； dnpc组 2型糖尿病患者并发糖尿病周围神经病变对照组； 空白组:符合入组标准知情但不同意治疗 复方丹参滴丸组,入组人数 观察总病例数300人，治疗组对照组分别是 150人对150人。 空白组50人 复方丹参滴丸组,治疗方案。,对照组患者根据中国糖尿病防治指南的要求进行合理降糖、降压和降脂等综合治疗基础上给予依帕司他口服， 治疗组在上述加用复方丹参滴丸15粒，tid，口服。 空