原发灶不明癌的诊断.ppt

原发灶不明癌的诊断与处理 Cancer of unknown primary site,原发灶不明癌指:,因转移灶症状而发现，常规病史、体格检查、胸部放射线及实验室检查不能明确原发灶的一类恶性肿瘤。,临床表现多样，症状和体征因转移部位而异 一般性症状常见。厌食、体重减轻、乏力等 包含的疾病种类繁多。,EPIDEMIOLOGY,EPIDEMIOLOGY,临床较常见 占癌症诊断的5% 关注不够，研究滞后 对治疗和预后过分悲观，研究设计困难 目前，多种高度可治肿瘤已能识别，非特异性方案有效率已大有提高,CLINICAL FEATURE AND GENERAL CONSIDERATION,最常见的转移位置为肺、肝脏、骨骼系统。 淋巴结37.1 肝脏30.7 骨骼28. 肺27.7 胸膜及胸膜腔11.6 脑7.6 诊断主要依靠转移部位的活检。标本应够量,基本目的 识别能治愈或治疗有效的病例 明确病变属局限或广泛期 识别急需局部手段解除的病变,DIAGNOSTIC EVALUATION,使用特殊检查,一定要注意平衡费用，权衡利弊。适当应用有助于进一步明确病情，指导治疗 明确诊断绝非第一目的,DIAGNOSTIC EVALUATION,基本观点,不过度和侵袭检查的原因： 病人的生活质量可能受到损害 经济负担加重 多数UPC原发灶发现与否并不影响预后 延误治疗时机 原发灶查找常常无果,DIAGNOSTIC EVALUATION,能明确原发灶的病人仅13-25 明确原发灶的病人中，肺癌和胰腺癌为主 即便是尸检，也只有70明确的原发灶,DIAGNOSTIC EVALUATION,有例外，明确诊断为第一步。例如：颈部可切除的孤立肿块，不伴有其他明显病变（非锁骨上肿块）。这些病人原发灶一般位于头颈部，应详尽检查，采用各种内窥镜、鼻窦摄片、对可疑部位盲目活检，PET可能有帮助。如果仍不能明确诊断，可以肿块切除活检。注意应当遵循该顺序，如果病灶发现则可按照相应疾病的规范处理,DIAGNOSTIC EVALUATION,治疗的基本观点 对全身治疗有效的病例或病变限于淋巴结，应积极治疗，以治愈和显著延长生存时间为目的。该类病人为25%。,TREATMENT,治疗的基本观点,其余病人，治疗效果多不乐观，但新的治疗方法出现，这些病人依然有获得有效治疗的机会。 一般以提高生活质量、减轻痛苦的姑息治疗为主 。,TREATMENT,DIAGNOSTIC EVALUATION,推荐措施 详细病史和体格检查 常规实验室检查、胸片和腹部CT 特殊检查需要有明确依据 不过度检查和无指征侵袭性检查,GENERAL CONSIDERATION,初步检查提纲,年轻男性病人分化不良癌应当做AFPHCG 女性腋窝淋巴结肿大应该乳腺摄片 男性成骨性骨转移应检查PSA 颈部淋巴结转移性鳞癌在头颈部寻找原发灶 腹股沟淋巴结鳞状细胞癌原发灶经常位于会阴区域。女性应仔细检查阴户、阴道和宫颈。男性应仔细检查阴茎和阴囊。肛镜排除肛门和直肠区域病变。,ROUTINE PATHOLOGIC EVALUATION,取材部位适当 标本量足够。对分化肿瘤，FNA标本够量。分化不良肿瘤，应尽量获取活检大标本 固定方法合适 病理医师、临床医师密切合作,GENERAL CONSIDERATION,病理-光镜,某些光镜结构指向特殊位置或器官系统。但这些特征并不非常敏感和特异，分析时候应结合其他发现。相应的病理线索见下 印戒细胞癌：胃肠道、乳腺、卵巢 乳头样结构：甲状腺、卵巢、间皮瘤 非腺样细胞巢：类癌、黑色素瘤、神经节旁瘤,Initial Light Microscopic Diagnosis,腺癌（高中分化） adenocarcinoma 鳞状细胞癌 squamous cell carcinoma 分化不良癌 poorly differentiated arcinoma 分化不良肿瘤 poorly differentiated neoplasm 应视为进一步明确诊断的最主要线索,SPECIALIZED PATHOLOGIC STUDIES,免疫酶染色 Immunoperoxidase staining 电镜electron microscopy 染色体分析chromosomal analysis,Immunoperoxidase staining,免疫过氧化物酶染色,ADDITIONAL PATHOLOGIC STUDIES,目前最常用的肿瘤分类辅助手段 适于多种标本 可原位标记多种细胞成分或蛋白产物 如：酶、中间丝或其他细胞正常成分、激素、癌胚抗原， 以及其他肿瘤标志。 独立不能作出诊断，必须结合光镜,IMMUNOPEROXIDASE STAINING,工作要点,结合病史，减少检测抗体的数量 结果解释要慎重 首要任务在于识别高度可治肿瘤,IMMUNOPEROXIDASE STAINING,四大任务,区分lymphoma和 carcinoma LCA、 keratin 识别neuroendocrine carcinoma NSE、 chromogranin, synaptophysin,IMMUNOPEROXIDASE STAINING,四大任务,识别 prostate carcinoma 男性转移腺癌，PSA + 识别 amelanotic melanoma 、 sarcoma、S-100、 Hmb-45 antigen、vimentin，desmin、vimentin、factor VIII,IMMUNOPEROXIDASE STAINING,几点注意,需经验医师操作和解释 结果应可重复 多数抗原不特异（除LCA、PSA等） 假阳性和假阴性常见 单一结果多不能确立或排除诊断,IMMUNOPEROXIDASE STAINING,ELECTRON MICROSCOPY,电 镜,ADDITIONAL PATHOLOGIC STUDIES,ELECTRON MICROSCOPY,通过对特殊超微结构的识别，获得某些分化不良肿瘤的明确诊断 一个重要的明确病理类型的保留手段。,应 用,可靠区分淋巴瘤与其他分化不良肿瘤 识别neuroendocrine tumors ( neurosecretory granules)、melanoma (premelanosomes) 识别腺癌intracellular lumina 、 surface microvilli ；鳞癌desmosomes 、prekeratin filaments,ELECTRON MICROSCOPY,缺 陷,取材后需马上特殊固定 相对昂贵 设备不普及 缺乏特殊超微结构细胞，电镜无助于诊断 超微结构为依据的诊断，治疗及预后意义不清,ELECTRON MICROSCOPY,CHROMOSOMAL ANALYSIS,染色体分析,ADDITIONAL PATHOLOGIC STUDIES,CHROMOSOMAL ANALYSIS,对肿瘤预后估计日益重要，诊断价值有限 研究最多的属血液和淋巴肿瘤 多数B-cell 、T-cell non-Hodgkin lymphomas 可检测到肿瘤特异性免疫球蛋白基因、TCR基因重排，有诊断意义,例证,CHROMOSOMAL ANALYSIS,t(14:18)、t(8:14)、t(11:14)：提示淋巴瘤 T(11:22)：提示外周原始神经外胚层肿瘤以及Ewing肉瘤 T(2:13)见于腺泡型横纹肌肉瘤 其它：生殖细胞肿瘤12p等臂染色体、小细胞肺癌3p删除。神经母细胞瘤1p删除。滑膜肉瘤t（X:18）,可用FISH、PCR、comparative genomic hybridization technique 可用存档蜡块、新鲜组织等,CHROMOSOMAL ANALYSIS,常用方法,POORLY DIFFERENTIATED NEOPLASMS,分化不良肿瘤,分化不良肿瘤,POORLY DIFFERENTIATED NEOPLASMS,病理确定为恶性肿瘤，但不能区分为癌或其它 肿瘤如：淋巴瘤、黑色素瘤，或肉瘤 占所有UPC的 5%，是极有必要进一步明确诊 断的一类肿瘤,non-Hodgkin lymphoma： 3460% Neuroendocrine carcinoma：1015% melanoma + sarcoma： 15%,POORLY DIFFERENTIATED NEOPLASMS,POORLY DIFFERENTIATED NEOPLASMS,首先应当活检标本够量，而非针吸活检 彻底的病理学评价。大部分光镜下的分化 不良肿瘤在特殊的病理学染色后，将会 有明确的类别发现。 分化不良肿瘤如果不能归属特殊细胞类型。 治疗原则类似于原发灶不明的腺癌。,诊断治疗原则,POORLY DIFFERENTIATED CARCINOMA OF UNKNOWN PRIMARY SITE,分化不良的原发灶不明癌,EPIDEMIOLOGY,占UPC 30%。分化不良癌占20%， 分化不良腺癌10% 仅靠光镜不能区分敏感与不敏感肿瘤 IP、EM、GA有助于评价分化不良癌,EPIDEMIOLOGY,这些肿瘤虽然与分化较好腺癌在组织学上有类似地方，但的确存在实质性差异： 同高分化腺癌相比中位年龄较轻 侵犯部位常见于淋巴结、腹膜、纵隔、腹膜后， 而非内脏器官和骨 症状进展迅速 对化疗非常敏感，对以铂类为基础的化疗可以 完全缓解,PROGNOSIS,有报道 分化不良癌的中位生存大约13个月，分化不良腺癌的中位生存为8个月。该研究排除了结外生殖细胞肿瘤肿瘤和神经内分泌肿瘤。,DIAGNOSTIC EVALUATION,详细病史、体格检查，常规实验室和胸部射线 胸部、腹部CT。了解纵隔和腹膜后情况 HCG和-fetoprotein。CEA、CA125、CA19-9、CA15-3无助于治疗反应预测,TREATMENT,特殊类型肿瘤，按规范 Lymphoma、 Ewing tumor、sarcomas 、neuroendocrine carcinoma,TREATMENT,如果不属于特殊或任何特殊亚类肿瘤， 可能受益铂类联合化疗 有报道，RR为64，其中27CR. 中 位生存20个月，13病人无病生存超 过8年。,尽管某些临床特征与中位生存超过40个月相关：年轻、不抽烟、神经内分泌特征、单一转移部位（少于3处）、肿瘤位于纵隔、腹膜后、外周淋巴结 缺乏上述临床特征的病人，化疗选择应个体化。基于病人的PS状况和对经验性、试验性毒性治疗的迫切程度。,TREATMENT,年轻男性（50岁） 肿瘤位于中线：纵隔或腹膜后 症状发生时间短 TM升高：HCG 、-fetoprotein等,生殖肿瘤综合征,POORLY DIFFERENTIATED CARCINOMA OF UNKNOWN PRIMARY SITE,Most young males with poorly differentiated carcinoma and clinical features of extragonadal germ cell tumor have excellent responses to chemotherapy, and some are cured with treatment following guidelines for extragonadal germ cell tumors,POORLY DIFFERENTIATED CARCINOMA OF UNKNOWN PRIMARY SITE,genetic analysis enables definitive diagnosis by detecting the i(12p) chromosomal abnormality specific for germ cell tumors,POORLY DIFFERENTIATED CARCINOMA OF UNKNOWN PRIMARY SITE,妊娠性绒癌,POORLY DIFFERENTIATED CARCINOMA OF UNKNOWN PRIMARY SITE,年轻女性分化不良癌，尤其肺结节转移 近期的怀孕史，自发性流产、停经 血清HCG升高 腹部影像提示子宫增大,大部分病人化疗可以治愈,随着IP染色技术的改进，神经内分泌特征经常可见于分化不良癌，主要有两个亚类 组织学分级较低的癌，具有类癌和胰岛细胞肿瘤的组织结构特征 组织学分级较高的分化不良的癌,POORLY DIFFERENTIATED CARCINOMA OF UNKNOWN PRIMARY SITE,神经内分泌型癌,POORLY DIFFERENTIATED CARCINOMA OF UNKNOWN PRIMARY SITE,神经内分泌型癌,常常具有类癌和胰岛细胞肿瘤的组织结构特征。临床症状的产生与生物学活性物质的释放有关（类癌综合征、胰高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤、卓艾氏综合征） 原发灶位于小肠、直肠、支气管、胰腺， 惰性生物学行为，进展缓慢。,组织学分级较低的癌,处理应遵照专业性类癌或胰岛细胞肿瘤治疗规范。依照临床情形，合适的措施包括，局部治疗（栓塞、切除、肝动脉结扎）、观察、善待定类似物、5Fu为基础或者其他化疗。,POORLY DIFFERENTIATED CARCINOMA OF UNKNOWN PRIMARY SITE,神经内分泌型癌,组织学分级较低的癌,POORLY DIFFERENTIATED CARCINOMA OF UNKNOWN PRIMARY SITE,神经内分泌型癌,组织学分级较高的癌,例如肺外小细胞癌，增值型类癌、MERKEL细胞肿瘤，结旁神经瘤 侵袭型生物学行为，光镜诊断困难，IP染色可获得诊断 可能化疗敏感，方案同小细胞肺癌,POORLY DIFFERENTIATED CARCINOMA OF UNKNOWN PRIMARY SITE,应做胸部CT和纤维支气管镜寻找支气管原发癌灶。肺外来源的部位包括膀胱、宫颈、食管、卵巢、前列腺、唾液腺 化疗敏感，小细胞肺癌的标准方案,转移性小细胞癌,高、中分化腺癌,ADENOCARCINOMA OF UNKNOWN PRIMARY SITE,EPIDEMIOLOGY,是最常见的原发灶不明癌类型，60% 随年龄增加，发病率增加 常不止一个转移灶，一般状况差 临床表现常由肝、肺、结节、骨转移灶引起,原发灶最终出现的仅1520%。甚至尸检，20% 30%仍不可见原发灶。 尸检提示：4050%原发灶位于胰腺、胆道、肺；其次为GI；乳腺、前列腺少见。,EPIDEMIOLOGY,多数预后不良，中位生存46ms 但可识别的敏感类型，新药联合、经验性化疗，有效率高，PS高者生存改善明显 大多数肿瘤的起源器官多来自肺或者胰腺，对全身治疗反应较差,PROGNOSIS,PATHOLOGY,据腺管样结构，光镜诊断多明确 “papillary features” ，多为卵巢、甲状腺 “signet ring cells”，来自胃 PSA+，前列腺；ER+，提示女性乳腺,TREATMENT,特殊类型治疗如后述 如果不能归为任何特殊亚类，应当以减症治疗为目的。 放疗可以用于脑转移、痛性骨病、脊髓压迫、上腔静脉综合征的症状减轻。外科手术可用来缓解泌尿和胃肠道的梗阻。PS较好的病人可以全身化疗。 少有证据支持能够改善中位生存的治疗，长期完全缓解罕见。,没有任何一个单一化疗方案可以作为理想的经验选择。近年新药的出现，重新激起了人们的兴趣 有报道卡铂、紫杉醇、VP-16联合治疗腺癌，RR47%，中位生存期11个月。紫杉醇与卡铂联合结果类似，有效率40，中位生存7个月,TREATMENT,PATHOLOGY,高度关注分化不良腺癌 可能误诊（仅见少量或可疑腺管） 可能对治疗敏感，生物学性质独特 重点进一步区分敏感肿瘤（IHS等）,PATHOLOGY,重点识别治疗相关性癌蛋白 EGFR, HER-2，等特异性治疗的靶蛋白,DIAGNOSTIC EVALUATION,详细的病史和体格检查 标准的实验室筛选检查及胸部X线、腹部CT 所有男性，检查前列腺；女性乳腺、卵巢,DIAGNOSTIC EVALUATION,仅对有症状区进一步检查 无指征不必常规内镜检查 CEA、 CA19-9、CA15-3、CA125、 -HCG、-fetoprotein。对诊断和预后意义不大，但升高对评估疗效意义重大,TREATMENT,部分亚组有特殊治疗方法 其余经验性治疗,多来自卵巢，少数可因胃、乳腺 卵巢外浆液性多灶癌 临床表现、组织学特征均似卵巢，癌限于腹膜表面CA125显著高， BRCA1 易突变，偶见于男性,ADENOCARCINOMA OF UNKNOWN PRIMARY SITE,女性恶性腹水,Women with Peritoneal Carcinomatosis,ADENOCARCINOMA OF UNKNOWN PRIMARY SITE,女性恶性腹水,Women with Peritoneal Carcinomatosis,治疗应当按照三期卵巢癌处理。包括： 减容手术 后续治疗为以铂类为基础的联合化疗 中位生存1231个月。,检测ER、PR。+，提示乳腺癌，详细检查乳腺 无其他转移灶，按隐匿期乳腺癌规范处理（手术、放疗、化疗） 术后标本4482%发现隐匿病灶， 2 cm 不手术者，随后50%原发灶显现,女性腋窝淋巴结腺癌,Women with Axillary Lymph Node Metastases,ADENOCARCINOMA OF UNKNOWN PRIMARY SITE,男性骨转移癌,Men with Skeletal Metastases,成骨性破坏，前列腺。PSA，DE 不典型前列腺，肺、纵膈、上腹淋巴结侵犯，无骨与盆腔淋巴结转移 均按前列腺癌治疗（激素治疗） 溶骨性破坏、PSA-，应查肺、肾、结肠、甲状腺。考虑经验性化疗。,ADENOCARCINOMA OF UNKNOWN PRIMARY SITE,孤立转移灶。如果技术上可行，切除。切除后可放疗 化疗有争议，但分化不良者极有可能受益于铂类为基础的联合化疗,腺癌孤立转移灶,Adenocarcinoma Presenting as a Single Metastatic Lesion,ADENOCARCINOMA OF UNKNOWN PRIMARY SITE,5-Fu or doxorubicin based regimens 效果欠佳 cisplatin-based regimens 无优势显出 Novel agents：taxane-platinum regimens,腺癌的经验性化疗,Empiric Chemotherapy for UPC,ADENOCARCINOMA OF UNKNOWN PRIMARY SITE,TREATMENT,single-agent gemcitabine gemcitabine irinotecan (1,000 mg/m2 days 1 and 8) and (100 mg/m2 days 1 and 8), repeated every 21 days,ADENOCARCINOMA OF UNKNOWN PRIMARY SITE,可能受益于化疗：转移灶位于淋巴结、软组织；转移病灶少；女性；分化不良癌 预后差：肝、骨转移者 PS好，应经验性化疗；PS差，仅支持治疗,ADENOCARCINOMA OF UNKNOWN PRIMARY SITE,SQUAMOUS CARCINOMA OF UNKNOWN PRIMARY SITE,鳞 癌,EPIDEMIOLOGY,不常见，占UPC 5%。 一般光镜能明确鳞癌诊断 除两大亚组，于按隐匿性肺癌处理,PROGNOSIS,不属于任何特殊临床亚类的病人，预后不良，中位生存时间类似于肺或食道癌 在1539例病人的回顾性分析中发现，不经治疗的原发灶不明的鳞状细胞癌其中位生存时间为2.4个月。经验化疗者为11个月，但该分析病例中包含有颈部淋巴结鳞癌转移,TREATMENT,特殊亚组按规范 其余，PS较好的病人，非小细胞肺 癌的化疗方案有效,SQUAMOUS CELL CARCINOMA INVOLVING CERVICAL LYMPH NODES,颈部淋巴结鳞癌转移,最常见 一般为中老年患者，吸烟、饮酒 上、中颈部淋巴结：头颈部，咽、喉、 食管上段（全内镜检查） 下颈部、锁骨上淋巴结：肺,SQUAMOUS CELL CARCINOMA INVOLVING CERVICAL LYMPH NODES,中高位颈部淋巴结鳞癌转移,如果发现原发灶，治疗方案应按原发肿瘤 的位置和区域淋巴结进行选择 如果不能发现原发灶，根治性颈部淋巴结 清扫，放疗。或者两者联合，长期无病生 存可达到3070。,SQUAMOUS CELL CARCINOMA INVOLVING CERVICAL LYMPH NODES,低颈部和锁上淋巴结鳞癌转移,该亚组应怀疑肺部是原发肿瘤部位 预后不如高位颈部转移癌 如果锁骨下未发现病灶，应给予强力局部治疗（外科手术或放疗）。10-15病人将获得长期无病生存。,特殊研究措施,chromosomal analysis Detection of EpsteinBarr virus genome,SQUAMOUS CELL CARCINOMA INVOLVING CERVICAL LYMPH NODES,low cervical or supraclavicular：as primary lung cancer, and results are inferior no detectable disease below the clavicle should be treated with the same approach as are patients with higher cervical nodes,SQUAMOUS CELL CARCINOMA INVOLVING CERVICAL LYMPH NODES,SQUAMOUS CELL CARCINOMA INVOLVING INGUINAL LYMPH NODES,鳞癌腹股沟淋巴结转移,多数来源于生殖道、肛门直肠区 不能明确者，单发病灶可切除、放疗 platinum-based chemotherapy concurrently with radiation therapy,多数原发肺 PS好可考虑NSCLC化疗方案 分化不上良鳞癌，进一步查；仍不能明确按分化不良癌处理,鳞癌其他位置转移,SQUAMOUS CELL CARCINOMA METASTATIC TO OTHER SITES,NEUROENDOCRINE CARCINOMA OF UNKNOWN PRIMARY SITE,原发灶不明的神经内分泌癌,EPIDEMIOLOGY,病理技术的进步，各种各样的神经内分泌来源癌被识别 多具有惰性的生物学行为和特征的组织学结构,EPIDEMIOLOGY,carcinoid tumors, islet cell tumors, paragangliomas, pheochromocytomas Typified by small cell lung cancer has highgrade biology and no distinctive neuroendocrine features by light microscopy,组织分级较低的神经内分泌肿瘤,类癌转移，多无明显原发灶发现，伴肝转移 可存在肿瘤分泌的生物活性物质所引起的症状 可来自类癌、胰岛细胞瘤，少数来自于肠 惰性生物学行为,LOW-GRADE NEUROENDOCRINE CARCINOMA,局部治疗：