甲亢及其临床常见伴发症状与疾病的诊治2.doc

甲亢及其临床常见伴发症状与疾病的诊治甲状腺功能亢进症的并发症 1. 格雷夫斯眼病（甲亢性眼突）2. 甲亢合并低钾性周期麻痹（简称周麻）3. 甲亢病白细胞减少症状/甲亢性贫血4. 甲亢性肝损害甲亢病白细胞减少症状/甲亢性贫血, 甲亢性肝损害应该注意与药物治疗的ADR区别，不注意可能漏报。5. 甲亢性心脏病等格雷夫斯病眼病诊治格雷夫斯病眼病(格雷夫斯病眼病眼病，GO)，又称自身免疫性甲状腺相关性眼病、浸润性突眼、恶性突眼、内分泌性突眼。5一10的格雷夫斯病眼病患者合并格雷夫斯病眼病。 格雷夫斯病眼病是与自身免疫性甲状腺疾病密切相关的器官特异性的自身免疫性疾病，男性多于女性。以眼外肌水肿和眼眶结缔组织、脂肪组织增生为主。格雷夫斯病眼病发病与多种因素相关，占主导地位的因素是自身免疫、体液免疫与细胞免疫共同参与了格雷夫斯病眼病的发生和发展。 由于格雷夫斯病眼病的病因及发病机制尚未完全明了，故目前暂无特异性的治疗方法，这就造成了现阶段格雷夫斯病眼病治疗手段的多样化及治疗方案的不统一。关于格雷夫斯病眼病治疗，多学科参与的重要性日趋被医学界所重视。 格雷夫斯病眼病治疗的闷的是消除软组织受累的相关症状和体征，减轻眼球突出度，最大限度地恢复眼肌的协调功能，同时如果存在甲状腺功能异常应积极纠正。 Bartalena根据格雷夫斯病眼病的活动性不同，将格雷夫斯病眼病的自然病程分为初始阶段、进展恶化阶段、部分缓解阶段和稳定阶段。有炎症反应的活动期对治疗反应良好。 对于轻度的格雷夫斯病眼病可给予局部对症治疗，如为减轻眼眶周围水肿可高枕卧位，为减轻外界不良因素对角膜的刺激可戴墨镜，眼睑闭合不全可外用眼膏或戴眼罩等。 对中重度格雷夫斯病眼病应采取积极的综合治疗措施。1药物治疗1.1糖皮质激素是目前格雷夫斯病眼病治疗的主要药物，用于格雷夫斯病眼病的作用机制是糖皮质激素具有抗炎和免疫抑制作用。由于给药途径不同、给药模式不同，所收到的临床效果也有所差异。口服糖皮质激素始于1958年，用于治疗活动性格雷夫斯病眼病近50年。Brauer主张口服泼尼松起始用量在60100 mgd，待症状减轻(714 d)后逐渐减量至最小维持量数月。能有效改善软组织相关症状及视神经功能，有利于视力的恢复，但对眼外肌功能障碍及眼球突出度的改善不明显。有些临床的给药模式是隔日口服泼尼松，同样可收到相似疗效，且副反应相对小。静脉应用糖皮质激素治疗格雷夫斯病眼病始于20世纪80年代。目前给药模式有多种，甲基泼尼松龙(甲泼龙)的起始量大多在5001 000 mgd，但连续给药时间和间歇时间长短不同，以下方案供参考：方案1：在Marcocci的研究中给予甲泼龙15 mg(kgd)静脉，第l天及第3天给药，每2周循环1次，共4个循环，剂量减半后，同样方法再4个循环。这样患者耐受好，副反应相对少，且可收到良好的临床效果，尤其是对存在视神经病变者。方案2：甲泼龙5001 000 mg/d，每周连用3 d，共4周。方案3：甲泼龙1 000 mgd，连续35 d。方案2、3静脉甲泼龙结束后，续以泼尼松4060 mgd维持并逐渐减至最小维持量，一般总疗程在6个月以内。局部球后糖皮质激素注射，往往应用长效糖皮质激素曲安奈德球后注射，该药效力是可的松的2030倍，其局部作用时间可维持23周，故只需每23周注射1次即可，患者的耐受性较好。Ebner的方法是给予球后注射40g/L的曲安奈德20 mg，随访6个月结果看到患者的复视减轻，增粗的眼外肌变细，并没有发现全身的不良反应。总结多项研究结果，球后糖皮质激素注射的总疗效逊色于糖皮质激素的口服和静脉注射。关于糖皮质激素的治疗，往往格雷夫斯病眼病程度越严重，格雷夫斯病眼病患者血中的促甲状腺激素受体抗体的滴度越高，疗效越好。在活动期，尤其对软组织炎症性改变和视神经受累者作用显著，对尚未发生纤维化的眼外肌功能障碍效果尚可，对突眼度的改善有限。“方案1”是目前格雷夫斯病眼病糖皮质激素治疗比较推崇的方案，相对其他方法疗效好，患者耐受好，且其副反应相对小。长期应用糖皮质激素治疗常见的副反应主要是类Cushing样面容，血糖升高，血压升高，原有感染的加重，骨质疏松，胃肠道溃疡等等。故在格雷夫斯病眼病应用糖皮质激素治疗过程中应密切观察。12环孢素A 一般用于糖皮质激素治疗不敏感的活动性格雷夫斯病眼病，由于该药可发生一些毒副反应，如感染、多毛、牙龈肿胀、肝肾功能损害、血压升高等，故使用剂量不应超过75 mg(kgd)。13生长抑素类似物 是治疗格雷夫斯病眼病的新手段。目前用于临床中的是生长抑素类似物，主要有奥曲肽和兰瑞肽，常用于临床的奥曲肽，0306 mg/d，治疗3个月后大部分患者的软组织相关症状明显缓解，突眼度有所减轻，但对眼外肌增粗、复视效果不理想。奥曲肽副反应主要是在胃肠道，如恶心、腹胀、腹痛、厌食等。14同位素锝标记的二磷酸盐(云克) 是一种稳定的同位素，锝为4价态，易得到或失去1个电子，通过电子的得失，起到清除体内自由基的作用，调节人体免疫功能，因而用于治疗自身免疫疾病。一般方案是5 mgd，每周连续应用5 d，30 d为1个疗程。其副反应小是突出优点，临床主要用于不适用糖皮质激素治疗的格雷夫斯病眼病。15其他药物在糖皮质激素治疗不佳时，可用于活动期格雷夫斯病眼病治疗的还有环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、溴隐停、细胞因子拮抗剂、肉毒杆菌毒素、免疫球蛋白等，限于篇幅不一一陈述。2放射治疗国外用于眶部放射治疗格雷夫斯病眼病的研究较多，国内相对较少，对放疗存在误区。眶部放射治疗格雷夫斯病眼病已经60余年了，是格雷夫斯病眼病治疗的主要手段之一。主要用于活动期格雷夫斯病眼病的治疗。患者的耐受性较好，疗效接近糖皮质激素治疗。常见的副反应是白内障。但其带给患者最大的副反应是眶部放疗的致癌性，其危险率为0312，故30岁以下的患者应当慎用或禁用。3眶部减压手术眶部减压手术是治疗严重格雷夫斯病眼病的有效手段，与糖皮质激素、放疗一起被誉为治疗格雷夫斯病眼病的三大里程碑。减压术并不能根除格雷夫斯病眼病的病因，不能纠正斜视、复视，对改善突眼和眼部充血症状有较好的效果。4联合治疗41 糖皮质激素加环孢素A 多数研究证实，二者合用均比单药为好。Kahaly在一个随机对照的前瞻性研究中，发现泼尼松加环孢素A与单用泼尼松相比，前者临床效果明显优于后者。42糖皮质激素加眶部放疗 有研究表明，两者联合应用效果更佳，且可减少单用放疗时病情暂时加重的发生率和单用糖皮质激素治疗时停药的复发率。香港的一位学者针对中重度格雷夫斯病眼病采用眶部放疗加糖皮质激素与单用糖皮质激素，对比研究的结果表明二者联合更有效，可以更强而迅速减轻软组织相关眼症，恢复眼活动度和视力。5血浆置换可以除去血中的免疫复合物，但对球后发生纤维化的格雷夫斯病眼病患者疗效不佳。该疗法复发率高且昂贵，一般是上述方法皆无效时才采用，有的学者将此疗法称做格雷夫斯病眼病的“绝望”疗法。总之，由于格雷夫斯病眼病病因的不明了，导致其治疗方法的非特异性。但目前最常用、最基本的方法是糖皮质激素的治疗，在糖皮质激素治疗不佳时，可合用眶部放疗或环孢素A。我们应积极治疗活动期格雷夫斯病眼病，根据严重程度不同采取不同的给药模式和给药途径，选择恰当的方案。我们期待着格雷夫斯病眼病治疗手段的更加完善。甲状腺功能亢进症伴周期性瘫痪的诊断与处理甲状腺功能亢进(简称“甲亢”)伴周期性瘫痪，又称甲状腺毒性周期性瘫痪，甲状腺功能亢进症合并低钾性周期性麻痹，甲状腺功能亢进症合并周期性麻痹，是与甲状腺功能亢进相关的表现为低钾血症和急性肌肉无力的临床综合征。甲状腺毒性周期性瘫痪的发生是由于钾突然向细胞内转移所引起的。抗甲状腺治疗使甲亢得到有效控制后，病情可以缓解。但未经及时治疗者可死于室性心率失常和呼吸肌麻痹。甲状腺毒性周期性瘫痪是1913年由北村首先报道的。研究显示，90的患者来自于亚洲，大多发生在男性，男女的患病率为20：1。日本甲亢伴周期性瘫痪的发病率约为2，男性高达10。国内为3一68。美国非亚裔的人群的发病率是亚洲人的110(0102)。最近有报道，一白人妇女发生了甲状腺毒性周期性瘫痪。1病因和发病机制任何引起甲亢的病因都可以引起甲状腺毒性周期性瘫痪，包括Graves病、结节性甲状腺肿伴甲亢、碘甲亢、过度服用甲状腺素和单个的毒性甲状腺腺瘤等。引起甲状腺毒性周期性瘫痪的确切机制尚不清楚。易患人群的钠钾ATP酶基因、钾离子通道基因发生了变异。目前有学者认为，甲状腺激素能直接刺激钠钾ATP酶，使其活性增加；同时，患者的钠钾ATP酶对肾上腺素的反应性增高，使细胞外K+向细胞内转移，导致低钾血症。由于本病经常发生于摄人高糖饮食后，其病因可能与糖负荷后，胰岛B细胞分泌功能增强，胰岛素水平增高，使儿茶酚胺介导的K+内流增加及细胞外K+浓度下降有关。2临床表现甲状腺毒性周期性瘫痪通常发生于2040岁男性，84的病人发生于凌晨16时。夏秋两季多见。诱因为进食高糖饮食(继发于胰岛素分泌)或运动后。另外，一些诱因包括：外伤、寒冷、感染、月经及精神压力。发作可持续数小时至数日。肌无力通常最先发生在下肢的近端肌肉并可进一步发展为四肢瘫痪，以下肢瘫痪更为常见，伴有反射消失。严重时所有的骨骼肌包括呼吸肌均陷入麻痹，而面肌、嚼肌、吞咽肌及眼肌受累较轻。一般不影响肢体感觉，也不会引起神志障碍。大约有一半的患者在发作时无甲亢的症状及甲亢病史。甲状腺可以正常或增大。甲状腺毒性周期性瘫痪会在发病后数小时到2 d内自愈，但并发症如心律不齐和呼吸衰竭可能会致命。在发作的间歇甲状腺毒性周期性瘫痪患者通常没有神经肌肉症状，并不会有在甲状腺毒性肌病中出现持久的肌无力和肌萎缩。3诊断和鉴别诊断 需重视以下各项：(1)四肢麻痹，常发生于进食高糖饮食，剧烈运动或情绪激动后。病人可有甲亢病史或甲亢临床表现。2040岁男性多见。(2)体格检查可见近端肌肉肌力减弱或消失，偶有呼吸肌运动减弱。腱反射减弱。颅神经及感觉不受影响。可有甲亢的体征。(3)实验室检查可见血清T3、T4增高，促甲状腺激素(TSH)下降。(4)血电解质：低钾血症是甲状腺毒性周期性瘫痪患者最常见的电解质异常，并且是瘫痪的原因。可有低磷血症。发作时患者的血清钙和血清镁一般是正常的。(5)心电图：u波是低钾血症的典型表现，可有sT下移和T波低平。另外，患者的心电图可出现窦性心动过速，窦性停搏，QRS波群高电压和房室传导阻滞。(6)当甲状腺毒性周期性瘫痪发作时，肌电图显示为低振幅混合肌肉动作电位，而在未发病时则没有上述表现。(7)甲状腺毒性周期性瘫痪常和如下疾病鉴别(见表1)。(8)甲状腺毒性周期性瘫痪时常有肌无力，其鉴别如下(见表2)。4治疗41去除诱因包括避免高糖饮食；避免剧烈运动；避免情绪激动。42补钾补钾的目的是使血钾浓度恢复正常。对轻中度患者可给予口服钾盐以纠正低钾血症。对重度患者可迅速静脉给予氯化钾，35g/d，使肌肉加速恢复并防止心律失常和呼吸暂停。然而，补钾时应注意，当症状好转时，钾会很快从细胞里释放出来，造成反弹性的高血钾。在一项回顾性研究中，Manoukian等报告这种反弹性的高血钾(血钾50 mmolL)的发生率约为40，氯化钾在24 h内的给入量在90 mmolL以上时更易发生。Lin等最近做了一项病例对照研究，发现氯化钾的用量与反弹高血钾的发病程度呈正相关：许多病人(50)接受氯化钾的总量等于或小于50 mmolL，结果这些病人很少发生高血钾。 43其他除了氯化钾补充治疗外，有报道受体阻滞剂可以用于治疗甲状腺毒性周期性瘫痪，这是由于本病的发病机制可能与肾上腺素能活性增高有关。可给予口服心得安治疗。静脉应用受体阻滞剂治疗甲状腺毒性周期性瘫痪尚在试验中。治疗甲状腺毒性周期性瘫痪时，是否把联合使用低剂量氯化钾和受体阻滞剂作为治疗手段，尚须更深入的研究。病因治疗：积极治疗甲亢。甲亢被控制后，周期性瘫痪一般不再复发。 甲状腺功能亢进症伴糖尿病的诊断和治疗甲状腺功能亢进症(简称“甲亢”)与糖代谢紊乱之间的关系早就受到密切的关注。研究发现，有257的甲亢患者可出现糖耐量减退，部分出现高血糖症和高胰岛素血症，甚至达到糖尿病诊断标准，引起继发性糖尿病。1992年，近藤弓子报道66的甲亢患者糖耐量降低。但甲亢患者糖尿病患病的流行病学调查并不十分清楚。1997年，Didier Maugendre等观察了600例新诊断的格雷夫斯病眼病高加索人中临床型糖尿病的发生率为17。1998年，国内林宏献报道586例甲亢患者中合并糖尿病17例，占29。目前对甲亢合并糖代谢紊乱的确切机制尚未完全阐明。本文对甲状腺功能亢进症合并糖尿病的发病机制、诊断和治疗做一介绍。1 甲亢合并糖尿病的发病机制11肠道葡萄糖吸收增加12肝脏输出葡萄糖增加 13胰岛素抵抗 甲状腺功能亢进症时可引起明显的胰岛素抵抗。甲状腺功能亢进可导致脂解作用和脂质氧化增强，但其机制尚不明确。14胰岛细胞功能损害胰岛素原水平升高，被认为是细胞功能损害的早期标志。15 自身免疫缺陷和遗传易感性 目前甲亢的发病机制主要认为与自身免疫缺陷有关，而l型糖尿病与免疫也有非常密切的关系。故认为，甲亢和糖尿病具有自身免疫的共同基础。甲亢和l型糖尿病都有一定的家族遗传性，而且有研究表明这两种疾病的基因缺陷经常在同一对染色体上。故可能是由于遗传缺陷和易感性，以及免疫平衡受到破坏，而导致自身免疫性疾病的重叠现象，加上二者均可受到病毒、饮食、环境、情绪等因素的影响及相互影响，可能导致二者的同时发病。2 甲亢合并糖尿病的诊断甲亢合并糖尿病的诊断目前尚无明确标准。WHO的糖尿病分类中，其他特殊类型糖尿病的病因之一为内分泌病，其中之一为甲状腺功能亢进症。甲亢患者的糖耐量试验(OGGT)特点：其空腹血糖可以正常或者增高，但口服葡萄糖后多数在30 min达血糖峰值，其峰值水平、60 min及120 min血糖值较正常人均有不同程度升高。治疗后甲状腺功能恢复正常时，糖耐量一般随之恢复正常。甲亢合并糖尿病的诊断标准：(1)甲亢患者血糖升高达到1999年WHO糖尿病诊断标准，糖尿病症状加任意时间血浆葡萄糖水平11.1 mmolL或空腹血浆血糖70 mmolL或口服葡萄糖耐量试验(OGTr)中2 h血糖111mmolL。(2)甲亢患者血糖增高为胰岛素依赖性，甚至发生酮症酸中毒或高渗性昏迷。(3)甲亢控制后糖代谢紊乱明显改善；或部分甲亢患者在甲状腺功能控制后血糖仍然升高，达到糖尿病的诊断标准。甲亢与糖尿病的临床表现均有其相同之处，但两种疾病各有其相应症状。二者并存时，症状重叠，相互影响。若患者以某一疾病的症状为主诉，则很容易造成误诊和漏诊，从而使治疗效果欠佳。所以，对甲亢患者经正规治疗后，消瘦、乏力、食欲亢进等临床症状无好转甚至加重者均要及时检查血糖，对空腹血糖正常或轻度升高者，应做葡萄糖耐量试验以协助诊断糖尿病。同样，对血糖控制不良的糖尿病患者，或者有体重明显减轻的老年糖尿病患者，以及伴有高代谢症状的糖尿病患者，则应考虑是否合并有甲亢，并做相关的甲状腺功能检查。3 甲亢合并糖尿病的治疗甲亢合并糖尿病时，互相影响治疗效果。原则上甲亢和糖尿病应同时治疗，两者兼顾，才能达到理想的治疗效果。一些由甲亢导致的糖尿病或糖耐量减退(IGT)在甲亢控制后糖代谢明显改善。但由于二者均是消耗性疾病，多数患者体形偏瘦，故在应补充高蛋白和各种维生素，适当增加总热量。病情稳定后则再适当控制饮食。治疗上应首先控制甲亢，改善患者的高代谢症状及糖代谢紊乱。当抗胰岛索的甲状腺激素释放水平控制后，口服降糖药或胰岛素的需要剂量会有所下降。抗甲状腺药物的剂量，其维持时间一般要比单纯甲亢者长l一2倍。对于合并早期糖尿病患者，予口服降糖药即可很好的控制血糖，但较重的患者应该改用胰岛素或两者合用。胰岛素的剂量开始治疗时比单纯糖尿病患者要大些。在治疗过程中，应密切观察和定期检查甲状腺功能、空腹及餐后2 h血糖，及时调整降糖药和抗甲状腺药物的剂量。甲状腺功能亢进症伴妊娠的识别与处理各个年龄组人均可发生甲亢，但以育龄期妇女最多见。妊娠期间甲亢不少见，文献报道患病率达01一02。近年随甲亢患病率增加，妇女生育年龄普遍推迟，妊娠期间甲亢患病率呈增加趋势。 业已证明，妊娠期间甲亢，尤其是妊娠期间甲亢未得到控制，对孕产妇及其后代可产生严重不良影响。而正常妊娠生理性改变所致的某些临床变化与甲亢导致部分高代谢临床表现相类似，从临床表现鉴别二者有一定困难。因此，提高对妊娠期间甲亢的识别能力，掌握妊娠期间甲亢的诊断、治疗原则，对减少妊娠期间甲亢对妊娠妇女及其后代的不良影响，保护母婴健康有着极为重要的临床实用价值和巨大的社会、经济意义。1 妊娠期间甲状腺激素代谢的变化妊娠期间母体内多个系统发生相应的变化，以满足胎儿在宫内正常发育、生长需要。正常妊娠期间甲状腺激素代谢改变是多方面、多层次的。掌握妊娠期间甲状腺激素代谢的生理性变化，是正确诊断妊娠期间甲状腺疾病的前提。正常妊娠期间甲状腺激素代谢相关方面改变如下。 (1)尿碘排泄量增加。妊娠期间，母体肾血流量增加，肾小球滤过率增加，导致尿碘排泄量增加，尿碘量增多。(2)甲状腺结合球蛋白水平升高。甲状腺结合球蛋白在肝脏内合成，雌激素和孕激素促进肝脏合成甲状腺结合球蛋白。妊娠期间，雌激素和孕激素，尤其是孕激素水平显著增加，导致肝脏合成甲状腺结合球蛋白增加，血中甲状腺球蛋白水平增加。(3)血清总甲状腺素和血清总三碘甲腺原氨酸水平升高。妊娠期间由于甲状腺结合球蛋白水平增加，导致血清结合甲状腺激素，即总甲状腺素和总三碘甲腺原氨酸水平增加。(4)血清游离甲状腺素和游离三碘甲腺原氨酸水平无显著变化。血清游离甲状腺素和游离三碘甲腺原氨酸水平不受血清甲状腺结合球蛋白水平的影响，与非妊娠期比较二者血清水平没有显著变化。因此，妊娠期间血清游离甲状腺素和三碘甲腺原氨酸水平真正反映甲状腺功能状态。(5)孕早期血清促甲状腺素水平降低。妊娠早期，胎盘产生大量人绒毛膜促性腺激素，人绒毛膜促性腺激素是一种促甲状腺素类似物，大量人绒毛膜促性腺激素可抑制垂体促甲状腺素分泌，使妊娠妇女在孕早期末出现血清促甲状腺激素(TSH)水平下降，甚至低于正常水平。2妊娠期间甲亢的识别正常妊娠导致生理改变可导致妊娠妇女出现类似甲亢的临床表现，如心悸、怕热、多汗、排粪次数增多，与甲亢导致的临床表现有时很难鉴别。但有些方面对提示妊娠期间甲亢有帮助。如妊娠妇女出现食欲亢进，进食量增加，但孕期体重不增加，甚至下降，提示有甲亢存在的可能，查体时发现妊娠妇女存在不同程度甲状腺肿，伴血管杂音，或存在眼球突出或胫前黏液性水肿均提示有甲亢存在的可能。对既往有甲状腺疾病史或有甲状腺疾病家族史妊娠妇女，如出现上述表现更应高度警惕甲亢的可能。如怀疑有妊娠期间甲亢存在的可能应及时进行甲状腺功能检测，尤其是进行游离甲状腺素和游离三碘甲腺原氨酸测定，以便及时确定诊断。3妊娠期间甲亢的诊断妊娠期间甲亢，可以是妊娠前确诊甲亢，甲亢一直持续到妊娠期间，也可以是妊娠前甲亢治愈，妊娠期间甲亢复发或是妊娠期间初次发生甲亢。妊娠期间甲亢的诊断除上述临床表现之外，最主要依赖实验室检查结果。妊娠可导致血清总甲状腺素和三碘甲腺原氨酸水平增加，但血清游离甲状腺素和游离三碘甲腺原氨酸水平在正常范围。妊娠期间甲亢患者虽然血清总甲状腺素和游离三碘甲腺原氨酸水平增加更明显，但最为重要的是血清游离甲腺素和游离三碘甲腺原氨酸水平超过正常范围。妊娠期间甲亢诊断有赖于血清游离甲状腺素和游离三碘甲腺原氨酸高于正常范围。因此。妊娠期间必须测定游离甲状腺素和游离三碘甲腺原氨酸水平。孕早期血清促甲状腺激素(TSH)水平可出现生理性下降，但一般不低于02 mlUL，妊娠期间甲亢，血清促甲状腺激素(TSH)明显下降。妊娠期间甲亢的病因与非妊娠期甲亢的病因相同，也是以Graves病最常见。除此之外，妊娠早期，胎盘产生大量的人绒毛膜促性腺激素，人绒毛膜促性腺激素有类似促甲状腺激素作用，可刺激甲状腺激素合成增加，导致血清促甲状腺素水平降低，临床上出现妊娠剧吐。这种改变多为一过性。4妊娠期间甲亢对妊娠妇女及其后代可能造成的不良影响甲亢对孕产妇及其后代可造成多方面的不良影响。研究发现，妊娠期间甲亢导致显著增加1.自然流产发生率；2.妊娠期高血压，特别是子痫的危险性显著增加，3.早产；4.新生儿低出生体重和新生儿甲状腺功能异常、围生儿死亡率。5. 个别患者因分娩、产后流血、感染可诱发甲亢危象。妊娠晚期甲亢仍未得到控制者，发生上述并发症的危险性显著高于妊娠早中期甲亢而妊娠晚期甲亢得到控制者，国外类似研究中也有相同报道。因此，及时识别妊娠期间甲亢，早期合理的治疗对改善孕产妇及其后代的预后极为必要。5妊娠期间甲亢的治疗常规治疗甲亢方法有3种，抗甲状腺药物、131I和甲状腺次全切除手术治疗。妊娠期间绝对禁止使用131I治疗。妊娠早期或晚期手术治疗易导致流产和早产发生，如果需要手术治疗甲亢，应选择在妊娠中期进行。对绝大多数患者来说，妊娠期间甲亢采用抗甲状腺药物治疗。妊娠期间抗甲状腺药物的选择是一个尚未完全阐明的问题。（1）孕前：因甲亢对胎儿有一系列不良影响，如确诊甲亢，应待病情稳定13年后怀孕为妥，用药（抗甲状腺药物或放射性碘）期间，不应怀孕，应采取避孕措施。（2）孕期处理1）甲亢孕妇应在高危门诊检查与随访，注意胎儿宫内生长速度，积极控制妊高征。妊娠期可以耐受轻度甲亢，故病情轻者，一般不用抗甲状腺药物治疗，因抗甲状腺药物能透过胎盘影响胎儿甲状腺功能。但病情重者，仍应继续用抗甲状腺药物治疗。在妊娠中、后期抗甲状腺药物剂量不宜过大，一般以维持母血T4水平不超过正常上限的1.4倍为度，也即可有轻度甲亢。1.4倍正常上限时才用抗甲状腺药物。常用剂量丙基硫氧嘧啶150300mg/d，或他巴唑1530mg/d，甲亢控制后可逐渐减量。在预产期前23周不用药，或使用控制甲亢的最小有效量。丙基硫氧嘧啶用量每天保持在200mg以下，他巴唑在20mg以下，胎儿发生甲状腺肿的可能性极小。对于在应用抗甲状腺药物治疗中是否加用甲状腺激素的问题有争论，因甲状腺激素不易通过胎盘，使用后反而加大抗甲状腺药物的剂量，但联合应用能消除由于抗甲状腺药物引起的甲状腺功能减退和预防胎儿由于抗甲状腺药物的影响发生甲状腺功能减退或甲状腺肿大。3）由于抗甲状腺药物能迅速通过胎盘影响胎儿甲状腺功能，有人主张在抗甲状腺药物治疗后行甲状腺次全切除术，并取得良好效果，但目前一般意见认为妊娠期应避免甲状腺切除术，因妊娠期甲亢手术难度较大，术后母体易合并甲状腺功能减退、甲状旁腺功能减退和喉返神经损伤，并且手术易引起流产和早产。51抗甲状腺药物的选择我国最常使用的抗甲状腺药物主要包括：甲巯咪唑(商品名：他巴唑)和丙基硫氧嘧啶。二者通过抑制甲状腺过氧化物酶活性，抑制甲状腺合成和分泌甲状腺激素。除此之外，丙基硫氧嘧啶还可以在外周组织中抑制甲状腺素向三碘甲腺原氨酸的转化。目前认为二者还具有免疫抑制的功效。治疗妊娠期间甲亢选择哪一种药物更为适宜，二种药物是否会导致胎儿畸形发生危险性增加一直是医患双方最为关注的问题之一。二种药物均可通过胎盘进入胎儿体内，均有不同程度的致畸作用。但国际上部分回顾性分析研究显示，甲巯咪唑导致新生儿先天性畸形发生的危险性显著增加，抗甲状腺药物导致新生儿先天性畸形的个案报道也来自于甲巯咪唑，而丙基硫氧嘧啶尚无类似报道。但由于上述研究均来自于回顾性分析结果，目前尚缺乏前瞻性、随机、对照研究证据的支持，目前国际上对二种抗甲状腺药物的选择尚无一致定论。我们根据自己和当前国际研究的结果，建议妊娠期间甲亢治疗首选丙基硫氧嘧啶为宜。52抗甲状腺药物的使用方法我们的研究和国际研究均显示妊娠期间甲亢得到控制可显著改善甲亢相关的妊娠并发症和对胎儿、新生儿的不良影响。因此，建议一旦确诊甲亢，应积极使用抗甲状腺药物治疗使甲亢得到控制。期间严密监测血清游离甲状腺素、游离三碘甲腺原氨酸和促甲状腺素水平，调节抗甲状腺药物使用剂量，使其达到服用最小剂量的抗甲状腺药物，游离甲状腺素和游离三碘甲腺原氨酸水平维持在正常范围高限水平，应避免甲状腺功能减退发生，以防对胎儿脑和神经系统发育造成不良影响。13患者在妊娠晚期可停止服用抗甲状腺药物。妊娠期间使用抗甲状腺药物应注意副反应发生，其副反应与非妊娠期使用抗甲状腺药物相同。53妊娠期间甲状腺素的使用抗甲状腺药物治疗妊娠期间甲亢时，不建议同时使用甲状腺素，因为这样将会增加抗甲状腺药物的服用剂量，增加抗甲状腺药物毒、副反应的发生，导致胎儿发生甲状腺功能减退和新生儿畸形危险性增加。54妊娠期间受体阻滞剂的使用 非妊娠期间常常给予甲亢患者受体阻滞剂来控制交感神经系统兴奋表现，但研究显示孕期使用受体阻滞剂导致妊娠妇女流产、早产，导致胎盘发育不良，以及胎儿宫内生长迟缓危险性增加。因此，妊娠期间应尽量避免使用受体阻滞剂，故在妊娠期甲亢中不宜作为首选药物。 5）产科处理：妊娠合并甲亢，治疗得当，妊娠能达足月，经阴道分娩和得到活婴。甲亢不是剖宫产的指征，妊娠合并重度甲亢，早产和围生儿的死亡率较高，并有胎儿宫内生长迟缓可能，故孕期要加强对甲亢的观察和控制，定期随访胎儿胎盘功能和防止早产。6）产褥期处理：产后甲亢有复发倾向，产后宜加大抗甲状腺药物剂量。关于产后哺乳问题，虽抗甲状腺药物会通过乳汁影响婴儿甲状腺功能，但我们认为应结合产妇病情的严重程度以及服用抗甲状腺药物的剂量来考虑是否哺乳。7）甲亢危象的处理：妊娠期甲亢未控制而停止抗甲状腺药物治疗、行产科手术以及产后感染和产后流血会诱发甲亢危象，如不及时治疗可发生高热、频脉、心力衰竭、失神、昏迷。治疗应给以大量抗甲状腺药物，如丙基或甲基硫氧嘧啶，每次100200mg，每6小时一次口服；他巴唑或甲亢平1020mg，每6小时一次口服。神志不清不能口服者，可经鼻饲管注入。口服复方碘溶液，每日30滴左右。普萘洛尔2040mg，每46小时一次口服，或0.51mg静脉注射，应用时注意心脏功能。利血平12mg，肌内注射，每6小时一次。氢化可的松每日200400mg，静脉滴注；并予以广谱抗生素、吸氧、冷敷及镇静解热剂，纠正水和电解质紊乱以及心力衰竭。8）新生儿管理：对甲亢孕妇分娩的新生儿，需注意检查有无甲状腺功能减退、甲状腺肿或甲亢，并作甲状腺功能检查。母体促甲状腺激素(TSH)、T4与T3很难通过胎盘屏障，但长效甲状腺刺激素（LATS）很容易通过胎盘屏障，因此患甲亢母亲的婴儿有可能发生新生儿甲状腺功能亢进，这些新生儿可以出现明显的眼球突出和甲状腺功能亢进的体征，脐血测定T4和促甲状腺激素(TSH)浓度可估价新生儿甲状腺功能。新生儿甲亢可在出生后立即出现，或1周后才出现。新生儿甲亢的治疗，包括他巴唑每日0.51mg/kg，或丙基硫氧嘧啶每日510mg/kg，分次服用，并加用复方碘溶液，每次1滴，每日3次；有心力衰竭者应用洋地黄，激动者应用镇静剂。妊娠期母亲服用过抗甲状腺药物者，新生儿有可能出现暂时性甲状腺功能减退，应加以注意。总之，妊娠期间甲亢不少见。早期、及时识别妊娠期间甲亢存在，及时给予合理、适当治疗，对减少妊娠期间甲亢相关并发症的发生，减少对孕产妇及其后代的不良影响，提高孕产妇及其后代的健康水平，加强妊娠期间甲亢诊断和治疗的研究有着十分重要临床意义和长远的社会意义。甲状腺功能亢进症伴粒细胞减少的诊断与处理 甲状腺功能亢进症(简称“甲亢”)合并粒细胞减少(粒细胞缺乏，简称“粒缺”)在临床上较为常见。有时可以作为甲亢的首发症状，而经常被延误诊断和治疗，且甲亢患者一旦合并粒细胞缺乏常病情危重，进展迅速，病死率较高，而预后则取决于早期发现与及时治疗。1 甲亢伴粒细胞减少的病因和发病机制11甲亢本身因素为甲亢治疗前已经出现白细胞减少。目前免疫学说认为甲亢是一种自身免疫性疾病，近代研究证明，本病是在遗传的基础上，因感染、精神创伤等应激因素而诱发，属于抑制性T淋巴细胞功能缺陷所致的一种器官特异性自身免疫病。由于甲亢患者体内产生了针对白细胞的抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)，导致白细胞的破坏增多而致白细胞减少。此外，甲状腺功能亢进后，体内产生大量甲状腺素抑制骨储正常的造血功能，导致白细胞减少，以及大量甲状腺激素可以导致白细胞的分布异常，造成外周血白细胞减少。可以随治疗的进行会自发缓解。12非甲亢因素如粒细胞生成障碍：电离辐射(放疗等)、化学毒物(苯等)以及药物(抗甲状腺药物、抗肿瘤药物等)均直接损伤造血干细胞或干扰粒细胞增殖周期。在甲亢患者中又以抗甲状腺药物引起的粒细胞减少为多见，常出现于用药后的23个月内，个别病例用药后期发生，也可见于全程中的任何时间。以甲基硫氧嘧啶最多见，甲巯咪唑(他巴唑)次之，丙基硫氧嘧啶最少，严重时可出现粒细胞缺乏症，突发的粒细胞缺乏症主要是对抗甲状腺药物的过敏反应，常伴有咽痛、发热、乏力、关节酸痛等表现。一般是进行性加重，且与用药剂量有关。尽管因为粒细胞缺乏最终导致死亡的病人只占少数，但这种情况是完全可以预防发生的。粒细胞破坏或消耗过多，超过骨髓代偿能力甲亢患者合并有自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮等)以及合并有脾功能亢进、恶性组织细胞病以及严重的败血症等均可造成粒细胞生存时间明显缩短，白细胞减少。尚有其他的如粒细胞分布紊乱和粒细胞释放障碍等较少见的血液系疾病也可以直接引起白细胞减少。2 甲亢伴白细胞减少的诊断甲亢诊断明确，如甲亢症状明显，体征典型，同时伴有白细胞4109L，中性粒细胞15109L为甲亢伴粒细胞减少；伴有中性粒细胞3109L 甲亢治疗以前，白细胞已经下降。此类患者白细胞减少多由甲亢本身引起，且减少的程度比较轻，在(34)109L之间。在排除其他非甲亢因素后，并对甲亢积极治疗时，酌情加用升白细胞的药物(利血生20 mg，每日3次，口服；鲨甘醇50 mg，每日3次，口服；维生素B4 20 mg，每日3次，口服；等等)和(或)小剂量泼尼松1520 mg，口服，每日1次治疗。随着甲亢病情的控制，患者的白细胞会逐渐升至正常。32初诊未用药且白细胞总数3109L此类患者白细胞下降的程度比较严重，甚至部分患者出现粒细胞缺乏症(中性粒细胞3109L此类患者在甲亢的治疗过程中出现白细胞下降，但下降的程度较轻，白细胞总数在(34)109L之间，在没有明显感染症状时，可以在密切观察下继续小剂量用抗甲状腺药，同时辅以升白细胞药(利血生、鲨甘醇、维生素B4等)和(或)小剂量泼尼松1520 mgd治疗，如白细胞未能回升，则需停服抗甲状腺药。待白细胞回升后选用131I放射治疗或手术治疗甲亢。34初诊已用药且白细胞总数3109L治疗方案此类患者系由抗甲状腺药物引起的白细胞减少，且下降程度较重，易合并感染，病情较重，应积极处理。(1)立即停用抗甲状腺药物，如甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶等。(2)促进白细胞恢复。口服升白药(如前31)效果不佳，可使用粒细胞集落刺激因子(GcsF)，如惠尔血75300ug，每日1次。一般在用药的第3天白细胞开始回升。(3)应用泼尼松3060 mg，每日1次或氢化可的松，减轻机体应激反应。(4)抗感染治疗。由于白细胞减少，患者常合并感染，抗感染治疗是必要的。(5)丙种球蛋白的使用。单纯和(或)同时合并感染的白细胞减少的患者其用量为510 g，每日1次。如合并急性再生障碍性贫血者则可增加到04 g(kgd)，目的是增强机体抵抗力，抗体封闭。(6)降低循环中甲状腺激素水平，如患者甲亢症状明显，可用碘剂控制症状。(7)降低周围组织对甲状腺激素的反应，可选用B一肾上腺能阻断剂如心得安，目前认为其可抑制甲状腺激素对交感神经的作用，也可使末梢中T4转变为T3速度降低。(8)注意隔离消毒。如有条件应转层流病房，减少感染几率。降低费用。(9)对症治疗。(10)原发病的治疗。患者白细胞恢复正常后可采用131I放射治疗或手术治疗甲状腺功能亢进症。尽管目前甲亢合并白细胞减少(或粒细胞缺乏)的患者救治成功率较以前大大提高，但病情仍凶险，治疗费用也较高。追溯其病因，大多为未能按医嘱定期复查血常规，不能及时观察白细胞变化，以至延误病情，因此对患者进行教育指导十分重要。甲亢危象伴粒缺的处理1. 强有力的抗生素控制感染2.激素(拮抗应激,抑制T4-T3转化,升白细胞)3.静脉补液,维持循环正常,复方碘溶液10滴, Tid4.粒细胞集落刺激因子刺激骨髓造血5.有条件患者置于净化室或层流室防止继发感染.6.较大剂量心得安10-20mg qid7.支持治疗8.白细胞正常后可考虑用抗甲状腺药物甲状腺功能亢进症伴抗甲状腺药物所致肝损伤的识别与处理甲状腺功能亢进症(简称“甲亢”)患者可引起肝脏损害，抗甲状腺药物丙基硫氧嘧啶 (PTU)、甲巯咪唑(他巴唑)、甲亢平均有肝毒性作用，可导致肝细胞坏死或发生严重黄疸。正常识别与处理甲亢伴随及其治疗过程中发生的肝脏损害，对指导甲亢治疗及预防严重合并症的发生均有重要意义。l 甲状腺功能亢进与肝脏损害甲亢患者伴有肝损害早在1874年就有报道。在有效的抗甲状腺药物及131I应用于临床以前，肝功能明显异常及黄疸较为常见，主要见于甲亢病史较久，尤其伴有心功能不全者，其发生机制与心功能不全等有关。经治疗甲亢及合并的心功能不全等改善后黄疸和肝功异常也随之好转。甲状腺危象时可发生明显肝功异常及黄疸，其肝功能也随甲状腺危象病情的变化而变化。自从抗甲状腺药物及131I应用于临床后，甲亢伴严重肝损害的病人明显减少，但肝功能轻度生化异常者并不少见。我国台湾学者对95例甲亢未治患者肝功能状况的观察发现，AST、ALT、ALP、GGT和胆红素升高的比例分别为274、368、642、168和53。Aydemir等也发现，64例未治甲亢患者中有30例(468)至少有一种肝生化指标异常。这些异常通常没有特异症状，也不影响对甲亢治疗方式的选择。单纯甲亢造成肝细胞损害的机制可能与肝小叶中央相对缺氧有关。有研究发现，甲亢时尽管肝细胞的耗氧量是增加的，但肝血流并无相应增加。但也有单纯甲亢引起明显胆汁淤积者，Greenberger等于1964就报道了4例无心力衰竭甲亢患者伴黄疸的病例。该4例患者甲亢严重程度与血中胆红素水平不相关，随甲亢控制甲状腺功能正常后血中胆红素水平也逐渐正常。Yao等于1989年报道1例单纯甲亢发生严重胆汁淤积性黄疸的病例，该患者总胆红素水平高达286molL(正常218molL)，直接胆红素158 pmolL(正常041xmoiL)，并伴有肝酶异常，该患者曾疑为胰腺肿瘤行剖腹探查，术后血中总胆红素和直接胆红素分别升至616molL和342 izmolL。经用058 GBq131I治疗后1周血中胆红素水平明显下降，随访1个月后完全恢复正常。肝脏活检为小叶中心胆汁淤积。单纯甲亢发生黄疸的确切机制尚不清楚，有人认为，该类患者可能存在着胆红素代谢的潜在缺陷。近年来，不少甲亢患者接受131I治疗，大部分抗甲状腺药物所致肝损害的病人也接受了131I治疗，但也有个别甲亢患者经用131I治疗后出现严重黄疸者。Hasan等报道了1例甲亢经131I治疗后发生了严重黄疸，肝活检呈严重肝内和小管胆汁淤积，后经泼尼松及丙基硫氧嘧啶(PTU)治疗甲亢缓解后病情改善，但黄疸3个月后方完全消退。2抗甲状腺药物与肝损害抗甲状腺药物是1940年使用，给甲亢的治疗带来了根本性的变革。第一个用于治疗甲亢的药物为硫脲嘧啶，该药因为副反应太大而被淘汰。丙基硫氧嘧啶(PTU)、甲巯咪唑、甲亢平因副反应较小而被保留了下来。甲亢平口服后在体内逐渐水解、游离出甲巯咪唑而发挥作用，故二者属同类药物。相对于该类药物引起的皮疹、药物热及粒细胞缺乏而言，其引起肝损害的副反应相对少见。Vitug等于1985年复习了所有英文文献中抗甲状腺药物丙基硫氧嘧啶(PTU)、甲巯咪唑、甲亢平引起严重肝损害的资料，共有30例报道。Williams等于1997年回顾分析了丙基硫氧嘧啶(PTU)首次报道肝损害后50年间引起严重肝损害的英文资料。50年间从Medline上检索到资料完整的丙基硫氧嘧啶(PTU)所致肝严重损害病例28例，加上作者报道的2例共30例。该30例以女性较多，女：男=83：1。其中8例死亡。大部分病人发生肝损害后立即停用抗甲状腺药物，其甲亢采用了131I治疗，少数采用了心得安、甲巯咪唑等药物治疗，个别进行了手术治疗。对其肝脏损害，大部分病人停用丙基硫氧嘧啶(PTU)后仅给予支持治疗肝功恢复，有3例使用了类固醇治疗，2例接受了肝移植。国内协和医院总结了1993-2002年间940例甲亢服用丙基硫氧嘧啶(PTU)肝脏损害的情况，其中有12例(13)患者发生了有症状的肝损害，男女比例为1：11。从开始服药至出现肝功损害的时间777 d不等。停服丙基硫氧嘧啶(PTU)后所有患者肝功能恢复正常，恢复时间14140 d。Khovidhunkit等报道了1例丙基硫氧嘧啶(PTU)所致肝功能衰竭患者，其甲亢治愈后肝功能完全恢复。该患者在服用丙基硫氧嘧啶(PTU) 4个半月后出现了黄疸、腹痛及急性肝炎表现，ALP和AST分别高达943UL和715 UL。经用大剂量131I (105 GBq)治疗后甲状腺功能及肝功能均进行性恶化，后采用地塞米松及饱和碘溶液及支持治疗，肝活检呈格栅状纤维化、胆管增生及肝细胞坏死。在等待肝移植过程中随甲状腺功能好转，肝功能也稳定改善，故未行肝移植。停用地塞米松及饱和碘溶液治疗后甲亢症状再次出现，故又采用073 GBq131I治疗甲亢，之后转为甲低，行甲状腺素替代治疗，病人情况恢复良好。丙基硫氧嘧啶(PTU)引起的肝脏损害临床表现缺乏特异性，严重肝毒性反应可以发生在开始治疗阶段，也可出现在较小剂量维持阶段。肝功能实验室检查指标进行性恶化是其重要线索。肝脏活组织检查呈非特异性肝细胞坏死。由于丙基硫氧嘧啶(PTU)所致