课件：瑞金医院帕金森病.ppt

,上海交通大学医学院 瑞金临床医学院神经病学教研室,帕金森病,神经变性疾病是神经系统疾病的一大类型，严重危害着人类的健康 ； 病理上主要表现为神经元 变性死亡； 代表性疾病：帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症。,神经变性疾病 Neurodegenerative diseases,运动障碍性疾病(movement disorders)，以往称为锥体外系疾病(extraparamidal diseases) 一组以随意运动迟缓、不自主运动、肌张力异常、姿势步态障碍等运动症状为主要表现的神经系统疾病，大多与基底节病变有关。 运动障碍性疾病：肌张力增高-运动减少（帕金森病）和肌张力降低-运动过多（亨廷顿病）两大症候群。,帕 金 森 病 (Parkinson disease),AN ESSAY ON THE SHAKING PALSY CHAPTER I DEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASES,Monograph by James Parkinson 1817,又名震颤麻痹 (paralysis agitans)； 由James Parkinson(1817)首先描述。,皇帝内经及唐代著名医学家孙思邈在千金要方中已有报道。,流行病学,65岁以上人群中患病率为1700/10万，并随年龄增长而增高，两性分布差异不大； 常见的中老年人神经系统变性疾病。,遗传因素 环境毒素 年龄老化 氧化应激 线粒体功能障碍 蛋白降解功能障碍 炎性/免疫反应 ,病因及发病机制尚未明确,帕金森病,病因及发病机制 遗传因素,10%PD患者有家族史，呈不完全外显率常染色体显性遗传。 基因突变：a-突触核蛋白(a-synuclein)基因、Parkin基因、泛酸C端水解酶1（UCHL1）基因、DJ-1基因、PINK1 基因、LARRK2基因等。 易感基因：细胞色素P4502D6基因。,病因及发病机制 环境因素,80年代初美国加州一些吸毒者误 用1-甲基4-苯基1, 2, 3, 6-四氢吡啶 (MPTP)； 给猴注射后出现酷似PD患者的病 理、行为症状、生化改变和药物 治疗反应。MPTP在脑内通过一 系列的生化反应，导致黑质多巴 胺（DA）能神经元变性； 环境中与MPTP分子结构类似的 工农业毒素可能是PD病因之一。,双侧PD猴,正常猴,美多芭治疗后,PD症状,病因及发病机制 年龄老化,黑质DA能神经元、酪氨酸羟化酶(TH)和多巴脱羧酶(DDC)活力、纹状体DA递质随年龄增长逐年减少。 老年人发病者仅少数，只是PD发病的促发因素。,病理及病理生理 病理, 黑质色素变淡 Tretiakoff（1919）发现黑质细胞，50%时产生PD。 Lewy（1912）发现黑质和蓝斑区嗜伊红包涵体路易（Lewy）小体。,生化病理,ACh神经元对纹状体GABA源性递质释放起兴奋作用；DA神经元对纹状体GABA源性递质释放起抑制作用,DA神经元变性(黑圈及虚线)破坏纹状体GABA神经元的多巴胺抑制与ACh兴奋的平衡。 净效应是增加纹状体GABA释放,基底节的神经生化解剖,帕金森病基底节生化病理,基底节的正常联系,帕金森病,亨廷顿病,基底节神经功能环路,瑞典神经药理学家Arvid Carlsson 对PD研究的贡献获得2000年诺贝 尔医学奖 他的研究使人们认识到大脑特定 部位DA缺乏可导致帕金森病，并 推动了该病治疗药物的研制,黑质-纹状体多巴胺系统功能紊乱，多巴胺含量显著减少(80% 99%)； 多巴胺减少与临床症状严重程度成正比。,生化病理,临 床 表 现 一般特点,多在60岁后发病，偶有20多岁发病者 起病隐袭，缓慢进展，逐渐加剧 症状常自一侧上肢开始波及同侧下肢 对侧上肢及下肢，呈“N”字型进展(65%70%) 25%30%病例自一侧下肢开始，两侧下肢同时开始者极少见,临床表现,静止性震颤(static tremor) 运动迟缓(bradykinesia) 肌强直(rigidity) 姿势步态异常(abnormal posture & gait) 初发症状：震颤最多(60%70%)，步行障碍(12%)、肌强直(10%)、运动迟缓(10%),临 床 表 现 静止性震颤,拇指与食指“搓丸样”(pill-rolling)动作，节律46Hz，安静时出现，随意运动减轻或停止，紧张时加剧，入睡后消失 常为首发症状(60%70%)，一侧上肢远端(手指)开始，逐渐扩展到同侧下肢及对侧肢体，下颌、唇、舌及头部最后受累 少数患者尤其70岁以上发病者，可不出现震颤 部分患者可合并姿势性震颤,临床表现 肌强直,肌强直表现屈肌与伸肌同时受累，被动运动关节阻力始终增高，似弯曲软铅管(铅管样强直，lead-pipe rigidity ) 若伴震颤，检查感觉在均匀阻力有断续停顿，似转动齿轮(齿轮样强直，cogwheel rigidity)，是肌强直与静止性震颤叠加所致,临床表现 肌强直,肌强直须与锥体束受损肌张力增高(spasticity)区别 被动运动关节开始阻力明显，随后迅速减弱(折刀样强直)，常伴腱反射亢进和病理征 后者视病变部位不同，只累及部分肌群(屈肌或伸肌),临床表现 运动迟缓,因肌张力增高、姿势反射障碍，使起床、翻身、步行、变换方向等运动迟缓,表情肌活动少，双眼凝视，瞬目减少，呈面具脸(masked face)，流涎,临床表现 运动迟缓,手指精细动作(扣纽、系鞋带等)困难，僵住 做序列性动作困难，不能同时做多个动作 随意动作减少，始动困难,临床表现 运动迟缓,小写(micrographia),临床表现 运动迟缓,临床表现 姿势步态异常,站-屈曲体姿 行-步态异常 转弯-平衡障碍 早期下肢拖曳；之后小步态、启动困难、行走时上肢摆动消失,屈曲体姿,临床表现 姿势步态异常,临床表现 -姿势步态异常,转弯时躯干僵硬，用连续小步使躯干与头 部一起转动 晚期自坐位、卧位起立困难，小步前冲 ( 慌张步态 festination),辅助检查,血、CSF常规无异常，CT、MRI无特征所见 高效液相色谱(HPLC)检测CSF、尿HVA降低 DNA印迹技术(southern blot)、PCR、DNA序列分析在家族性PD可发现基因突变 PET或SPECT可发现PD脑内多巴胺转运体（DAT）功能显著降低,左图为正常人DAT显像，右上图为H-Y1期患者DAT显像，右下图为H-Y4期患者DAT显像,PET显示PD脑内多巴胺转运体（DAT）功能显著降低,存在下列至少2个主征： - 静止性震颤 - 运动迟缓 - 齿轮样肌强直 - 姿势反射障碍 但至少包括前2项其中之一 症状不对称，左旋多巴治疗有效 随访证明符合帕金森病,临床诊断标准,临床诊断标准,无引起继发性帕金森病(Parkinsonism)的病因，如脑外伤、脑血管疾病、病毒感染、金属中毒、一氧化碳中毒等 无下列体征：眼外肌麻痹、小脑征、锥体系损害和肌萎缩,鉴别诊断 特发性震颤,特征是姿势性或运动性震颤 发病年龄早 饮酒或服心得安后震颤显著减轻 无肌强直和运动迟缓 1/3患者有家族史,鉴别诊断 其他神经变性病伴帕金森征,1. 弥散性路易体病(diffuse Lewy body disease) ： 痴呆出现早且迅速进展，有幻觉 伴帕金森综合征 可有肌阵挛 对左旋多巴反应不佳,2. 肝豆状核变性 发病年龄小，常有其他类型不自主运动 有肝脏损害 角膜K-F环 血清铜、铜蓝蛋白、铜氧化酶活性降低，尿铜增加,鉴别诊断 其他神经变性病伴帕金森征,鉴别诊断 其他神经变性病伴帕金森征,3.亨廷顿病 主要症状舞蹈-手足徐动征 痴呆及精神症状 家族史(常显遗传)，遗传学检查可以确诊,鉴别诊断 其他神经变性病伴帕金森征,4. 多系统萎缩(MSA) 纹状体黑质变性(SND)：兼有锥体系、小脑、自主神经症状 Shy-Drager综合征(SDS)：直立性低血压，性功能障碍和排尿障碍 橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)：小脑及锥体系症状，MRI显示小脑、脑干萎缩,治疗原则,疾病早期无须特殊治疗，鼓励患者多主动运动 若疾病影响患者日常生活和工作能力，则需药物治疗 不能根治，需终身治疗 小剂量开始，缓慢递增，尽量以最小剂量取得较满意疗效 治疗方案个体化,药物治疗,原理：恢复纹状体DA与ACh递质系统平衡。包括抗胆碱能药、改善DA递质功能药物,帕金森病药物治疗,多巴替代治疗 多巴胺受体激动剂 单胺氧化酶B抑制剂 儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂 促多巴释放剂：金刚烷胺 抗胆碱能药：安坦等 腺苷A2A受体拮抗剂 CoQ10 Vitaline CoQ10,左旋多巴 (Levodopa),机制：补充外源性多巴胺前体(替代) 左旋多巴 + 多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的控制症状药物-“金标准” 左旋多巴+苄丝肼 = 美多芭、美多芭HBS、水溶剂美多芭 左旋多巴+卡比多巴 = 帕金宁、息宁 饭前1小时或后1.5小时服用,Agid et al. 1999 Agid et al. 2002 Olanow et al. 2001 Data derived from Hoehn et al. 1967,最有效的症状治疗方法 提高病人的生活质量 所有病人都会需要左旋多巴的治疗 随着病程的进展，可以持续提供抗帕金森的益处 耐受性好,有严重功能障碍的病人 (%),病 程,左旋多巴：益处,帕金森病的病程进展,Tanner CM et al. Parkinsons disease in twins: an aetiologic study. JAMA 1999: 281: 341-346. Uitti RJ et al. Levodopa therapy and survival in idiopathic Parkinsons disease: Olmsted Country project. Neurology 1993: 43: 1918-1926.,“蜜月期”,运动并发症期,认知障碍期,0,5,12,15年,发病,死亡,左旋多巴,副作用和并发症： 急性：消化道症状、体位性低血压、心律失常 慢性（长期运动并发症）： 运动波动（剂未现象、开-关现象） 异动症 精神障碍,左旋多巴与药物引起的并发症,药效,并发症,病程,5-10年,剂未现象,开关现象,异动症,僵住现象,DA储存,2.0,1.37,认知功能障碍,1.47,Obeso et al. 2000,治疗难题：左旋多巴治疗窗逐渐变窄,长期问题：疗效减退,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,时间 (min),血浆中的左旋多巴 (ng/ml),Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.,左旋多巴,非生理性的刺激（脉冲样的）,正常范围,左旋多巴的长期运动并发症,运动波动（motor fluctuation） 1. 剂末现象(end of dose deterioration) 2.“开关”现象(on-off phenomenon)或药效减退(wearing-off) 异动症(dyskinesia) 1. 剂峰异动症(peak-dose dyskinesia) 2. 双相异动症(biphasic dyskinesia) 3. 肌张力障碍(dystonia) 4. 冻结现象冻结步态(gait freezing),多巴胺受体激动剂,麦角类衍生物 溴隐亭(bromocriptine) 培高利特(pergolide) 麦角乙脲(lisuride) -二氢麦角隐亭(-DHEC，Cripar) 卡麦角林(cabergoline) 非麦角类衍生物 吡贝地尔(piribedil)缓释剂（泰舒达） 罗匹尼罗(ropinirole) 普拉克索(pramipexole) 阿朴吗啡(APOKYN，Apomorphine)：针剂 罗替戈汀(Rotigotine)：硅树胶贴剂（透皮贴片）,司来吉兰(selegiline；deprenyl) 拉扎贝胺（lazabemide） 雷沙吉兰（Rasagiline） 与大剂量维生素E合用（DATATOP）,单胺氧化酶B抑制剂 (MAO-B inhibitors),儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂 （COMT inhibitors）,恩他卡朋（珂丹，entacapone） 托卡朋（答是美，tolcapone）,CDS的概念持续性的多巴胺能刺激,Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.,抗胆碱能药物,震颤明显、年龄较轻患者，震颤和强直有一定效果，运动迟缓疗效较差。常用： 苯海索（安坦）、丙环定（开马君）、苯甲托品 、环戊丙醇(cycrimine)、安克痉(akineton) 安坦(artane)：12mg，3次/d，口服 副作用：口干、视物模糊、便秘和排尿困难，严重者幻觉、妄想 青光眼及前列腺肥大患者禁用,金刚烷胺 (amantadine),促进多巴胺在神经末梢的释放并抑制其再 摄取。 对少动、强直、震颤均有轻度改善作用。 早期患者可单独或与安坦合用。 起始剂量50mg，23次/日，1周后可增至 100mg，每日23次。,外科治疗,手术方法： 神经核毁损术 脑深部电刺激术（deep brain stimulation, DBS） DBS适应证： 药物治疗失效 出现异动症,中医及康复治疗 细胞移植及基因治疗,王某，男性，68岁，退休工人。因右手不自主抖动伴动作缓 慢2年于2002年10月收住入院。 现病史：患者于2000年初出现右手不自主抖动，静止时明 显，持物、活动时减轻，情绪激动或紧张时加重，入睡后消 失。2002年初，右下肢也出现抖动。自2000年秋季起自觉右 上肢无力，有紧缩感，伴动作减慢，同时发觉字写得弯弯曲 曲，越写越小；系鞋带、纽衣扣等精细动作完成困难。家属 发现其面无笑容，言语减少，声音变轻。于2000年10月始用 美多芭125mg，3次/日，餐前30分钟服用，三周后症状明显 好转，震颤减轻，活动便利，动作加快。2001年夏天起从 沙发起立时发生困难，需人搀扶，同时常出现开步困难，行 走时步伐变小，一旦开步则越走越快，不能立即止步，有时 跌倒。美多芭增量至250mg，3次/日，但症状无明显改善。 否认有特殊用药、锰等重金属接触、煤气中毒等病史，家族 成员中无类似病史。,病例,神经系统体检：神清，双瞳孔等大0.35cm，光反应存在， 眼球活动好，无眼震，鼻唇沟对称，伸舌居中。表情呆板， 眉心征（+）。颈项及四肢肌张力轻度增高，右侧为甚，