三阴性乳腺癌的生物学特征和治疗策略.pptVIP

三阴性乳腺癌的生物学 特征和治疗策略,福 建 省 肿 瘤 医 院 乳 腺 内 科 刘 健 上海 2008.08.29,提 纲,三阴性乳腺癌的概念 三阴性乳腺癌的特征 三阴性乳腺癌的治疗策略,第一部分 三阴性乳腺癌的概念,三阴性乳腺癌的定义,三阴性乳腺癌指乳腺癌细胞的雌激素受体（er）、孕激素受体（pr）和人表皮生长因子受体-2（her-2）均阴性的乳腺癌亚型。 三阴性乳腺癌的特征与基底细胞样乳腺癌（basal-like） 、brca1相关乳腺癌极为相似。,三阴性乳腺癌成为关注热点,heiz f,et al.2008 asco abs.1010,三阴性乳腺癌的判断标准,yi s y et al.2008 asco abs.1008,allred score标准,三阴性乳腺癌的异质性,基底细胞样癌的几种定义,er/her-2-、ck5/6和/或her-1+。 ck5/6+、cavoelin1+、caix+、p63和/或cd117+。 ck5/6和/或ck14+ ck5/14+,三阴性乳腺癌与基底细胞样癌区别,基底细胞样乳腺癌表达乳腺基底细胞的基因特征，绝大部分er-，pr-，her-2-。 基底细胞样癌和三阴性乳腺癌的临床、病理特征极为相似。 临床上两者经常互通，但两者并非同一类型。 三阴性乳腺癌是基底细胞样乳腺癌的主要类型，目前缺乏有效的治疗手段，病情迅速恶化。,三阴性乳腺癌与基底细胞样癌关系,三阴性乳腺癌与brca1相关乳腺癌的比较,brca1相关乳腺癌与基底细胞样癌关系,三阴性乳腺癌,基底细胞样癌,brca1相关乳腺癌三者间的关系,犹太妇女brca1突变 与三阴乳腺癌关系密切,495例犹太妇女乳腺癌患者的dna样品分析结果： 三阴乳腺癌65例，占13.1%， brca1突变者中70.4%是三阴乳腺癌， 非brca1突变者中仅有9.8%是三阴乳腺癌（p0.001）， 三阴乳腺癌往往预示着brca1突变，这有助于治疗用药的选择。,第二部分 三阴性乳腺癌的特征,基底细胞样癌的基因特征,基底细胞样乳腺癌的关键基因 egfr、ki-ras、cry/ab等,perou c m.2008 asco,基底细胞样癌基因表达 与其他类型的差异,perou c m.2008 asco,基底细胞样癌与非基底细胞样癌的比较 免疫组化（ihc）,三阴性乳腺癌与其他类型的分子标志差异,yi s y et al.2008 asco abs.1008,三阴性乳腺癌预后与分子标志的关系,三阴性乳腺癌患病因素,三阴性乳腺癌的发病率,三阴乳腺癌约占乳腺癌的15%左右。bauer et al.cancer. 2007;109(9):1721-1728. 244例乳腺癌中，三阴乳腺癌39例，占16%。 tohfe et al. 2008 asco abstr 22134. 348例乳腺癌中，19.3%是三阴乳腺癌。choi et al. 2008 asco abstr 11587. 1776例乳腺癌中237例是三阴乳腺癌，占13.4%。 osako et al. 2008 asco abstr 22208. 1601名患者中 190名为三阴乳腺癌患者，占11.2。dent et al clin. cancer res. 2007.13: 4429-4434. 482名乳腺癌患者中117名为三阴乳腺癌，占24.3%。haffty et al. j clin oncol 2006,24:5652-5657.,三阴性乳腺癌与种族关系,三阴乳腺癌124例，57.3%为非洲裔美国人，14.5%西班牙人，28.2%其他种族人。 nathan et al. 2008 asco abstr 1100. 在美国非洲裔妇女乳腺癌发生率占24%，但死亡率占33%。dean-colomb et al. 2008 asco abstr 22014. 282例非洲裔妇女乳腺癌,其中，三阴乳腺癌占30%。 khan et al. 2008 asco abstr11039. 147例三阴乳腺癌中非洲裔妇女占90%。 aggarwal et al. 2008 asco 22207.,三阴性乳腺癌的临床特点,易发生内脏转移 预后与肿瘤大小和淋巴结状态无关 短期内复发 复发高峰在1-3年 5年内死亡率高 脑转移风险高 迅速出现远处转移并导致死亡 目前缺乏有效的治疗方法,三阴性与非三阴性乳腺癌的临床特征比较,三阴性与非三阴性乳腺癌的临床特征比较,heiz f,et al.2008 asco abs.1010,三阴性乳腺癌的组织学级别高,yi sy et al.2008 asco abs.1008,三阴性乳腺癌的局部受累较常见,yi sy et al.2008 asco abs.1008,三阴性乳腺癌的局部复发情况更严重,yi sy et al.2008 asco abs.1008,三阴性与非三阴性乳腺癌的预后比较,三阴性乳腺癌预后差,三阴性乳腺癌无远处转移生存率低 中位随访8.1年,三阴性乳腺癌远处转移风险在头三年 中位随访8.1年,三阴性乳腺癌总生存率比较,yi sy et al.2008 asco abs.1008,三阴性乳腺癌治疗结束到死亡的时间,yi sy et al.2008 asco abs.1008,三阴性乳腺癌5年生存率低,heiz f,et al.2008 asco abs.1010,三阴性乳腺癌易发生脑转移,三阴性乳腺癌发生脑转移时间早,heiz f,et al.2008 asco abs.1010,发生脑转移后存活时间短,heiz f,et al.2008 asco abs.1010,美国非洲裔妇女三阴乳腺癌的临床特点,282例美国非洲裔妇女乳腺癌，三阴乳腺癌占30%，中位年龄57岁，iii/iv与非三阴乳腺癌相比为高(32% vs. 20%, p0.01)， 中为随访5.5年，i期三阴乳腺癌的局部复发率与非三阴乳腺癌相比为高（25% vs.10%，p=0.04），ii期三阴乳腺癌和非三阴乳腺癌的局部复发率分别为31%和13%（ p=0.02）， i期三阴乳腺癌和非三阴乳腺癌的dfs分别为4.7年和8.7年（p=0.04）， ii期三阴乳腺癌和非三阴乳腺癌的os分别为2.8年和7年（p=0.01)。,基底细胞样癌乳腺癌的预后极差,第三部分 三阴性乳腺癌的治疗策略,三阴性乳腺癌的治疗策略,三阴性乳腺癌治疗的靶点,引起dna双链断裂的化疗药物,部分化疗和靶向药物 对basal-like乳腺癌的作用,perou c m.2008 asco,三阴性乳腺癌的新辅助化疗 与非三阴性乳腺癌比较总生存率低,三阴性乳腺癌的新辅助化疗 与非三阴性乳腺癌比较，pcr病例的预后一样好,三阴性乳腺癌新辅助化疗pcr率,perou c m.2008 asco,紫杉醇及蒽环类的新辅助化疗,在接受含紫杉醇及蒽环类的新辅助化疗后，病理完全缓解率 basal-like乳腺癌：45% (95% ci, 24-68) her-2高表达型乳腺癌：45% (95% ci, 23-68) luminal型乳腺癌：6 (95% ci, 1-21)， normal-like型乳腺癌：无一获得病理完全缓解 (95% ci, 0-31)。 研究表明basal-like型乳腺癌及her-2高表达型乳腺癌患者相对于luminal型及normal-like型乳腺癌对含紫杉醇及蒽环类的新辅助化疗效果更好。,ac方案新辅助化疗,107名患者中，34名(32%)为basal-like型乳腺癌,11名(10%)为her2高表达型乳腺癌,62名(58%)为luminal型乳腺癌。 在经过ac方案新辅助化疗后,三种肿瘤的临床完全缓解率分别为85%、70%及47（p 0.0001）. 病理完全缓解率分别为27、36及734（p = 0.01）。 basal-like型及 her2高表达型乳腺癌对化疗早期疗效好，但其无远处转移生存率及总生存期均较luminal型乳腺癌差，p值分别为0.04及0.02。 basal-like型及her2高表达型乳腺癌经治疗后出现高复发、预后差，很大程度上与化疗后肿瘤残留有关(p = 0.003) 。,三阴性乳腺癌新辅助化疗有较高的pcr率,affymetrix u133a基因预测,i-iii期乳腺癌根据分子表型区分为er-/her-2-(n=97)和er+/her-2-(n=132)两型，接受t/fac方案新辅助化疗， 疗效达pcr或微残留者在er-/her-2-型为47%，er+/her-2-型为17%。 er-/her-2-型基因预测因子包含116基因探针，其敏感性为78%、特异性77%、阳性预测值和阴性预测值均为78%，预测价值auc=0.85。er+/her-2-型基因预测因子包含89基因探针，其敏感性为64%、特异性84%、阳性预测值44%和阴性预测值92%，预测价值auc=0.84。 该技术预测t/fac方案的治疗效能对er-/her-2-型能提高7倍，对er+/her-2-型能提高5倍。,多西紫杉醇/卡铂新辅助化疗,60例ii、iii期乳腺癌 4周期多西紫杉醇和卡铂新辅助化疗 14例pcr病例中10例是三阴乳腺癌，相比hr+/her2型 (p=0.0847)或her2+型(p=0.0635)，三阴乳腺癌具有更高的pcr率。,含铂类方案联合靶向药物新辅助化疗,紫杉类能提高三阴性乳腺癌辅助化疗效果,高危乳腺癌的高剂量辅助性化疗,大于9个淋巴结转移的高危乳腺癌： 4周期e90c600序贯3周期的c600m40f600方案（双周方案） 2周期e90c600（双周方案）序贯2周期的e90c3000thiotepa400 方案（hd）（三周方案） 高剂量化疗组在无事件生存率及总生存期方面均有明显改善（高危乳腺癌较非高危乳腺癌的5年efs: 62% vs 41% hazard ratio (hr) = 0.60, 95% ci 0.430.85, p = 0.004; os: 76% vs 61% (hr = 0.58, 95% ci 0.390.87, p = 0.007）。 治疗效果在三阴乳腺癌或肿瘤等级为g3这些具有较差预后表型的乳腺癌患者中尤为显著。,ncic ctg ma.21试验资料,入组2104例中的1623例测定er, pr, 和her2， 三阴乳腺癌551例，随访30.4个月后共有261个病例复发， 经cox模型分析，3年rfs三阴乳腺癌为80.5%，全部已测定er, pr, 和her2患者为86.5%（ p=0.0002）,未测定者为87.7%（p 0.0001)。 多因素分析提示三阴乳腺癌rfs明显降低。因复发病例太少尚无法分析不同方案对三阴乳腺癌的影响。,含铂类方案对晚期三阴性乳腺癌效果,yi s.y et al.2008 asco abstr 1008,卡铂联合紫杉醇治疗晚期三阴乳腺癌,对14名发生远处转移或复发的三阴乳腺癌：4名患者既往接受含紫杉醇的方案辅助化疗，6名患者既往接受含蒽环类的方案辅助化疗。 tc方案：紫杉醇80mg/m2及卡铂auc2 d1, d8, d15每周方案或紫杉醇175mg/m2及卡铂auc5 d1三周冲击方案 8名患者（57%）pr（其中有3名患者治疗后达大pr），2名患者达sd，4名患者发生肿瘤进展。 治疗后肿瘤中位进展时间为16周（4-28周）。 tc方案对远处转移及复发的三阴乳腺癌患者有较高的有效率，对既往用过紫杉醇的患者及有大病灶患者仍呈现出较好的效果。,晚期三阴性乳腺癌的靶向治疗,三阴乳腺癌的增殖依赖egfr/her1 cetuximab /carboplatin效果更好,tbcrc 001试验共有102例转移性三阴乳腺癌入组 31例单用cetuximab： pr 6% ，sd 4%, 71例cetuximab 联合carboplatin：rr 18%, sd 9%. 一线治疗rr14%，二线治疗rr 31%,三线治疗rr 17%， 似乎疗效不受既往化疗影响. 三阴乳腺癌的中位pfs仅2个月，提示预后凶险。 9个病人在治疗前后活检，其中2例egfr 通路的基因表达减弱（1pr, 1sd），5例基因表达不变或增高(1sd, 4 pd)。,有效的治疗前后基因表达水平的改变 tbcrc001试验 cetuximab/carbplatin,perou c m.2008 asco,三阴乳腺癌治疗的最佳策略是寻找作用靶点,dna：dna畸变如brca1突变，随后的dna修复障碍。治疗上用导致dna双链断裂的药物：铂类、拓钋异构酶i和ii抑制剂 parp1：dna单链断裂修复的关键酶，对brca1突变者，治疗上用parp1抑制剂，使brca1失去功能。 egfr：过度表达者(50-70%)，用cetuximab,erlotinib。 c-kit: 过度表达者(31%)，用lmatinib。 src: 酪氨酸激酶，过度表达者对dasatinib敏感。 其他：雄激素受体（bicalutami