课件：抑制剂治疗进展.ppt

洪叶 2014.4.18,JAK抑制剂治疗MF的研究进展,2019,-,骨髓纤维化,骨髓纤维化包括 原发性骨髓纤维化 (primary myelofibrosis，PMF) 真性红细胞增多症后骨髓纤维化 (postPolycythemia vera，post-PV) 原发性血小板增多症后骨髓纤维化 (post-Essential thrombocythemia， postET),-,PMF是一种起源于造血干细胞阶段的克隆性骨髓增殖性肿瘤 其特点为贫血； 脾脏肿大； 外周血中CD34+细胞，不成熟粒细胞，有 核红细胞和泪滴状成熟红细胞增多； 骨髓纤维化和异形巨核细胞增多； 50%的患者存在JAK2/V617F点突变。 预 后 中位生存期为 5 年，近20%演变为急性白血病。,骨髓纤维化,-,PMF治疗目前是采取依国际预后积分系统 (IPSS)的分组治疗策略： 骨髓移植是唯一治愈的方法 姑息性对症支持治疗,骨髓纤维化,-,JAK是一类胞质内非受体型可溶性酪氨酸蛋白激酶，其所在的JAK/STAT信号转导通路广泛参与细胞的增殖、分化、凋亡及免疫调节过程，与肿瘤的发生发展密切相关。,JAK-STAT,-,-,JAK抑制剂的临床开发,背景介绍,-,2011年11月6日，FDA批准了新药ruxolitinib（Jakafi）的加速上市申请，用于治疗骨髓纤维化。,背景介绍,-,药物试验,COMFORT-1,-,分组：ruxolitinib（155）vs 安慰剂（154） 剂量：15mg/20mg每日两次口服，持续24周 主要终点：脾体积减少35%的患者比例 次要终点：反应的持久性、症状负荷的变化、总生存期,药物试验,COMFORT-1 方法,-,药物试验,COMFORT-1 分组,-,COMFORT-1 结果,药物试验,主要终点 Ruxolitinib组：41.9% 安 慰 剂 组 ： 0.7% （P0.001）。,-,药物试验,COMFORT-1 结果,-,COMFORT-1 结果,药物试验,次要终点 Ruxolitinib组：45.9% 安 慰 剂 组 ： 5.3% (P0.001),-,药物试验,COMFORT-1 结果,-,药物试验,COMFORT-1 结果,总生存期 Ruxolitinib组：13例 安 慰 剂 组 ： 24例 (P=0.04),-,药物试验,COMFORT-1 结论,-,药物试验,COMFORT-2,-,分组：ruxolitinib（146）vs 可获得的最佳疗法(BAT)（73） 主要终点：第48周脾体积减少35%的患者比例 次要终点：第24周脾体积减少35%的患者比例,COMFORT-2 方法,药物试验,-,药物试验,COMFORT-2 分组,-,药物试验,COMFORT-2 结果,在48周，ruxolitinib使平均可触及的脾长度减少56%，但BAT组脾长度增加4%,-,药物试验,COMFORT-2 结果,实验组患者在总体生活质量指标方面有改善，并且与骨髓纤维化相关的症状减少。,-,可显著改善症状及生存质量，对长期生存率尚无影响,药物试验,-,JAK2V617F突变等位基因负荷下降20的患者脾脏体积缩小的治疗反应更持久。,药物试验,-,不良反应,Ruxolitinib 25mg bid，或100mg qd口服为最大耐受剂量。 非血液学不良反应： /期临床试验中，153例患者中发生率不到10 血液学不良反应：骨髓抑制,-,不良反应,血红蛋白下降,-,不良反应,红细胞输注率,-,Ruxolitinib不存在致畸性、基因毒性以及致癌作用。在动物实验中，只有致死剂量才会出现胎儿的体重减轻和或流产的增加。该药物的分级为C级。Ruxolitinib不会影响男性或者女性的生殖能力，但会导致流产的增加。,药物安全性,-,体外研究显示，JAK2JHl结构域的5种非同义的点突变可以导致对Ruxolitinib的耐药。此外，由于这一类的抑制剂均作用于ATP结合位点，此类突变还能产生对其他JAK抑制剂的交叉耐药。JAKl激酶结构域的突变以及JAK2同源氨基酸的突变也被证实能够引起对Ruxolitinib的耐药。但是，目前在患者中还未证实存在导致Ruxolitinib耐药的突变。,耐药研究,-,明确的疗效,持续的脾体积缩小 改善疾病相关的体质性症状 耐受良好,-,为何JAK2V617F突变患者与野生型患者之间临床疗效没有显著性差异？ 对JAK2V617F突变等位基因负荷、骨髓纤维化影响程度究竟有多大？ 与沙利度胺、来那度胺等药物联合治疗是否可以进一步改善疗效？ 是否适用于IPSS低危及中危-1患者的治疗？,尚待解决的问题,-,后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用 资料仅供参考，实际情况实际分析,感谢您的观看和下载,The user can demonstrate on a pro