口服降糖药物临床评价.pptVIP

,2型糖尿病 临床诊断和治疗,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,1994年,1997年,2000年,2010年,2025年,患者人数（亿）,糖尿病流行情况（全球）,糖尿病患病率呈全球性增加，发展中国家尤为明显,糖尿病患者人数最多的三个国家,糖 尿 病 人 数 （百万）,糖尿病及糖尿病前期 的诊断,糖尿病的诊断标准 任意血糖11.1mmol/L （200mg/dl） 或空腹血糖7.0 mmol/L（126 mg/dl） 或口服葡萄糖耐量试验（OGTT）时2小时血糖 11.1mmol/L（200mg/dl）。,有临床症状者，符合上述条件之一即可诊断为糖尿病。 符合上述标准之一且无症状的患者，在不同日复查仍符 合三条标准之一者即可诊断为糖尿病。,注意：手指毛细血管血糖不能做诊断,糖耐量异常的诊断-根据FPG和2h-PG,孤立性空腹高血糖,Combined Hyperglycemia,Euglycemia,Isolated Impaired Fasting Glucose,5.6,CGI 复合型糖代谢受损,IGR(糖调节受损或糖尿病前期):IFG和/或IGT,1,糖尿病的临床分期,阶段 临床阶段 高血糖 正常糖耐量 糖耐量低减和/或 空腹血糖异常 类型 不需胰岛素 需胰岛素控制 需胰岛素生存 病因类型 1型糖尿病 2型糖尿病* 其他特殊类型* 妊娠糖尿病* ADA 治疗建议（2003）,糖尿病,2型糖尿病的 治疗,糖尿病治疗的五项原则,糖尿病人教育 饮食控制 体育运动 降糖药物 血糖监测,口服降糖药,胰岛素,糖 尿 病 口 服 降 糖 药,胰岛素促分泌药物,胰岛素增敏药物,a-糖苷酶抑制剂,磺脲类,非磺脲类,双胍类,噻唑烷二酮类,磺脲类药物的作用机制 (一),刺 激 胰 岛 素 分 泌,降 低 肝 糖 生 成,肝 脏,血 糖 控 制,增 加 葡 萄 糖 摄 取,肌 肉,胰 腺,ADA. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA; American Diabetes Association; 1994,磺脲类药物的作用机制 (二),治疗几种常用磺脲类降糖药的特点,格列本脲（优降糖）：降糖作用强；半衰期长（10小时） 易发生低血糖反应 格列吡嗪（美吡哒）：半衰期短（4小时） 降餐后血糖效果好 格列齐特（达美康）：半衰期长 抑制血小板聚集 格列喹酮（糖适平）：肝胆排泄，半衰期短 合并糖尿病肾病适用,磺脲类药物的不良反应,低血糖：最常见、严重 体重增加 消化道不适：1-3 皮肤及血液学反应： 0.1 肝功异常，胆汁淤积性黄疸,磺脲类口服降糖药的临床评价,T2DM中应用范围广，为一线治疗药物 早期、 肥胖、 血浆胰岛素高者一般不首选 曾用于IGT干预处理，但效果不佳 1型糖尿病以及合并严重感染/大手术/肝肾功能不全/糖尿病合并妊娠不能应用,非磺脲类胰岛素促分泌剂,作用特点 促进胰岛素分泌，作用快而短暂（24小时内） 快速降低餐后血糖 药物： 苯甲酸衍生物（瑞格列奈， Repaglinide） 氨基酸衍生物（那格列奈， Nateglinide）,那格列奈恢复 生理性胰岛素分泌方式,基线 = 1 周,胰岛素 AUC从基线的变化 (012 小时) p0.05 格列苯脲及那格列奈与安慰剂比较 p0.05 格列苯脲和那格列奈比较,300 250 200 150 100 50 0 50, 胰岛素 (pmol/l),时间 (小时),0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12,那格列奈 120 mg (n=51),格列苯脲10 mg (n=50),Hollander PA et al. Diabetes 2000;49(Suppl 1):449-P (Study B355),双盲，安慰剂对照，平行分组，152名NIDDM患者，共治疗8周,安慰剂 (n=51),非磺脲类胰岛素促分泌剂 餐时血糖调节剂,适应症：2型糖尿病 禁用于1型糖尿病 服用方法： 餐时服用 肝功能异常者慎用,糖尿病肾病者可使用 副作用：低血糖、胃肠道反应,糖 尿 病 口 服 降 糖 药,胰岛素促分泌药物,胰岛素增敏药物,a-糖苷酶抑制剂,磺脲类,非磺脲类,双胍类,噻唑烷二酮类,双 胍 类 药 物 作 用 机 制,胰 岛 素 分 泌 减 少,减 少 肝 糖 输 出,肝 脏,控 制 血 糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA: American Diabetes Association: 1994,双胍类降糖药,适应症 肥胖的2型糖尿病 与磺脲类降糖药合用，改善继发失效 与胰岛素合用，减少胰岛素用量 使用方法 起始剂量500mg bid , 每2周增加500mg/天 随餐服用 使用前检查肾功能,双胍类药物的副作用,胃肠道反应：主要表现为腹痛、腹泻 发生在服药早期，轻度、短暂、可自行消失 与食物同服或饭后服用可减轻 乳酸酸中毒 发生率极低 , 仅为 0.03/年 多发生在有肾功能损害的患者中 当排除有禁忌征的病人时，发生率接近于零,双胍类降糖药禁忌症,肾功能不全, Scr1.4mg/dl 严重心功能衰竭 肝功能损害或酗酒者 缺氧性疾病 静脉使用造影剂当天,其他注意事项 长期应用VitB12可降低，叶酸吸收可降低；需注意血象，必要时补充；补钙可减轻B12吸收不足 少数皮肤过敏反应 极少数血管炎伴局限性肺炎,UKPDS:二甲双胍在超重患者中研究的结论,对超重2型糖尿病患者以二甲双胍为初始治疗进行强化血糖控制 治疗超过10年后，HbA1c 降低仍达 0.6% 降低糖尿病并发症的危险,危险下降,*,P,值, 32%,0.0023, 42%,0.017, 36%,0.011,所有糖尿病相关终点,糖尿病相关死亡,所有原因导致的死亡,心梗, 39%,0.01,基于上述研究二甲双胍为治疗2型糖尿病的首选药物,任何糖尿病相关的终点 糖尿病相关的死亡 42% 0.017 20% NS 任何原因死亡 36% 0.011 8% NS 心肌梗塞 39% 0.01 21% NS 微血管病变 29% NS 16% NS,UKPDS：超重病人中二甲双胍的研究结果,二甲双胍 磺脲类/胰岛素 强化治疗 强化治疗,危险性改变* p值 危险性改变* p值,32% 0.0023 7% NS,*与常规治疗相比,UKPDS组：Lancet 1998; 352: 854-865,糖 尿 病 口 服 降 糖 药,胰岛素促分泌药物,胰岛素增敏药物,a-糖苷酶抑制剂,磺脲类,非磺脲类,双胍类,噻唑烷二酮类,胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）,作用机制 刺激细胞核过氧化物酶增殖激活受体 （PPAR- ），增加胰岛素的利用 , 改善胰岛素抵抗 药物 罗格列酮、吡格列酮,罗格列酮通过激活脂肪中的PPAR 减轻肝脏和肌肉中的胰岛素抵抗,胰岛素抵抗减轻,正常血糖,脂肪组织,提高葡萄糖转运 和 GLUT- 4,脂溶解减少,+,-,减少葡萄糖输出,血浆FFA 水平降低,文迪雅,胰腺 -细胞,胰岛 -细胞颗粒化 提高胰岛素含量,PPARg,TNFa,噻唑烷二酮类降糖药适应症,单独应用 与磺脲类降糖药合用 与双胍类降糖药合用 与磺脲类和双胍类降糖药合用（三联） 大剂量应用胰岛素者，减少胰岛素用量,噻唑烷二酮类降糖药,4周显效，8-12周达到最大疗效 定期检查肝功能 监测血红蛋白、体重和水肿 心功能不全病人慎用,PROACTIVE研究：欧洲17个国家， 5328例2型糖尿病患者 平均随访时间3年 没能证明改善胰岛素抵抗，可以降低心血管事件发病危险 引起心衰的危险受到关注 5328例2型糖尿病患者中,糖 尿 病 口 服 降 糖 药,胰岛素促分泌药物,胰岛素增敏药物,a-糖苷酶抑制剂,磺脲类,非磺脲类,双胍类,噻唑烷二酮类,葡萄糖酐酶抑制剂,作用机制 抑制小肠上皮细胞葡萄糖酐酶 抑制或减少饮食中碳水化合物吸收 药物 阿卡波糖（拜糖平）：不溶性 来格列醇（倍欣）：水溶性,a-糖苷酶抑制剂的作用机理,正常糖吸收的模式,糖吸收延迟的模式,十二指肠,空肠,回肠,大肠,十二指肠,空肠,回肠,大肠,快速的消化吸收,缓慢的消化吸收,糖,糖,饭后血糖不升得过高 且不残留糖质而完全吸收,血 糖,血 糖,饭后急骤 的血糖升高,时间,时间,糖,a-糖苷酶抑制剂的作用机理,糖吸收障碍的模式,十二指肠,空肠,回肠,大肠,未吸收的糖,糖,由于肠内细菌的分解,产生二氧化碳(CO2)气体 产生氧气(02) 产生有机酸PH降低,渗透压增高水份贮留,排气、腹部鼓胀、腹泻,时间,糖苷酶抑制剂主要用于,2型糖尿病，轻中度，可与饮食治疗配合应用 可与其它降糖药联合使用，减少其它药物剂量， 有助于控制餐后血糖，减少血糖波动 1型糖尿病，减少胰岛素剂量，减少血糖波动,-糖苷酶抑制剂评价,降糖作用特点 主要降低餐后高血糖，HbA1c明显下降，国内报道HbA1c下降令人满意，可能与国人碳水化合物摄入量较西方人为多有关； 单独应用，甚少引起低血糖。,-糖苷酶抑制剂评价,应用范围广 可用于IGT的干预（STOP-NIDDM 拜唐苹）； 可用于T2DM的各阶段； 联合用药应用广 可与SU、二甲双胍、胰岛素、噻唑烷二酮合用，皆可进一步改善糖代谢，尤其是餐后高血糖； 已用多种药物（SU、二甲双胍等）糖代谢控制仍不佳者，加用-糖苷酶抑制剂可使HbA1c明显下降。,-糖苷酶抑制剂评价,胃肠道副反应（胀气，腹泻） 通常小而且呈剂量依赖性 连续服用副作用进一步减小 不增加体重 不引起低血糖 依从性好,-糖苷酶抑制剂评价,IDF 2003: Diabetes & Metabolism 29, 4S428,Cochrane Review：拜唐苹显著降低各项糖代谢指标,荟萃分析,空腹,负荷后,胰岛素 (pmol/l),-40.0, -23.0,14,12,-41.5,HbA1c (%),-0.93, -0.63,95% CI,22,纳入研究数,kg; kg/m2,与安慰剂相比,-0.8,-54.4, -36.6,-8.4, 7.4,空腹,负荷后,血糖 (mg/dl),22,17,-27.4, -16.2,-21.8,-45.6,-0.5,体重 (kg),BMI (kg/m2),-0.48, 0.21,-0.46, -0.18,14,8,-0.32,-0.5,-0.4,-0.3,-0.2,-0.1,-0.14,-1.0,-0.8,-0.6,-0.4,-0.2,%,-50,-40,-30,-20,-10,mg/dl; pmol/l,-0.0,-0.0,-0,糖 尿 病 口 服 降 糖 药,胰岛素促分泌药物,胰岛素增敏药物,a-糖苷酶抑制剂,磺脲类,非磺脲类,双胍类,噻唑烷二酮类,2型糖尿病口服药物治疗中的问题,首选何种药物？ 剂量应该如何调整？ 希望达到的血糖控制标准？ 单一或联合用药？何时开始联合治疗？如何联合？ 安全性？有效性？,糖尿病治疗新趋势1,重视对糖尿病前期的筛查 和干预治疗,一级防治降低T2DM患病率 重点对T2DM高危人群进行干预 二级防治目的减少糖尿病并发症 提高医疗水平，全面控制 心血管并发症危险因素 三级防治积极治疗并发症 改善生活质量，提高生存率,糖尿病三级防治：强调一级预防,糖尿病的一级预防 预防糖尿病的发生,在一般人群 宣传糖尿病防治知识 在重点人群 开展糖尿病筛查 在高危人群如糖调节受损患者中减少糖尿病的发病率 提倡健康的生活方式 适当开展药物预防,在一般人群 大力开展公众健康防病教育 1992年WHO提出健康4大基石 合理的饮食 适量的运动 戒烟限酒 心理平衡,10年后在欧美一等发达国家 高血压 55% 脑卒中 75% 糖尿病 50% 肿瘤 30% 平均寿命延长了10年,重点人群为： 年龄45岁 体重正常体重的115或体重质量指数（BMI）25kgM2者 有糖尿病家族史者 以往有IGT或IFG者 有高密度脂蛋白胆固醇降低和/或高甘油三酯血症者 有高血压和/或心脑血管病变者,糖尿病的一级预防 预防糖尿病的发生,重点人群为： 年龄30岁的妊娠妇女；有妊娠糖尿病史者；有曾分娩大婴儿（出生时体重kg）者；有不能解释的滞产者 有多囊卵巢综合征的妇女 常年不参加体力活动者 使用一些特殊药物者，如糖皮质激素、利尿剂等,糖尿病的一级预防 预防糖尿病的发生,重点人群中预防糖尿病的措施 糖尿病教育，特别是糖尿病危险因素的控制，如肥胖、活动减少、不适当的营养及生活方式等 加强筛查，尽早检出糖尿病 利用分期分批进行特殊人群体检，如干部体检、单位集中体检 利用其它的体检方式，如司机体检、婚前体检、出国前体检 通过各级医院门诊检查 加强对非内分泌专科医生的培训，使之能尽早发现糖尿病 对于一些因大血管病变、高血脂、肥胖及其他与糖尿病有关的疾病住院者，进行常规筛查,糖尿病的一级预防 预防糖尿病的发生,生活方式干预，相对中等程度地纠正生活方式就会产生效益 主食减少2-3两/日 运动增加150分钟/周 体重减少5%7% 改变生活方式的目标 使BMI达到或接近24，或至少减少5-7% 至少减少每日总热量400500卡 饱和脂肪酸摄入占总脂肪酸摄入的30%以下 体力活动增加到250300分钟/周,糖尿病的一级预防 预防糖尿病的发生,高危人群 如糖调节受损的患者中 减少糖尿病的发病率,提倡健康的生活方式 适当开展药物预防： 拜糖平 二甲双胍 噻唑烷二酮,IFG 和 IGT临床特点主要区别,餐后血糖与胰岛素抵抗和分泌缺陷 餐后血糖与心血管并发症 餐后血糖与动脉粥样硬化 餐后血糖与强化血糖控制,餐后血糖的重要性,拜唐苹降低IGT人群2型糖尿病发病的危险,Chiasson JL et al. Lancet 2002; 59(9323):2072-7,平均治疗时间 3.3 年,以单次OGTT阳性 为标准,以连续2次OGTT阳性 为标准,24.8%,(p=0.0015),35.8%,(p=0.0017),58,STOP NIDDM,拜唐苹降低心血管事件发病危险,91% p=0.0226,心肌梗死,34% p=0.0059,高血压,49% p=0.0326,任一心血管事件,59,Chiasson JL et al. JAMA. 2003 Jul 23;290(4):486-94.,STOP NIDDM,美国糖尿病预防项目（DPP）的结果,二甲双胍:糖尿病的发生绝对危险降低7% 二甲双胍:糖尿病的发生相对危险降低31%,HHS Press Release: 08/09/01,平均随访3年后早期发表(08/08/01),29,22,14,0,5,10,15,20,25,30,35,安慰剂,二甲双胍,生活方式,糖尿病,(%),阿卡波糖干预对IGT进展为DM的影响,阿卡波糖干预治疗使: 绝对危险下降 9%. 阿卡波糖治疗组发展为糖尿病的相对危险降低 33% (p = 0.0016),拜唐苹显著降低 2型糖尿病心血管事件发病危险,70,60,50,40,30,20,10,0,发病危险 (%),心肌梗死,任一心血管事件,Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004;25(1):10-16.,P=0.012,P=0.0061,IGT药物干预的原则(?) 高危心血管疾病因素患者 高胰岛素血症患者 胰岛功能减退者 饮食控制不严格 肥胖者 餐前低血糖者,积极干预,糖尿病的治疗新趋势2,HbA1C7% （UKPDS强化标准） HbA1C6.5%（中国糖尿病指南） HbA1C6.0%，？ 糖尿病的治疗目标：安全达标, 让血糖控制在理想状态且不出现低血糖,最大限度地接近正常糖代谢状态,控制HbA1C对减少糖尿病并发症的影响,糖尿病并发症/每1000患者-年,平均HbA1c,0,20,40,60,80,100,120,140,5,6,7,8,9,10,11,35.9,48.7,65.5,74.5,103.2,124.9,UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-12,以良好控制餐后血糖为目标 HbA1c可以得到更好的控制,De Veciana M et al. N Engl J Med. 1995; 333; 1237-1241.,胰岛素治疗前后 HbA1c变化（%）,T2DM联合疗法的目的,改善糖代谢 改善B细胞功能，延缓其衰退