内分泌急症研究生课

Endocrine Issues in Critical Illness 内分泌急症,李彤 首都医科大学附属北京同仁医院 ICU,概 述,机体在遭受严重打击影响多系统生理状态导致内稳态改变，神经内分泌系统在这一调整中发挥着全面主导作用 这一系列改变是机体为维持细胞和器官的内稳态，对外界刺激产生的非生理的适应性反应。然而在严重的应激因素刺激下，出现严重的内稳态失衡并伴随器官功能损害 “general adaptation syndrome”,概 述,炎症因子与神经内分泌递质共同作用 激活下丘脑垂体肾上腺轴（HPA） 下丘脑分泌促皮质激素释放激素（CRH） 刺激垂体促皮质激素 （ACTH）的分泌 促进肾上腺合成和释放皮质醇、雄激素和醛固酮,应激后的神经-内分泌反应,激活HPA 轴 (hypothalamic-pituitary-adrenal axis) 激活交感肾上腺系统 （sympatho-adrenal system） 激活迷走N及骶丛传出副交感N对胃肠的影响（vagal and sacral parasympathetic efferents）,参与内分泌反应激素,Cortisol Growth hormone Prolactin Epinephrine Norepinephrine Glucagon Insulin,危重状态的神经内分泌反应,神经内分泌反应对生理机能的影响,心输出量增加（CO） 心肌收缩力与血管张力改变 呼吸频率加快（RR） 血流直接供给大脑与骨骼肌 糖原异生和分解（为大脑、心、骨骼肌提供能量） 有关增长、增值的内分泌活动停止,神经内分泌反应对代谢的影响 （ Glucocorticoids ）,血糖升高 脂肪分解（lipolysis）FFA release 蛋白质水解 AA release 儿茶酚胺合成 肾上腺素能与血管紧张素II 受体合成,危重病人的神经内分泌改变时相,Ven DG Berghe at al. JCE 83(6),危重症时GHIGF-1轴的变化,丧失GH 的脉冲波分泌 （削峰去谷） Low IGF-1, IGFBP-3 GHBP recovery of GH resistance, GH 分泌 能量动员 Low IGF-1, IGFBP-3 合成代谢减慢 GHBP GH 抵抗 Cytokine 介导,急性应激期,延迟或慢性危重症改变,Early stage：分解代谢合成代谢，应激性高糖血症 Prolonged stage： LBM持续下降。主要原因在于持续的骨骼肌蛋白丢失与内脏蛋白减少。导致严重衰弱和需要长时间的ICU支持 贫血、疲劳综合征 (fatigue syndrome),危重病人的代谢改变时相,糖代谢紊乱 应激性高血糖,胰岛素抵抗与应激性高血糖,Philip A. Goldberg,内分泌应激反应对代谢的影响,糖异生Gluconeogenesis 糖酵解Gylogenolysis 蛋白水解 Proteolysis 脂肪分解 Lipolysis,胰岛素抵抗与应激性高血糖 HYPERGLYCEMIA,应激性高糖血症Etiology,应激后出现的内分泌反应，是受内分泌激素以及细胞因子的调控 反调节激素分泌：儿茶酚胺，皮质醇，生长激素，胰高糖素分泌升高，这些激素可直接引起糖原分解，肝糖异生增加，同时胰岛素释放减少和胰岛素抵抗作用,应激性高糖血症,儿茶酚胺 通过肾上腺素能抑制胰岛素分泌和促胰高糖素分泌 胰高糖素刺激肝糖原分解及糖原异生 ，最主要的胰岛素拮抗激素,应激性高糖血症,生长激素拮抗胰岛素的作用 皮质醇促进肝糖原异生，减少胰岛素分 泌，降低外周组织对葡萄糖的利用 细胞因子与炎症介质, ROS（氧化还原系统） ICAM-1（黏附分子） MCP-1（单核细胞趋化蛋白-1 ） PAI-1（血浆纤溶酶原激活物抑制因子）,Hyperglycemia and Insulin,ROS, NADPH氧化酶 Oxidative injury TNF, IL-8,IL-6 TF, PAI-1 分解代谢,ROS, NADPH氧化酶 ICAM-1, MCP-1 TNF, IL-6 TF, PAI-1 NO合成酶 合成代谢,促炎反应 Pro-inflammatory,抗炎反应 Anti-inflammatory,Glucose,Insulin,糖尿病急症,生理状态下，通过复杂的调节网络系统（血糖升高降低），使血糖稳定在一个狭窄的范围内,平均血糖水平与死亡率,Krinsley JS. Mayo Clin Proc. 2003;78:1471-1478,Krinsley JS. Mayo Clin Proc. 2003;78:1471-1478,初始、最高、平均血糖水平与生存状况,血糖水平与APACHE II评分呈正相关 同样APACHE II下，血糖浓度越高死亡率越高,Krinsley JS. Mayo Clin Proc. 2003;78:1471-1478,Prospective randomised study of intensive insulin treatment on long term survival after acute myocardial infarction in patients with DM,BMJ. 1997;314:1512,Intensive Insulin Therapy Ven dan Berghe G 2001 & 2003,Intensive Insulin Therapy,机制探讨： 调控炎症反应：细胞因子与炎症介质 改善细胞免疫机能：HLADR 改善血脂代谢 影响血管内皮细胞功能等,问 题,血糖严格控制显著增加了低血糖的发生率 研究结果没有被其它中心重复出 至今国际上几个多中心研究均为阴性结果,小 结,应激性高血糖症是ICU病人很常见的代谢改变，不论既往合并糖尿病与否 是与体内应激反应相关联的代谢、免疫反应的结果，受内分泌激素以及细胞因子调控 血糖升高与应激的严重程度相关，并成为一独立的因素影响着重症病人的预后,糖尿病酮症酸中毒 Diabetic ketoacidosis，DKA,是糖尿病常见的急性并发症 由于应激（如感染、手术、心肌梗塞或外伤）过程中，胰岛素的绝对缺乏或胰岛素抵抗所致 DKA多见于1型糖尿病患者，2型糖尿病患者在急性应激状态下也有发生DKA的危险 其死亡率高达5%10%，6570岁以上的糖尿病人，报导其死亡率高达2040%,糖尿病酮症酸中毒发生诱因,胰岛素减量 各种感染：最常见的诱因，30%50% 应激状态：如创伤、手术、麻醉、分娩、脑血管意外、急性心肌梗死等 妊娠和分娩 其它：饮食、精神、甲亢等,糖尿病酮症酸中毒发病机制,Ins严重缺乏与反调节激素增高，糖利用障碍，糖元分解和糖异生增强，血糖明显增高 由于胰岛素的严重缺乏不能抑制脂肪分解；糖利用障碍，机体代偿性脂肪动员增加；生长激素、胰高血糖素和皮质激素的作用增强脂肪分解增加、血中酮体增加和代谢性酸中毒 蛋白质分解过程加强，血中生酮氨基酸，生糖氨基酸，促进DKA发生,当酮体的产生超过了周围组织的氧化能力时，引起酮症 临床表现： 严重脱水 酸中毒 电解质失衡：早期低钾,DKA与HNKDC诊断,表 1141 糖尿病酮症酸中毒（DKA）和高渗性非酮症糖尿病昏迷（HNKDC）的诊断标准,DKA治疗,输液：输液是抢救DKA首要的、极其关键的措施。补充血容量，改善肾小球滤过和逆转胰岛素抵抗 胰岛素治疗： DKA表现为高血糖、酮症和代谢性酸中毒三联症，必须应用胰岛素治疗。血糖下降速度一般以每小时3.96.1 mmol/L（70110mg/dl）为宜 纠正水电解质及酸碱失衡,Adrenal Insufficiency in the Critically Ill,The Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis,肾上腺皮质激素对代谢的影响,提供细胞能量代谢底物，应对应激和损伤修复的需求 升高血糖 刺激肝脏糖异生 抑制脂肪组织对葡萄糖摄取 刺激脂肪组织释放FFA 刺激蛋白分解释放FFA,肾上腺皮质激素对炎症反应的影响,调节炎症反应 抑制炎症细胞的聚集和激活：减少炎症细胞（淋巴、NK细胞、单核吞噬、嗜酸嗜碱、肥大）在炎症部位聚集，并抑制炎症细胞功能 诱导IkB（NF-B抑制蛋白）表达/抑制NF-kB活化，抑制炎症介质表达：抑制IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, INF, TNF等介质表达 抑制环氧化酶和PLA2的表达 抑制补体活化 促进抗炎介质的表达：IL-1ra, IL-10, sTNF受体,肾上腺皮质激素的生理效应,维持循环功能 部分参与儿茶酚胺（及其受体）和K-Na-ATP酶的合成 维持血管张力和心肌收缩力 抑制NO的合成 调节血管张力和通透性,感染性休克伴发肾上腺皮质功能不全,90年代末提出“相对性肾上腺皮质功能不全（relative adrenal insufficiency，RAI）”的概念 部分危重病人存在绝对或相对的肾上腺功能不全，报道危重症患者伴发RAI发生率3070，影响感染性休克患者的预后。 危重病抑制了正常的皮质类固醇的应答,肾上腺皮质功能障碍,临床表现：部分感染性休克病人经液体复苏和多巴胺治疗，休克无改善。同时检测血清皮质醇浓度或对ACTH刺激试验反应降低 “肾上腺皮质功能不全”与死亡率密切相关，预后很差,Paul Marik & GaryZaloga,61% patients HPA failure,TNF and Cortisol Production,Cortisol nmol/l,Endocrinology. 1991;128:623.,危重症合并肾上腺皮质功能不全 临床表现,Clinical Diagnosis of HPA Failure,低血压 血流动力学不稳定 发烧 无法解释的意识障碍 嗜酸细胞增多（Eosinophilia） 低血糖,The Neuro-endocrine Response to Prolonged Critical Illness,J Clin End Met. 1995;80:1238.,“Normal” Stress Response,ACTH 40 pg/dl Cortisol level 20 ug/dl CBG（皮质激素结合蛋白） Free cortisol Glucocorticoid receptor Androgen synthesis 雄激素 Aldosterone synthesis 醛固酮 ,充足的肾上腺皮质功能指肾上腺皮质能分泌与应激水平相一致的皮质醇,以维持机体功能和内环境的稳定。,肾上腺皮质功能检测（1） 基础血浆皮质醇与ACTH浓度测定,原发性肾上腺皮质功能不全（AI） 测定基础皮质醇：降低或正常 同时测定ACTH100pg/ml 基础ACTH有助于鉴别原发和继发皮质功能不全,肾上腺皮质功能检测（2） ACTH stimulation test,ACTH刺激试验 ACTH 250ug IV（HD-ACTH ） 0, 30, 60min 皮质醇水平 ACTH刺激试验结果判断 肾上腺皮质功能不全 Annane 的研究：T020 g/dl 和/或ACTH 刺激试验后皮质醇max 水平升高低于9 g/dl，即可诊断肾上腺皮质功能不全 基础皮质醇15 g/dl 和/或ACTH 试验max9 g/dl Max 9 ug/dl ACTH不能刺激皮质醇的释放：考虑原发性AI 严重继发性AI（皮质萎缩）：ACTH刺激无反应,ACTH stimulation test,Baseline COR34 ug/dl排除AI COR：15-34 ug/dl，刺激试验 ACTH (corticotropin) stimulation test Low dose - 1 ug （LDACTH） 1 hour level Max 9 ug/dl,AI诊断标准,基础COR 15（20-25）ug/dl ACTH刺激试验后，COR9ug/dl 对糖皮质激素治疗有反应 基础COR提示机体对应激反应 ACTH刺激试验提示肾上腺皮质储备功能,Cooper, NEJM, 2003; 348: 727,肾上腺皮质功能障碍处理,Bollaert：多中心RCT研究 氢考100mg，q8hx3day， 结果：休克逆转 研究组 vs.对照组：逆转率68 vs.21，（p=0.007） 28天死亡率下降31,Bollaert PE et al. Crit Care Med, 1998, 26(4):645-650,肾上腺皮质功能障碍,Briegel 单中心RCT 氢考100mg，q8h，x6days 结果： 改善感染性休克的血流动力学状态 缩短逆转休克和机械通气的时间 降低感染性休克病死率,Briegel J et al. Crit Care Med, 1999, 27(4): 723-732,感染性休克患者皮质激素替代治疗,Study Description,Design Randomized, double-blind, placebo-controlled trial 19 ICUs France, 1995 - 1999 Population Septic Shock Focus of infection + HR 90/min + fever/hypothermia SBP 90 mm Hg for 1 hour despite fluid /pressors Randomization within 8 hours shock Treatment Arms Randomization to hydrocortisone 50mg IV q 6 + 50 ug fludrocortisone PO qd or matching placebo,Study Description,Adrenal assessment 250 ug corticotropin test Cortisol变化 9 ug/dl End-points 28-day mortality Time to vasopressor withdrawal,30% RRR of death,Time (days),Survival (%),0,7,14,21,28,0,20,40,60,80,100,Placebo,Treatment,p = 0.0096,n = 299,Hydrocortisone Increases Survival in Septic Shock,皮质醇与全身严重感染,临床证据： 短期大剂量糖皮质激素使存活率下降 生理剂量的糖皮质激素改善感染性休克伴RAI病人的生存率，逆转休克病程,肾上腺皮质刺激试验,CST （corticotropin stimulation test） “high-dose” (250 g) is most commonly used to diagnose adrenal insufficiency in the ICU After 30 min or 60 min : Cortisol 9ug/dl,皮质醇与全身严重感染,推荐： “Low dose steroids should be considered for all patients with vasopressor-dependednt septic shock” -Ann Intern Med.2004 原因： “Total cortisol levels not reflection of adrenal function” -Hamrahian NEJM. 2004,皮质醇与全身严重感染,Who? 对血管活性药物依赖的感染性休克 休克时间：272hrs 皮质激素低于正常或ACTH刺激试验阳性 “治疗效果与刺激试验结果无明显相关” What? 生理剂量糖皮质激素：氢考，200300mg/d 710天,ICU贫血与输血,相关诱因 频繁采血 各种原因出血 营养不良与铁缺乏 RBC存活力降低及生成受抑，EPO对贫血的反应减弱(细胞因子/药物对EPO的抑制作用）,ICU贫血与输血 by J Louis Vincent,多中心调查：1136例采血，3534例合并贫血与输血病人（145个ICU） 采血量：10.6ml/次，41.1ml/24hrs 器管功能衰竭与取血次数及量明显相关 29ICU病人Hb1 wk病人，73接受输血治疗,年龄与住ICU时间及输血机率相关 Hb水平与预后相关，低Hb水平者住ICU时间延长 同样的器官损害，接受输血的病死率明显增高 ICU ： 18.5 vs. 10.1 hospital ： 29% vs. 14.9%,ICU贫血与输血 by Jean Louis Vincent,Vincent JL. JAMA 2002 Volume 288(12),EPO 在重症病人的应