侧C7移位正中神经后的脑功能重组.doc

健侧C7移位正中神经后的脑功能重组改变及其临床意义徐文东左传涛徐建光顾玉东复旦大学附属华山医院【摘要】目的：探讨健侧C7移位术后的脑功能区变化的现象和可能的机制，为临床促进健侧C7移位后功能的恢复提供理论依据。病例与方法：检测组：左侧全臂丛根性撕脱伤后行健侧C7移位术的成年男性患者6例，在健侧肩内收带动下患侧屈腕屈指肌力达M3或以上；对照组：正常成年男性6例。检测内容为静息状态下PET扫描和健侧（右侧）肩内收PET。结果：1、静息状态下检测组右侧感觉皮层（顶叶）、右侧运动皮层（中央前回）、右侧运动辅助区（BA6）、右侧基底节区（尾状核头和壳核）的兴奋性较正常人减低。2、检测组右侧肩内收时右侧半球额、顶叶皮质区兴奋，包括SM1和SMA，同时皮质下区域也有兴奋。讨论：利用PET脑功能显像，首次证实了在成年人大脑中存在跨两半球的可塑性变化，并定位了参与功能重组的区域，提出在受伤后早期即通过视觉、听觉等感觉刺激进行早期的康复治疗，同时在神经再生后应当以利用思想来训练患手自主活动的康复治疗观念。【关键词】神经移位健侧C7大脑可塑性PET健侧C7移位正中神经是目前治疗全臂丛根性撕脱伤的常用术式。1986年顾玉东首创，通过健侧的C7神经根支配患侧（以尺神经做移植桥接）的正中神经。有近一半的患者因此恢复了患手的感觉（S3）和屈腕、屈指动作（M3）。但是，大多数的患者不能获得自主的患手活动能力，而必须依靠健侧上肢的活动带动，限制了健侧C7手术疗效的提高。这与手术的特点有关。神经生理学证实，正常人的一侧上肢是由对侧大脑半球支配的，而健侧C7移位术改变了正常的周围神经通路，患侧的正中神经是由健侧的C7神经根支配，看上去需要一侧大脑半球支配双侧上肢两种完全不同的运动。大脑有这种能力吗？如果有，我们应该怎样促进这种能力的形成？这是进一步提高健侧C7移位疗效的关键。要回答这个问题，首先我们必须了解健侧C7移位后大脑发生了怎样的变化？本研究的目的是通过PET显像技术，初步揭示健侧C7移位术后脑功能变化的规律。病例与方法：检测组：6例成年男性患者（全部是左侧全臂丛根性撕脱伤），于1994-1998间行健侧颈7移位术。患者伤时的平均年龄为25.53.4岁；受伤到手术的平均时间为5.81.5个月。表1列出了这些病例的一般资料。对照组：6例成年健康男性。他们的年龄结构与受试组近似。所有的实验过程均被复旦大学医学中心医德委员会认可，所有的受试者均予知情同意。病例 年龄(yrs) 时间间隔(mos)受伤至健侧C7手术第一期健侧C7手术第一期至第二期第二期至PET检测屈腕、屈指肌力 1275567322686784327745034216770453041086462253633表1：检测组6例患者的一般情况手术方法： 所有的受试病人在术前均被临床诊断和肌电图确定为臂丛神经根性撕脱伤，并在术中予以证实为C5-T1撕脱。健侧颈7移位术分两期完成，两期之间的间隔为5.82.5个月（3个月到10个月）。从健侧C7移位术2期到行PET扫描的时间间隔为69.012.4个月。临床评价：所有病例在健（右）侧肩内收的引导下左侧的屈腕、屈指肌力都达到了3-4级（Medical Research Council分级），但是在健（右）侧肩部不运动的情况下，所有病例均只能完成左侧轻微的屈腕、屈指（肌力1-2级）。PET显像方法：18氟标记的脱氧葡萄糖（18FDG），高效液相色谱层析(HPLC)法放射化学纯度95%。PET为西门子ECAT EXACT HR+型（CTI, Knoxville,USA），可同时采集63层，层厚2.43mm。轴向视野（FOV）15.52cm，可同时包含头顶到小脑下缘的区域。所有接受检查者在18FDG PET 扫描前夜禁食，检查前夜保证充足睡眠。静脉注射18F-FDG30分钟后，应用3D模式进行PET脑显像，程序设置先进行发射(Emission)采集，后进行透射(Transmission)采集，预置发射计数100,000,000，透射扫描时间10min，然后进行T+E衰减校正，按平行于OM线重建图像，滤波函数为Han，截止频率0.5，分别重建处理得到横断面、冠状面及矢状面影像，横断面图像矩阵为12812863运动作业： 将受试者的头用头带固定在扫描仪上，盖上眼睛、塞起耳朵。每个受试者进行两次PET扫描，包括一次静息PET扫描和一次运动PET扫描。运动作业在放射示踪剂注射时开始。 首先以18F-FDG为放射示踪剂进行静息PET扫描，8小时（4个半衰期）后再注射一次18F-FDG进行运动PET扫描。在静息PET扫描中，检测组和对照组被要求完全放松；在运动PET扫描前，受试者被要求完成特定的健（右）侧肩内收动作而身体的其他部位保持不动，并且不能自主决定何时开始、何时结束。所有的受试者都被告知不要想着其他任何特别的事情。SPM分析方法经SUN SPARK工作站重建后的图像通过Microsoft FTP软件传递到PC图形工作站，应用MRIcro软件读取文件，将ECAT7文件格式转换为Analyze7的图像数据格式。在MATLAB6.1（Mathworks Inc, Sherborn, MA）平台上，应用脑功能分析软件SPM2b (SPM2b, Wellcome Department of Cognitive Neurology, London, UK)对图像进行位置校正，设置强度阈值为全脑平均值的80%，以排除图像放射性本底的干扰，后应用12参数的线性仿射变换和非线性迭代法，按SPM程序内自带的 PET模板进行图像归一化(Normalization)处理，使之与Talairach的空间坐标对应2，并用10mm10mm10mm的核心(Kernel)对图像进行平滑，消除图像中高频噪声对统计分析的影响，从而得到目标图像，矩阵12812863，体素为2mm2mm2mm。对检测组和对照组的FDG PET图像进行组间体元统计（p值皆取0.001，未纠正），统计所得到的一系列数值构成了t统计参数地图SPMt。比较两组脑局部糖代谢的变化，根据变化差异显著（p0.001）区域的Talariach坐标值确定其部位结果： 1、静息状态下：与正常人相比，左侧全臂丛C7移位术后患者脑内葡萄糖代谢减低的脑区：右侧感觉皮层（顶叶）、右侧运动皮层（中央前回）、右侧运动辅助区（BA6）、右侧基底节区（尾状核头和壳核）。这些区域的萄糖代谢明显降低，而且空间范围较大（即在PET图像上涉及较多的象素）。（图1，图2，表2）图-1 与正常人相比，全臂丛撕脱伤C7移位术后未转型的患者脑葡萄糖代谢减低区域的统计参数地图SPMt图-2 与正常人相比，全臂丛撕脱伤C7移位术后未转型的患者脑葡萄糖代谢减低区域在三维脑模板上的投影脑区Brodmann区左/右Talairach坐标象素数t值xyz顶叶BA40右侧52-544225512.20额叶中央前回右侧64108130714.64额中回BA10右侧30521610.85BA10右侧1266-109310.17BA10左侧-126414536.46BA6右侧40145842411.95BA6右侧14854798.08BA6左侧-30-850605.62额上回BA11右侧2050-2025211.24BA11右侧2452-18536.08尾状核头右侧161821975.71壳核右侧18445.11表2 与正常人相比，左侧全臂丛C7移位术后患者脑内葡萄糖代谢减低的脑区2、正常人右侧肩内收时，双侧大脑相应CGM的大棘波都有显著的增加，其中以左侧半球较明显。在左侧半球右侧肩内收主要引起额、顶叶的皮质兴奋，而额、顶叶的皮质已经被证明是主要产生手部运动的区域。在左侧的额、顶叶皮质中又以躯体运动区皮质(SM1)、左侧辅助运动区皮质和左侧顶叶皮质信号最强。（图3、图4、表3）图-3正常人运动右侧上肢(内夹动作)脑内葡萄糖代谢增高脑区的统计参数地图SPMt图-4正常人运动右侧上肢(内夹动作)脑内葡萄糖代谢增高脑区在三维脑模板上的投影脑区Brodmann区左/右Talairach坐标象素数t值xyz第I体感运动区BA4左侧-60-18389138.52BA3左侧-46-20407.91BA4右侧36-18462625.47BA3右侧32-28545.23辅助运动区BA6右侧50-452123.42BA6左侧-32-62-28217.31BA6左侧-2-2482536.31扣带回BA24左侧4-2385.13右侧16-446123.65额中回BA9左侧-2238364967.95顶下回BA39左侧-50-6440 484.48丘脑左侧-10-228254.24小脑右侧36-46-32405.95表3 正常人运动右侧上肢（内夹）葡萄糖代谢增加的脑区域 3、左臂丛根性撕脱伤的病人右侧肩内收时大脑兴奋区与正常人的有明显的不同：主要不是以左侧半球区为主，而是代之以右侧半球额、顶叶皮质区兴奋。例如，虽然双侧SM1都被激活，但也主要以右侧为主。并且就SMA而言，只有右SMA被激活。同时皮质下区域也有兴奋：同侧岛叶、同侧上颞回、同侧枕叶、同侧豆状核和对侧前扣带回。（图5、图6、表4）图-5左侧全臂丛C7移位术后患者运动右侧上肢(内夹动作)脑内葡萄糖代谢增高脑区的统计参数地图SPMt图-6左侧全臂丛C7移位术后患者运动右侧上肢(内夹动作)脑内葡萄糖代谢增高脑区在三维脑模板上的投影脑区Brodmann区左/右Talairach坐标象素数t值xyz第I体感运动区BA4右侧22-245459317.16BA3右侧34-224611.94BA4左侧-21-24522157.21辅助运动区BA6右侧60218385.54扣带回BA24左侧-2384253.80额中回左侧-2-10629518.73脑岛BA13右侧38-3220158.76上颞叶BA38右侧-4820-226711.46壳核右侧28-1010246.86小脑右侧18-561015212.13枕叶BA19右侧24-92221618.93表4 左侧全臂丛C7移位术后患者运动右侧上肢（内夹）葡萄糖代谢增加的脑区域讨论：周围神经损伤后的修复结果总是不如人意。除了神经纤维在再生过程中的损失、骨骼肌发生了萎缩这些原因外，大脑对靶肌肉再支配的能力也是重要的一个环节。这一点在神经移位术后表现得尤为突出。神经移位后大脑必须形成一种新的支配命令方式才能产生有效的随意动作。大脑能否完成？或者说，能完成多少？长期以来，人们一度认为：在成年人的大脑中，皮质的躯体感觉运动分区已经牢固地建立，躯体的各部分与大脑感觉区的特定对应关系也是十分明确的，因此，成人大脑的功能重建是不可能的。由此推导出神经移位后大脑形成一种新的支配方式的能力有限。有学者甚至针对神经移位后的效果欠佳提出，我们是否对大脑要求太高了？但过去十年的临床经验表明：大脑有相当大的潜力来通过功能重建而提供有效的代偿，例如在失明、中风和神经损伤的病例中。在肋间神经移位到肌皮神经后的臂丛损伤患者也发现：大脑皮层发生了功能重塑，原本支配肱二头肌的功能区形成了对肋间神经的支配，进而控制肱二头肌的随意活动。目前，对大脑可塑性的研究以是神经科学研究的热点之一。对于临床应用来说，证明了大脑具有在外界环境和经验的作用下不断塑造其结构和功能的能力。因此所有的神经损伤患者只要及时接受到正规的康复训练，都会收到很好疗效，这是近年来“脑可塑性理论”引发的一场医疗革命。对于健侧C7移位来说，对大脑可塑的要求更高，因为手术的目的要求一侧大脑半球对双侧上肢形成支配。而到目前为止，对神经移位术后患者大脑功能重建的研究只是局限在同侧神经移位。也没有证据显示两侧大脑的运动功能区存在联系。大脑是否具有这种潜能？临床手术后应该采取何种康复手段来激发这种潜能？本研究采用PET技术进行了初步探索。正电子发射断层扫描（PET）是生物医学领域中一种新的显像技术，它利用放射性同位素为示踪迹揭示体内生化分子的活动规律，实现了人类活体内分子水平的研究。FDG-PET通过脑组织对同位素摄取量的不同来测定不同部位的葡萄糖代谢率，反映局部脑血流、脑代谢，体现了脑内功能分区的综合反应。在图像的分析方面， SPM软件是目前国际上脑功能影像学研究的公认方法，6个一组的图象分析结果已具有统计学意义。在静息状态下，全臂丛患者因为缺少感觉的传入和运动的传出，所以脑内相应涉及感觉的区域不能接受来自外界的刺激，涉及运动产生的脑区不能自主生成运动信息，这些脑区的神经元处于相对静息的状态下，故葡萄糖的利用会相应减少，应用18FDG-PET可以显示这些葡萄糖代谢减低的区域。本研究发现了右侧感觉皮层（顶叶）、右侧运动皮层（中央前回）、右侧运动辅助区（BA6）、右侧基底节区（尾状核头和壳核）的葡萄糖代谢明显降低，而且空间范围较大（即在PET图像上涉及较多的象素）。正常人右侧上肢内收运动后，左侧体感运动皮层（SMC）和左侧辅助运动区（SMA）葡萄糖代谢增加，因为SMC和SMA是随意运动产生的主要功能脑区。在随意运动发生的过程中，锥体束纤维（主要来自BA4和BA6）中加入少量中央后回及感觉联络区的神经轴突，经内囊下行至脑干，交叉至对侧终止于右侧的前角细胞，此过程中左侧小脑的传出神经起到运动调节作用。额叶是主动思考，控制运动行为序列的高级中枢，额中回的参与使运动的控制更加合理。胼胝体投射不仅仅在对侧同一皮层，在同侧皮层亦有少数投射，但投射仍以对侧为主。本研究中同样发现右侧SMC和SMA葡萄糖代谢有所增加，但仍以左侧SMC和SMA激发的区域为明显，这亦对上述解剖学的理论亦是验证。健侧C7移位术患者健侧（右侧）上肢内收时的图像出人意料：其兴奋功能区主要不是以左侧半球区为主，而是代之以右侧半球额、顶叶皮质区兴奋。例如，右侧脑内第I体感区（BA3、BA4，SMC）、右侧辅助运动区（BA6，SMA）、右侧壳核和右侧小脑。而这些功能区在静息状态时其代谢较正常人明显为低。同时，右侧的皮质下区域也有兴奋，例如，同侧岛叶、同侧上颞回、同侧枕叶、同侧豆状核。按照神经传导的基本理论，右侧上肢的运动（内夹）主要引起左侧相关脑区的葡萄糖代谢增加，而在左侧全臂丛撕脱伤C7移位术后患者运动右侧肢体时却引起右侧脑区的过多激发（葡萄糖代谢增加明显，所涉及象素数较左侧脑区多）。很明显，大脑发生了范围广泛的可塑变化。但是，什么机制引起了这种可塑变化？尚无现成的理论进行解释。对双侧异体手移植的病人进行脑功能显像显示，原本沉寂的手功能区在移植的异体手恢复功能的同时也产生了激发现象。对肌萎缩性(脊髓) 侧索硬化和脑干卒中的病人进行研究表明，幻想肢体运动也会引发相同运动皮质区的激发。其他的研究也发现：正常人不论是在实际还是在幻想中完成肢体运动作业都会引发相同运动皮质区的激发。同样的，和本研究比较接近的实验：利用功能磁共振（fMRI）对臂丛根性撕脱伤后采用肋间神经移位至肌皮神经的患者进行脑功能显像也发现，原本支配肱二头肌的沉寂区在移位神经对肱二头肌实现再支配后重新获得了激发。作者认为这一功能区的激发是整个可塑变化的起始点，通过潜在的网络连接和控制肋间神经的功能区获得了联系，进而通过肋间神经控制肱二头肌。由于屈肘动作和深呼吸动作可能存在某种协同（正常人用力屈肘时也往往伴随深呼吸），因此肱二头肌功能区和肋间神经功能区间潜在的网络连接容易获得沟通。这是肋间神经移位肌皮神经后患者可以获得自主控制能力的基础。本研究揭示的现象的详细机制与神经回路的可塑性有关，众所周知，Hebbian可塑性是中枢神经回路的经典理论，即存在一种与突触前和突触后活动相关联的突触可塑性形式，具体表现为一个神经元反复被另一个神经元经由一个特定的突触激活，其强度得到增加。比如在感觉皮层存在过度使用导致输入增加从而使皮层代表区扩张，而未充分使用的导致输入降低则皮层代表区萎缩的现象，Daniel E. Feldman（Science 2005 vol 310 810-815）认为这就是Hebbian可塑性在神经网络的一种表现，即在行为相关外周信号输入增强的情况下相关皮层代表区的神经元会得到强化。周围神经损伤和神经修复移位所诱发的运动皮层脑功能重组也是基于类似的可塑性理论的重组过程，健侧颈7移位手术彻底地改变了患侧正中神经的传导通路，神经再生完成以后这种外周传入信号的恢复促使大脑的运动相关核团发生可塑性的变化，不同区域的神经元由于周围信号的再传入而重新建立了连接，使由于原本支配患手的功能区被重新激发了，这是动作发生的起始点。图像中代谢增加的右侧脑内第I体感区（BA3、BA4，SMC）、右侧辅助运动区（BA6，SMA）、右侧壳核和右侧小脑正是产生自主运动所涉及的关键功能区，这些区域重新建立联系并且不断得到增强正是神经再生后功能恢复的皮层机制。目前国际上对这种皮层功能区之间建立联系并且不断强化的机制研究已经进展到了细胞水平层面，即在Hebbian可塑性理论的基础上具体提出了脉冲时间依赖的突触可塑性（spiking time dependent plasticity，STDP）的概念(Neuron, Vol. 44, 2330, September 30, 2004)，STDP是指突触前后两神经元动作电位达到兴奋锋值的时间相隔数十毫秒时会诱发神经元间的长时程增强电位（Long Term Potential , LTP），从而使突触的效能得到增强，这种联系效能的增强在早期表现为快速反应，主要与突触前后的各种离子通道的协同运作、GABA-NMDA受体的活化相关，在中晚建立稳定的联系后则可以发现神经元树突棘的解剖学形态的变化。同样的，在健侧颈7移位手术后有可能在PET显像中代谢增强的功能区神经元之间产生了这种长时程增强电位，涉及离子通道、化学受体和树突棘的解剖学形态的变化，使神经元细胞的突触效能得到增强，从而使跨大脑半球的功能重组得以产生并不断的变化，表现为病人的肌力的持续恢复，这部分细胞学机制方面的研究有待进一步实验以证实。我们的研究首次提出了成人大脑可能存在跨两半球功能重组的脑功能显像证据，并且准确的定位了参与功能重组的大脑功能区域，这对于临床的康复过程有相当重要的指导意义：在神经损伤修复后的早期，由于周围信号的失传入，大脑迅速的发生适应性反应，包括损伤神经的皮层代表区域面积的缩小和邻近皮层功能区的扩张，这与PET显像中表现出的部分脑区葡萄糖代谢降低是相符合的，在这个时期如何预防损伤神经的皮层代表区域面积的缩小是提高预后的关键之一，Lundborg等曾研究通过利用听触觉在脑内的感觉相互反应,在正中神经损伤修复后早期通过听觉刺激正中神经在感觉皮层的代表区，从而使神经修复后的感觉方面恢复的预后得到提高。运动皮层也是类似的，在关于大脑的运动前区功能的研究中发现存在大量的镜像神经元细胞，这类细胞与人类运动的学习有相当大的联系，当人类在观察别人的行为的时候，镜像神经元细胞会持续的放电，并与相应的初级运动皮层区域相联系，从而在不产生自主运动的同时初级运动皮层的运动神经元也能够得到兴奋，这给了我们一个很大的启示，就是在臂丛撕脱后早期我们可以通过视觉观察，听觉刺激，或者是镜面的观察健肢运动来诱发幻想的患肢运动，导致运动前区镜像神经元细胞对运动皮层神经元的兴奋，从而大大降低并减缓初级运动皮层内患肢代表区的萎缩过程，在早期阻止不利于后期功能恢复的功能重组。在神经再生以后，外周的运动通路得到重建，皮层对于改变的外周通路的适应是功能恢复的主要影响因素，在这个时期我们的PET显像结果证实，尽管外周通路有类似于健侧颈7这样巨大的改变，大脑的功能重组仍倾向于原功能区的重新激活控制患肢，同时辅助运动区、运动前区、右侧壳核和右侧小脑也参与了功能重组的过程，此时期的功能锻炼在这阶段应当尽量易化外周信号的传入，同时应当以利用思想来训练患手自主活动相当重要，而不是机械地、不予思考地进行活动，这样可以充分活化参与运动的各个功能区，促进大脑彻底的重组。 因此我们可以整体的将这种时期的功能重组理解为一种运动技能的学习过程，在这一过程中，不断的观察、思考、想象并实践的功能锻炼才能诱导更彻底的大脑功能重组，从而使神经移位手术的预后得到最大程度的提高。 。【参考文献】1. 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