课件：第三十四章抗菌药物概述内蒙古医学院.ppt

第六篇 抗菌药物概述,内蒙古医学院药学院 常福厚,2019,-,1,第三十四章 抗菌药物概述,第一节 化学治疗概念 抗菌药物是指由生物包括微生物(如细菌、真菌、放线菌)、植物和动物在内，在其生命活动过程中所产生的，能在低微浓度下有选择性地抑制或影响它种生物功能的有机物质-抗生素(antibiotics)及人工半合成、全合成的一类药物的总称。属抗微生物药物(antimicrobial agents)。它们对病原菌具有抑制或杀灭作用，是防治感染性疾病的一类药物。,2019,-,2,化学治疗(chemotherapy）的概念,化学治疗(chemotherapy）简称化疗，是指用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物(包括病毒、衣原体、支原体、立克次体、细菌、螺旋体、真菌)、寄生虫及恶性肿瘤细胞，消除或缓解由它们所引起的疾病。所用药物简称化疗药物。,2019,-,3,机体、抗菌药物及病原微生物的相互作用关系,由病原微生物、寄生虫所致感染性疾病及恶性肿瘤是一类常见病、多发病，在应用化疗药物防治这一类疾病过程中应注意机体、病原体、药物三者之间的相互关系(图34-1),药动学过程,致病力,机体,抗病力,病原微生物,耐药性,抑制或杀灭,抗菌药物,不良反应,2019,-,4,理想的抗病原微生物药物应具备:,1对致病病原微生物有高度选择毒性，而对宿主无毒或毒性极低，或能与其他抗病原微生物药联合应用增强疗效，杀灭病原体。 化疗指数（chemotherapeutic index)=LD50/ED50 安全指数（safety index)=LD5/ED95, 2细菌对其不易产生耐药性。 3具有优良的药动学特点，最好为速效、强效及长效药物。 4性状稳定，不易被酸、碱、光、热及酶等破坏。 5使用方便、价格低廉。,2019,-,5,抗菌谱的概念,抗菌谱(antibacterial spectrum)是指药物抑制或杀灭病原微生物的范围。 某些药物仅作用于单一菌种或局限于某属细菌，其抗菌谱窄，如异烟肼仅对结核杆菌有效，而对其他各种细菌无效。 另一些药物抗菌范围广泛，称为广谱抗菌药，如四环素、氯霉素及近年新发展的青霉素类及头孢菌素类等。 抗菌药物的抗菌谱即是它们的治疗作用对象，是临床选药的基础。,2019,-,6,抗菌活性的概念,抗菌活性是指药物抑制或杀灭病原微生物的能力。 一般可用体外与体内(化学实验治疗)两种方法来测定。体外抗菌实验对临床用药具有重要参考价值，但应注意其局限性，因为这并不反映药物在感染部位的浓度，也末考虑可影响治疗效果的局部因素。,2019,-,7,抑菌剂，最低抑茵浓度、杀菌剂最低杀茵浓度的概念,凡有抑制微生物生长、繁殖能力的药物称为抑菌剂(bacteriostaic)，如磺胺类，四环素类等。 能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度称最低抑茵浓度(minimal inhibitory concentration,MIC)。 凡有杀灭微生物能力的药物称杀菌剂(bactercide)，如青霉素类、氨基甙类等。 能够杀灭培养基内细菌的最低浓度称最低杀茵浓度(minimal bactericidal concentration，MBC)。,2019,-,8,抗生素后效应（postantibiotic effect,PAE)的概念,是指细菌短暂接触抗生素后，虽然抗生素血清浓度降致最低抑菌浓度以下或消失后，对微生物的抑制作用依然持续一定时间。,2019,-,9,第二节 抗菌药物的作用机制,根据抗菌药物对细菌结构及功能的干扰环节不同，其作用机制可分为下列几类。 一、抑制细菌细胞壁合成 二、影响细胞膜通透性 三、抑制蛋白质合成 四、抑制核酸代谢 五、影响叶酸代谢,2019,-,10,一、抑制细菌细胞壁合成,细菌胞质膜外的细胞壁，主要由粘肽构成，细胞壁除具有维持细菌的正常形态和物质交换功能外，主要用以保持菌体内高渗压，使其不受外周环境变化的影响。青霉素及头孢菌素类能与细菌胞质膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，其中最重要的一种PBP即为转肽酶，青霉素将此酶乙酰化而失活，阻止胞质外粘肽交叉联接。,2019,-,11,抑制细菌细胞壁合成,万古霉素则通过在胞质膜上抑制线性多糖肽链的形成而破坏细菌细胞壁。由于细胞壁缺损，菌体内的高渗压在等渗环境中水分不断渗入，致使细菌膨胀变形，加上激活自溶酶，使细菌裂解而死亡。,2019,-,12,二、影响细胞膜通透性,细菌的各种膜性结构主要是由类脂质和蛋白质分子构成的一种半透膜，具有渗透屏障及物质交换功能。 多粘菌素类为具有表面活性的双极性分子;能迅速与膜中的磷脂结合并破坏某些革兰氏阴性菌外膜脂质双层结构。 制霉菌素及两性霉素B等能与真菌胞浆膜上的麦角固醇类结合，使膜通透性增加，可导致菌体内的氨基酸、核苷酸、蛋白质、糖和盐类等细胞内容物外漏而死亡。,2019,-,13,三、抑制蛋白质合成,细菌为原核细胞，其核蛋白体为70S，由30S和50S亚基组成。哺乳动物为真核细胞，核蛋白体为80S，由40S及60S亚基构成，因而它们的生理、生化功能有所差异。 能与细菌核蛋白体50S亚基结合，可逆性抑制蛋自质的合成的有氯霉素、林可霉素类、大环内醋类。 能与核蛋白体30S亚基结合而抑制细菌的有四环素类。 而能与30S亚基结合，并影响蛋白质合成的多个环节而杀菌的药物有氨基甙类。,2019,-,14,四、抑制核酸代谢,利福平抑制DNA依赖的RNA聚合酶，阻碍mRNA的合成。喹诺酮类抑制DNA回旋酶，阻碍敏感细菌DNA的复制。,2019,-,15,五、影响叶酸代谢,磺胺类、甲氧苄啶(TMP)分别抑制二氢蝶酸合成酶及二氢叶酸还原酶，干扰叶酸代谢。阻碍核酸前体物质嘌呤、嘧啶的合成，从而发挥抗菌作用。,2019,-,16,第三节 细菌耐药性及其产生机制,耐药性(resistence)又称抗药性，分为天然耐药性与获得耐药性两种。这里所述的均指获得耐药性，系由细菌与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失。 获得耐药性的产生是抗菌药物临床应用中的一个严重问题。,2019,-,17,抗菌药物耐药性在细菌中间的传播是在三个水平上进行的,1.通过细菌在人群中间从一个人到另一个人的转移而传播 2.通过耐药基因在细菌之间从一种细菌到另一种细菌转移而来,通常由质粒介导. 3.通过耐药基因在细菌内遗传元素之间的转移而在质粒-质粒间或质粒-染色体之间传播,系由转座子(transposons)介导的.,2019,-,18,质粒,转座子的概念,质粒(plasmid)是一种闭合环状双股超螺旋结构的DNA,是染色体外具有遗传功能的基因成分,存在于胞质内,可不依赖于染色体进行质粒DNA复制.质粒带有各种基因,包括耐药基因,带有耐药基因的质粒称为耐药性质粒(R-plasmid). 转座子（transposons)使DNA系列中的一部分，能使他们自己从一个DNA分子（供体）转移或移位到另一个DNA分子（受体）。转座子与质粒不同，他不能独立复制。但当转座子与有复制功能的质粒和染色体在一起，并成为质粒或染色体的一部分时，转座子可以被复制。因此，转座子可携带一种或多种耐药基因，并依附在一个质粒上免费搭车到一个新的菌种。,2019,-,19,配接、转化和转导的概念,耐药性的获得可由突变而来并选择垂直传递给子代，这种基因突变率低，突变细菌的致病力、繁殖力均降低。这种基于染色体突变产生的耐药性在临床耐药菌中仅占次要地位。 临床上最为常见的耐药性系平行地从另一种耐药菌转移而来。 配接(conjugation)：在细菌间通过性纤毛或结合桥相互结合过程中发生的基团转移称为配接。 转化(transformation)：通过DNA的释出，耐药基因被敏感菌获取，再组合而变成耐药菌称为转化。 转导(transduction)：通过嗜菌体将耐药基因转移称转导。,2019,-,20,细菌对抗菌药产生耐药性的机制,1.药物不能到达其靶部位。如由于细胞壁的渗透性改变，膜的屏障作用，由特异性蛋白所构成的水通道(porins)的缺乏，或缺少转运系统等使药物向细菌内扩散速度降低，不能进入细胞内。或细胞内主动外排系统增强，外排药物速度大于药物内流速度，降低药物在细菌内的积聚而产生耐药。,2019,-,21,细菌对抗菌药产生耐药性的机制,2细菌所产生的酶使药物失活。如-内酰胺酶可水解青霉素或头孢菌素类。钝化酶(又称合成酶)可催化某些基团结合到抗菌药的-OH基或-NH2基上，使氨基甙类药物失活。,2019,-,22,细菌对抗菌药产生耐药性的机制,3菌体内靶位结构的改变。有些药物的转运机制是能量依赖性的，在厌氧环境中不起作用，一旦药物到达靶结合部位，必定对致病微生物起破坏作用。靶部位的自然性或获得性改变，使药物的结合或作用受阻就产生耐药性。,2019,-,23,细菌对抗菌药产生耐药性的机制,4其他，如代谢拮抗物对氨基苯甲酸形成增多，而导致对磺胺类耐药等。 交叉耐药性（cross resistence）是指致病微生物对某一种抗菌药物产生耐药性后，对其它作用机制相似的抗菌药物也产生耐药性。 随着抗菌药物的广泛使用，耐药菌越来越多。为避免或减少耐药性的产生，除应注意合理应用抗菌药物，有计划的轮换应用外，还要求广大药学工作者通过基因工程、化学结构改造，开发创制具有高效、耐酶、易透入菌体的新抗菌药物。,2019,-,24,第四节 抗菌药物应用的基本原则,抗菌药物是防治感染性疾病不可缺少的药物。由于抗生素的应用，很多传染病的死亡率有了大幅度的下降，以往认为无法挽救的疾病其预后亦大有改观。随着抗菌药物的广泛使用，尤其是滥用，也给治疗带来了许多新问题。如药物的毒性反应、过敏反应、二重感染以及细菌耐药性的产生等。,2019,-,25,合理使用抗菌药物,合理使用抗菌药物系指在明确指征下选用适当的抗菌药物，采用适宜的剂量及疗程，以求达到杀灭病原微生物及控制感染。同时采取相应措施，以增强患者的免疫力和防止各种不良后果的产生。,2019,-,26,合理使用抗菌药物,一、严格按照适应证选药 感染性疾病治疗中确定抗菌药物最佳的适宜选择方案要求对致病菌的临床正确诊断，详尽的药理学知识及微生物学因素(如细菌学诊断和体外药敏实验)三方面资料。但后二者通常考虑较少或被忽视。应用中首先应明确是否有使用抗菌药的指征，抗菌药应用的唯一指征为细菌感染，而对病毒感染无效。,2019,-,27,一、严格按照适应证选药,感冒、上呼吸道感染等病毒性疾病，发热原因不明者，除病情严重并怀疑为细菌感染外，不宜用抗菌药。切记，在细菌学诊断未明确而又必须使用抗生素治疗前，须先取血液或其他体液标本，以便进行细菌培养鉴定。起始的治疗尤其当感染严重威胁生命时，往往依据经验使用抗菌药，由于致病微生物尚未确定，常采用联合用药或单一广谱抗菌药。,2019,-,28,一、严格按照适应证选药,一旦致病菌确定，就应改变疗法，选用更特效、窄谱、低毒药物完成治疗。起始的经验性抗菌治疗理想方案的确定，要求对可能的致病菌及它们对抗菌药的敏感性有一个基本的了解。表34-1为临床抗菌药物的选用提供参考。,2019,-,29,一、严格按照适应证选药,应用时，还必须考虑病人全身情况，如防御功能、年龄、遗传因素、妊娠、哺乳状况、有无过敏史等。肝、肾功能，感染部位、药代动力学特点、细菌产生耐药性的可能，不良反应和价格等方面因素综合考虑，加以调整。对毒性较大的药物，还应根据药物的血药浓度监测，实施用药的个体化。此外，预防性应用抗菌药物亦应严格掌握适应证。应尽量避免在皮肤粘膜等感染部位局部应用抗菌药物。,2019,-,30,二、抗菌药物的联合应用,传统上，化学治疗强调单一用药，主要利用其对细菌的选择性。随着抗菌药物的广泛应用，联合应用越来越多，同时应用两种或两种以上的抗菌药物有一定的合理性，尤其在一些特定情形下更是如此。,2019,-,31,(一)联合用药目的,1发挥药物的协同抗菌作用以提高疗效，如磺胺药与TMP合用，使细菌的叶酸代谢受到双重阻断，抗菌作用增强，抗菌范围也有扩大。 青霉素类使细菌细胞壁合成受阻，合用氨基甙类，易于进入细胞而发生作用，同时扩大抗菌范围。 -内酰胺酶抑制剂与内酰胺类合用可以有效地治疗由产生-内酰胺酶的致病菌引起的感染。,2019,-,32,(一)联合用药目的,2延缓或减少耐药性的产生，如抗结核治疗，联合用药能大大减少耐药结核杆菌的产生。 3联合用药对混合感染或不能作细菌学诊断的病例可扩大抗菌范围。,2019,-,33,(二)联合用药的适应证,1病因未明的严重感染 先取有关标本留待培养鉴定，后即联合用药，待确诊后再行调整 2单一抗菌药不能有效控制的混合感染或严重感染，如肠穿孔所致腹膜炎，胸、腹严重创伤后，或心内膜炎、败血症、中性粒细胞减少症患者合并绿脓杆菌感染等。 3长期用药可能产生耐药性者 如结核病。 4其他 如治疗隐球菌脑膜炎，合用两性霉素B与氟胞嘧啶，可减少前者的剂量，因而减轻毒性反应。,2019,-,34,(三)联合用药中药物的相互作用,抗菌药物之间或抗菌药物与其他药物同用时，可能发生对微生物和对机体的相互作用，引起药物作用的减弱或毒性增强，应予注意。两种抗菌药物联用在体外或实验动物中可产生无