课件：诊断和治疗中华医学会.ppt

帕金森病的临床诊断和治疗,陈彪 首都医科大学宣武医院,讲课内容,帕金森病的临床特点、诊断及治疗原则 原发性震颤的临床特点及鉴别 运动障碍病的概念及症状学特点,掌握重点,帕金森病的临床特点、诊断标准及治疗原则。 原发性震颤与帕金森病的鉴别。 什么是运动障碍病?,流行病学资料,患病率：15-328/十万，55岁，1% 发病率：10-21/十万/年 流行特征： 男女； 白种人黄种人黑人 年龄：40-50岁40/十万；50-59岁100/十万；60-69岁250-500/十万；70岁700/十万,帕金森病的病理生化改变,选择性黑质多巴胺神经元丧失（5070）; 纹状体多巴胺含量显著减少（ 80 99 ）;与临床症状的严重程度成正比; 路易氏（Lewy）小体：含大量共核蛋白; 胶质细胞增生; 进行性多巴胺神经元变性和死亡。,帕金森病的临床特点,静止性震颤 运动迟缓 肌张力增高 姿势平衡障碍,病史,多在55岁以上发病； 约5%为早发性帕金森病； 起病缓慢，多为单侧起病。,帕金森震颤,多数患者以震颤为首发症状。 静止性震颤，46次/秒。 多为不对称性。 情绪激动或精神紧张时加剧，睡眠中可完全消失。,原发性震颤,原发性震颤：姿势性震颤(postural tremor)，做精细动作(action tremor)时加重，对称性，以手震颤为主，也可影响头、发音、舌、唇等，也可影响躯干和下肢。激动、疲劳可加重，喝酒可减轻震颤。严重时可影响生活功能。 生理性震颤：幅度细小，自然情况下多仅能被电生理仪器测得。手外伸、或做精细动作、或紧张焦虑情况下可放大而肉眼可见。在一些疾病情况下，如甲亢、低血糖、停药或戒酒时也可出现。注意与原发性震颤鉴别。 意向性震颤：节奏性震颤，在接近目标时加重，与小脑病变有关。 静止性震颤：见前,原发性震颤的鉴别,肌强直,初期患者感到患肢运动不灵活，有僵硬或紧张的感觉，出现动作困难。 对侧肢体的自主运动可诱导出肌张力的增高。 “铅管样强直”、“齿轮样强直”。,运动迟缓,指病人有（1）运动起动困难和（2）动作执行困难，是病人最常见和较特殊的表现。 早期以肢体远端受累 对左旋多巴治疗反应好,运动迟缓的具体表现,一般性表现： 动作启动困难 自主动作变慢、幅度变小 重复动作易疲劳 做序列性动作困难 不能同时做多个动作 僵住,特殊表现： 解系鞋带、扣纽扣难 “小写症” “面具脸” 手摆动减少 流涎 言语减少，语音低沉、单调。,姿势平衡障碍,慌张步态 病人站立不稳，肢体反射减弱，容易向前或向后倒。 后拉试验 提示疾病已进入中晚期,其他,植物神经功能紊乱现象，如唾液和皮脂腺分泌增多，汗分泌增多或减少。 小便排泄困难或/和直立性低血压，多在疾病晚期，使用左旋多巴后。 疾病晚期，部分病人可合并痴呆或抑郁等精神症状。,影像学检查,磁共振成像（MRI）：T2图像见到中脑黑质区变薄或大小不规则以及尾核变小和密度减低。 18Fdopa-PET和I123 -CIT标记多巴胺转运蛋白（Dopamine transporter,DAT）的SPECT扫描可帮助诊断早期病人。,影像学检查,神经系统检查,简短的认知功能检查 眼共视运动障碍；皮层感觉检查 震颤：区别类型 运动迟缓：对指试验，轮替试验，踏地试验等 肌张力：类型 其它：共济失调，体位性低血压,帕金森病的临床诊断标准,存在至少两个下列主征：静止性震颤、运动迟缓、齿轮样肌强直和姿势性反射障碍；但至少要包括头 两项其中之一。 没有可以引起继发性帕金森病的病因：如脑外伤、脑血管疾病、病毒感染、金属中毒、一氧化碳中毒等。 没有下列体征：眼外肌麻痹、小脑征、体位 性低血压、锥体系损害以及肌萎缩。,帕金森病疾病临床分期,Hoehn-Yahr 疾病分期评分 I 期 ： 单侧受影响 II 期 ： 双侧受影响但无姿势平衡障碍 III 期 ： 出现姿势平衡障碍 IV 期 ： 病人日常生活明显受限 ，但在他人帮助下仍可进行 一定活动 V 期 ： 病人生活完全不能自理 ，必须卧床,定义,帕金森病综合征：以震颤、运动迟缓、肌张力增高、和平衡障碍为临床特征的一组疾病症侯群。 帕金森病：病因不明的帕金森病综合征。 继发性帕金森病：由已知原因所致的帕金森病综合征，如脑炎或MPTP引起的。 帕金森病叠加综合征或非典型性帕金森病：具有帕金森病综合征和其它症状的一组神经变性疾病。,帕金森综合征（Parkinsonism),原发性帕金森病,继发性（症状性）帕金森病,帕金森叠加综合征,遗传变性病,遗传家族性帕金森病,帕金森病综合征分类（1）,原发性帕金森病(Primary) 继发性帕金森病(Secondary) 药物引起（抗精神病药） 感染（脑炎、梅毒） 代谢性（肝脑变性、缺氧、甲状腺功能紊乱） 结构性（脑肿瘤、脑积水、脑外伤） 中毒性（CO、二硫化碳、锰、氰化物、MPTP） 血管性（动脉硬化）,帕金森病综合征分类（2）,帕金森叠加综合征(Parkinsonism-plus syndrome) 进行性核上性麻痹(Progressive supranuclear palsy, PSP) 多系统萎缩（Multiple system atrophy，MSA） 纹状体黑质变性（Striatonigral degeneration，SND） Shy-Drager综合征（SDS） 橄榄桥脑小脑萎缩（Olivopontocerebellar atrophy，OPCA） 皮层基底节变性（Corticobasal degeneration,CBD） 弥散型露易小体病（Diffuse Lewy body disease,LBD）,提示帕金森叠加综合征的症状和体征,无静止性震颤 左旋多巴治疗效果差 小脑和植物神经功能障碍 眼球共视运动障碍 神经行为功能障碍,帕金森病的药物治疗,PD治疗目的,改善病人的运动和非运动症状 提高病人的日常生活能力 减少药物治疗后的并发症 治愈疾病,Survival in Parkinsonism Prior to Levodopa,PD治疗原则,改善病人运动协调功能-康复 增加神经递质传递功能-对症治疗 阻断神经细胞的变性和死亡-治愈,疾病发生、发展及预防,一级预防,二级预防,三级预防,疾病慢性期、死亡,危险因素干预和治疗,危险因素预防和干预,临床期,临床前期,非疾病期,黑质多巴胺神经元大量丧失,纹状体多巴胺含量减少 ，但80%,纹状体多巴胺含量减少 80%以上,多巴胺神经元变性和死亡呈进行性,Potential Strategies for Neuroprotection,Selegiline (MAO-B inhibitor) Anti-oxidants (vitamin C or E) Co-enzyme Q Dopamine agonists Levodopa Estrogen NMDA receptor antagonists Neurotrophic factors Riluzole Neuroimmunophilin ligands,帕金森病治疗方法,药物治疗 抗胆碱能药物 促多巴胺释放药物 左旋多巴类制剂 多巴胺受体激动剂 B型单胺氧化酶抑制剂（MAO-BI） 儿茶酚胺氧位甲基转移酶抑制剂（COMTI） 脑保护剂,外科治疗 毁损术（苍白球或丘脑） 脑深部刺激术（DBS） 干细胞治疗 基因治疗,多巴胺的合成和代谢,DA,DA,DA,DOPAC + H2O2,.OH,MAO,post-synaptic receptor,L-DOPA,Tyrosine,COMT,3-MT,HVA + H2O2,MAO,quinone + H2O2 + .OH,hydroquinone,AADC,TH,NQO1,reuptake,pre-synaptic receptor,Tyrosine,左旋多巴制剂 L-DOPA,VMT,单胺氧化酶抑制剂 Pargyline Deprenyl,SOD,Reserpine,Tasmar,Pargyline Deprenyl,Amphetamine Cocaine,GTP,BH4,多巴胺受体激动剂,一、多巴胺受体激动剂,作用：对早期病人可单用，也可与多巴制剂合用治疗中、晚期病人。它不易引起异动症和症状波动，并可推迟和减少多巴制剂的使用。 机制：直接作用突触后多巴胺受体。 使用：应从小剂量开始，缓慢增加剂量，使用剂量应个体化。 副作用：消化道症状、体位性低血压、幻觉及意识模糊等。睡眠发作是值得注意的副作用。,帕金森病对症治疗：多巴胺受体激动剂,嗅隐停,协良行,泰舒达,药 物,剂 量,作 用 受 体,7.5-20mg/d,D2 + ， D1,0.25-1.5mg/d,D2 + ， D1 +,50-150mg/d,D2 + ， D3 +,二、单胺氧化酶B抑制剂,作用：对早期病人可单用，也可与多巴制剂合用治疗中期病人。可能有神经保护作用？它不易引起异动症和症状波动。 机制：抑制多巴胺的氧化降解，减少氧化自由基的生成。 使用：司吉林(seleegiline)、丙炔苯丙胺(deprenyl)；5-10mg, 两次日。 副作用：消化道症状、体位性低血压。失睡多见，故不宜晚上用。,三、左旋多巴制剂,左旋多巴合并多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的 药物。 作用：对各期病人均有效。但一般主张在病人出现姿势平衡障碍或工作受到影响时使用。它对运 动迟缓和肌强直疗效好，对震颤亦有效。 机制：补冲外源性多巴胺前体 药物：左旋多巴+苄丝肼 =美多巴 左旋多巴+ 卡比多巴= 帕金宁,左旋多巴制剂剂型,剂型： 普通剂型： 美多巴： 200mg 左旋多巴 + 50mg 苄丝肼 复方左旋多巴：100mg左旋多巴 + 25mg苄丝肼 左旋多巴控释剂：息宁 200mg左旋多巴 + 50mg 卡比多巴 左旋多巴弥散型制剂或水剂 100mg 左旋多巴 + 25mg 苄丝肼,左旋多巴制剂治疗原则,治疗原则： 以小剂量缓慢开始，剂量应个体化（病人需求和生活质量），求长效，而不求全效。 一般62.5-125mg bid，每2-4天后，加125mg/天，以达到能维持一般生活质量的最低剂量为维持剂量。 饭前或饭后1小时服用,左旋多巴制剂副作用,消化道症状 体位性低血压、心律失常 幻觉、焦虑、错乱 剂未现象、开-关现象和异动症等并发症,左旋多巴与药物引起的并发症,药效,并发症,病程,5 年,剂未现象,开关现象,异动症,僵住现象,DA储存,2.0,1.37,认知功能障碍,1.47,四、儿茶酚甲基转移酶（COMT）抑制剂,作用：增加左旋多巴的生物利用度和作用时间，而不增加左旋多巴的峰值血桨浓度；可增加左旋多巴通过血脑屏障进入脑； 机制：抑制外周和或中枢多巴的降解代谢，使血浆或脑内多巴胺明显增加； 适用症：出现剂末效应或“开-关”现象 药物：达是美 (Tasmar or Tolcapone) ：外周和中枢抑制剂，与左旋多巴同时服用，100mg 或 200mg, tid 可能导致急性肝坏死,五、其它对症治疗：抗胆碱能药物,1867年Ordenstein首先使用 作用：只对以震颤为主的早期病人有效 机制：乙酰胆碱抑制剂 药物：安坦 (2-4mg tid) 副作用：口干、排尿障碍、扩瞳、心动过速、记忆减退、意识模糊等。对岁 以上和有认知障碍者不用。,五、其它对症治疗：金钢烷胺,1969年Schwab等使用 作用：早期病人的运动迟缓和震颤、或与左旋多巴联合用药，可出现耐受性。 机制：弱兴奋性氨基酸受体阻断剂。 药物：金钢烷胺 (50-100mg, bid or tid) 副作用：少，恶心、眩晕，可加重精神症状。肾功能减退时不用。忌急撤药。,决定早期病人治疗时应考虑的因素,疾病的严重程度 功能受损的程度 日常生活受影响的程度 病人的年龄 合并症 药物耐受的发生风险 长期治疗后出现合并症的风险,影响开始药物治疗时间的因素,目前尚无确定的神经保护治疗药物 而确定对症治疗的时间需要个体化的考虑 功能受损的程度 病人的生活方式,初始治疗选择: 病人的考虑,是否能耐受药物 药物长期使用出现的合并症 多种药物的同时使用 合并症 病人的生活方式和所承担的责任 费用 生活能力与年龄的关系,初始治疗选择: 老龄病人的考虑,治疗时间可能相对较短 出现长期药物合并症风险较小 出现合并症的风险较高 Levodopa: 耐受好、效果好 慎重使用合并用药 避免使用镇静安眠药,初始治疗选择: 年轻病人的考虑,治疗的时间可能较长 出现长期药物合并症风险大 病人往往有较大的家庭和社会责任 单用多巴胺受体激动剂 尽量推迟使用和少用Levodopa 使用可能有神经保护作用的药物,五、早期帕金森病的治疗,非药物性治疗： 教育、营养、锻练和物理治疗 神经保护性治疗： 维生素E和C ,CoQ10 丙炔苯丙胺多巴胺受体激动剂 对症治疗： 抗胆碱能药物或金钢烷胺 多巴胺受体激动剂 左旋多巴制剂,影响早期治疗药物选择的因素,年龄：小于岁 多巴胺受体激动剂；岁左旋多巴制剂 认知障碍：没有多巴胺受体激动剂；有 单用左旋多巴制剂，且尽量少用其它药 疾病严重程度：轻多巴胺受体激动剂；重左旋多巴制剂 对工作的影响：有左旋多巴制剂或多巴胺受体激 动剂；无多巴胺受体激动剂,Stages in Decline of Response to LD,I: Patient not aware of effect of individual dose II: Mid-afternoon loss of benefit III: Loss of sleep benefit; early-morning akinesia, possible foot dystonia IV: Regular “wearing off” every 4 hours at first, shortens with time V: Frequent wearing off, abrupt on-off, unpredictable dose response,Response Fluctuations: Treatment,Increase LD dose Increase DCI dose Add dopamine agonist Add COMT inhibitor reduce LD liver function monitoring Apomorphine rescue,八、外科治疗,手术治疗适应征,患典型的帕金森病，对左旋多巴制剂有效 药物治疗症状控制不好，有明显开关现象 出现运动障碍合并症，调整药物效果不好 没有认知和精神障碍以及脑萎缩,手术方法,苍白球毁损术或刺激术 丘脑毁损术或刺激术 丘脑底核毁损或刺激术 脑移植,手术治疗