质子泵抑制剂的药理及临床应用的研究.docx

质子泵抑制剂的药理及临床应用的研究摘要 目的 通过对不同质子泵抑制剂的药理特征进行分析,找出它们之间的异同点,并比较其不同的临床疗效. 方法 选取本院60例患消化道溃疡的患者并随机分为两组,一组(对照组)予常规治疗和奥美拉唑,另一组(观察组)在常规治疗的基础上加雷贝拉唑, 从治愈有效率、Hp根除率、一年复发率和不良反应进行比较,观察并对比两组患者的临床疗效. 结果 观察组的临床疗效比对照组的临床疗效明显更加有效,且其在消化道中维持Ph值稳定的时间相对而言也较长,两组比较差异有统计学意义(p0.05). 结论 质子泵抑制剂是有效治疗消化道溃疡的药物,在临床已得到广泛的运用,随着医学技术的发展新的质子泵抑制剂和传统药物相比,由于某些药理作用的变化使得临床疗效更显著也更有效.关键词 质子泵抑制剂;药理;临床应用;Abstract Objective: By analyzing the pharmacological profile of different proton pump inhibitor(PPI), similarities and differences between them are found and their different clinical efficacy are compared. Methods: 60 patients with peptic ulcer were selected to be divided into two groups randomly. One group (control group) was received regular treatment and omeprazole and rabeprazole was added to the other group (observer group) on the basis of regular therapy. Comparing the cure efficiency, hp eradication rate, yearly recurrence rate and adverse reactions, the clinical efficacy of two groups were observed and compared. Result: the clinical efficacy of observed group was significantly more efficiently than the control group. In addition, its time of maintaining the stability of PH value in the digestive tract is comparatively longer than the control group, and the difference was statistically significant (p0.05). Conclusion: PPI is an effective treatment of peptic ulcer, and it has been largely used clinically. With the development of medical technology, new PPI makes clinical efficacy more significant and effective compared to the traditional medicines due to changes in some pharmacological effects.Key words PPI; pharmacodynamics; Clinical Application.随着我国社会环境和人民生活方式的变化以及越来越强的学习和工作压力,消化道溃疡的发病率正逐年上升,因其经常反复发作故给病人和其家属带来了许多不便和困扰.目前,临床上常规治疗消化道溃疡的方法包括一般治疗和药物治疗,药物治疗主要包括抗酸剂、质子泵抑制剂和抗菌治疗,其中质子泵抑制剂已成为治疗和胃酸分泌过多相关疾病的最重要的药物,在临床上得到了广泛的运用.随着医学技术的不断发展,新的质子泵抑制剂已经问世.因此，综合分析和总结不同质子泵抑制剂的药理作用及其在临床中的应用就显得非常重要，对进行一步提高消化道溃疡患者的临床疗效具有十分重要的意义.1 材料与方法1.1 一般材料 选取 2011年2 月2013 年2月住院治疗的消化道溃疡患者60 例，采用不同的质子泵抑制剂进行治疗，其中男性患者32例，女性患者28 例，年龄 21-62 岁，平均年龄(4222) 岁。病例中20例为胃溃疡、28例为十二指肠溃疡、12例为应激性溃疡.将患者随机分为对照组和观察组，每组30例. 两组患者的性别、年龄、病程、溃疡直径及分类均无显著性差异,P均0.05,具有可比性两组病例临床资料详见表1.表1 两组病例临床资料情况比较 (xs)分组例数性别平均年龄(岁)平均病程(年)平均溃疡直径(cm)对照组30男1841253.70.31.60.2女12观察组30男 14431.93.50.41.70.3女 161.2 方法在常规治疗的基础上,对照组给予奥美拉唑20mg/次,3次/天,口服,观察组则采用雷贝拉唑20mg,3次/天.在此基础上两组均再口服克拉霉素500mg/次,3次/天和阿莫西林1.0g/次,3次/天,为了预防Hp感染对实验产生影响,故对两组同时进行抗Hp的治疗.对照组和观察组的治疗均用七天为一个疗程,待治疗结束后,从其治愈有效率、Hp根除率、一年复发率和不良反应进行比较.1.3 评价标准评价标准一般以患者腹痛、黑便及其他临床症状体征完全消失,并且通过胃镜检查显示溃疡消失,原病灶周围无炎症或者仅有轻微炎症的即判定为治愈;以患者腹痛、黑便及其他症状体征显著改善,且胃镜检查显示溃疡缩小面积达到一半及以上的即判定为有效;以患者的腹痛、黑便及其他症状体征无明显改善,且胃镜检查显示溃疡缩小面积未达到一半即判定为无效1。将治愈与有效病例数相加即得总有效数。1.4 统计学处理应用Excel 2003和SPSS l60统计软件包进行分析,以两组患者的性别、年龄、病程、溃疡直径及分类、治愈总有效率、Hp根除率、1年复发率及不良反应发生率为计数资料,P0.05为有显著性差异。2 结果和分析2.1 两组中胃溃疡、十二指肠溃疡和应激性溃疡患者治疗总有效率比较观察组中胃溃疡、十二指肠溃疡和应激性溃疡患者治疗总有效率比明显高于对照组组,P均0.05,详细情况见表2。表2 两组中胃溃疡、十二指肠溃疡和应激性溃疡患者治疗总有效率比较n(%)组别分类治愈有效无效总有效对照组胃溃疡(n=8)5(62.5)2(25)1(12.5)7(87.5)十二指肠溃疡(n=16)11(68.8)3(18.7)2(12.5)14(87.5)应激性溃疡(n=6)3(50.0)2(33.3)1(16.7)5(83.3)总计(n=30)19(63.3)7(23.3)3(10.0)26(86.7)观察组胃溃疡(n=12)10(83.3)2(16.7)0(0.0)12(100.0) *十二指肠溃疡(n=12)9(75.0)2(16.7)1(8.3)11(91.7) *应激性溃疡(n=6)4(66.7)2(33.3)0(0.0)6(100.0) *总计(n=30)23(76.7)6(20.0)1(3.3)29(96.7) *注:与对照组比较,*P0.052.2 两组患者腹痛、黑便的消失时间、Hp根除率、1年复发率和不良反应发生率比较观察组的腹痛、黑便消失时间明显短于对照组,而且Hp根除率高于对照组,1年复发率及不良反应发生率均低于对照组,P均0.05,详细情况见表3。表3两组患者腹痛消失时间、Hp根除率、1年复发率及不良反应发生率比较n(%)组别腹痛消失时间(d)黑便消失时间(d)Hp根除率n(%)1年复发率n(%)不良反应发生率n(%)皮疹 恶心 总计对照组(n=30)3.10.52.50.726(86.7)14(46.7)2(6.7)1(3.3)3(10.0)观察组(n=30)1.90.7*1.80.5*29(96.7) *7(23.3) *1(3.3)0(0.0)1(3.3) *注:与对照组比较,*P0.053 讨论3.1 质子泵抑制剂的药理作用3.1.1 抑制胃酸分泌的作用胃酸,化学式为HCl,是通过组胺、ACh、胃泌素等因子刺激胃壁细胞上的相应受体，从而促进壁细胞大量分泌H+,其具体的过程是H+在CAMP和Ca2+的引导下分泌形成，然后分泌的H+通过H+ -K+ -ATP质子泵作用和胃内的K+进行交换(即H+/K+交换)，交换进入胃中的H+和Cl-结合从而形成胃酸。质子泵抑制剂呈弱碱性，能在胃液(强酸)作用下转化成次磺酰胺类化合物，并与H+ -K+ -ATP上的a亚基结合，使质子泵失活，从而抑制H+交换，最终达到抑制胃酸分泌的作用。研究发现，质子泵抑制剂在不同酸性条件下抑制胃酸分泌的作用不同，酸性越强抑制胃酸分泌的作用越明显而在中性或弱酸性的环境下则相对不明显2。这使质子泵抑制剂在临床上的应用更加广泛，不仅对因胃酸分泌过多所致的各种消化道疾病效果较好，还能有效抑制患者体内其他酸性细胞的代谢作用。在抑酸强度和速度方面：雷贝拉唑由于pKa值为5而奥美拉唑pKa值为3.6-4.0,因此雷贝拉唑比奥美拉唑解离快，相同时间产生的有效药物浓度高。同时pKa越大，质子泵抑制剂在壁细胞内聚集的速度与活化速度越快，从而抑酸速度和效果也越快越强，因此雷贝拉唑比奥美拉唑更有效的缓解胃酸分泌过多的症状。另外，雷贝拉唑抑制H+ -K+ -ATP质子泵为部分可逆，比奥美拉唑更容易从H+ -K+ -ATP酶上解离出来，故其作用时间相对比较短3。3.1.2对抗幽门螺旋杆菌(Hehcobacter pylori，Hp)的作用最新研究表明4-5，消化道溃疡的发生和复发与Hp感染息息相关，因此在治疗消化道溃疡的同时根除Hp极其重要。质子泵抑制剂抗Hp的作用主要表现在两个方面：（1）可以直接抑制Hp的生长。质子泵抑制剂在酸性越强的环境中活性也越强，在胃液中能穿透黏液层和Hp表层的尿素酶结合并抑制其活性，从而抑制Hp的生长。（2）质子泵抑制剂能与抗菌药物协同作用.许多抗菌药在体外有很强的抗Hp作用，但因其不耐酸容易被胃酸降解,因此单独服用抗菌药往往不能达到预期的治疗目标.协同使用质子泵抑制剂后,胃内pH值升高，从而使不耐酸的抗菌药能发挥其杀菌效果,最终根除pH。质子泵抑制剂大多有抑制或杀灭Hp作用，其中雷贝拉唑作用效果最明显6。治疗消化道溃疡临床上使用质子泵抑制剂和2-3个抗菌药联用的疗效更好，目前临床应用最多的抗菌药有：阿莫西林、克拉霉素和甲硝唑等。一般治疗方案是用1种质子泵抑制剂和2种抗菌药（三联疗法），连续使用一周或两周（可根据病情适当延续用药）。3.2 质子泵抑制剂的药代动力学3.2.1质子泵抑制剂的药代动力学参数质子泵抑制剂品种不同，它们的药代动力学特性也不同，其药代动力学参数见表4.参数奥美拉唑雷贝拉唑血浆T1/2(h)0.6-1.11.1-1.8吸收生物利用率(%)32-4554Tmax(h)0.4-3.63.5食物效应蛋白结合率(%)减弱96未知96.5分布代谢主要途径CYP2C19非酶次要途径CYP3A4CYP2C19CYP3A4消除主要途径尿(77%)尿(90%)分泌入乳汁是是3.2.2 质子泵抑制剂代谢差异对药代动力学和药效学的影响由表4可知，奥美拉唑的代谢途径主要依靠CYP2C19（药物代谢酶），但该药物代谢酶存在基因多态性具有许多SNP位点，在临床上表现为强代谢型（EM）和弱代谢型（PM）。由于代谢差异可导致药代动力学参数的改变，因而奥美拉唑的临床疗效不是很稳定。而雷贝拉唑主要通过非酶代谢途径，其药代动力学参数改变较小，所有临床疗效稳定。雷贝拉唑与奥美拉唑相比具有代谢优势，这表明同剂量的雷贝拉唑比奥美拉唑生物利用度更高，抑酸效果更明显。雷贝拉唑由于代谢途径的改善（增加CYP3A4途径），个体差异更小，因此其疗效有更大的可预测性.73.2 奥美拉唑和雷贝拉唑的药理变化3.2.1 奥美拉唑 商品名叫洛赛克，是临床最早用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡等消化道溃疡的一种药物，能有效抑制胃酸的分泌。 药效机制在于奥美拉唑进入患者胃壁细胞后，溶于高酸中的分泌物质与其发生结合生成次硫酰胺与硫磺，从而抑制胃酸的分泌，改变胃内的强酸环境。此种药物具有作用强、见效快、选择性高等优点，因此和H+ 受体拮抗剂相比而言治愈消化道溃疡的效果更好、速度更快。3.2.2 雷贝拉唑 与奥美拉唑相比，雷贝拉唑是一种更有效的抑制H+ -K+ -ATP酶的药物8，它对质子泵的抑制速度和其他同类产品相比明显加快，对 Hp 的最小抑菌浓度是1.55-3.32mg/ml，比奥美拉唑低9 。另一方面，由于其和H+ -K+ -ATP酶的结合具有可逆性，药效持续两天后即消失，而奥美拉唑的抑酸作用一般能持续四天以上5。消化道溃疡是日常生活中的常见病之一,其可导致患者发生胃部不适、规律性及周期性的上腹部疼痛（常见于十二指肠溃疡）,严重的还会产生黑便、呕血等消化道出血症状，极大的影响了患者及其家属的身心健康。消化道溃疡患者多伴有Hp的感染,是导致其反复发作的重要原因之一10。目前,临床上常规治疗消化道溃疡的方法包括一般治疗和药物治疗,药物治疗主要包括抗酸剂、质子泵抑制剂和抗菌治疗,其中质子泵抑制剂已成为治疗和胃酸分泌过多相关疾病的最重要的药物,在临床上得到了广泛的运用。对于使用质子泵抑制剂药物治疗本病的效果评估应考虑治愈总有效率、Hp根除率、1年复发率及不良反应发生率等方面。奥美拉唑是临床上最早应用于消化道溃疡治疗的药物,其主要作用机制是当药物进入患者胃壁细胞后，溶于高酸中的分泌物质将其发生结合生成次硫酰胺与硫磺，从而抑制胃酸的分泌，改变胃内的强酸环境。具有作用强、见效快、选择性高等优点。而与奥美拉唑相比，雷贝拉唑是一种更有效的可逆性抑制H+ -K+ -ATP酶的药物，它对质子泵的抑制速度和其他同类产品相比明显加快，对 Hp 的最小抑菌浓度是1.55-3.32mg/ml，比奥美拉唑低。另一方面，由于其和H+ -K+ -ATP酶的结合具有可逆性，药效持续两天后即消失，而奥美拉唑的抑酸作用一般能持续四天以上。因此，雷贝拉唑的临床疗效更迅速、更有效，但持续时间比奥美拉唑短。本文中笔者就奥美拉唑和雷贝拉唑在消化道溃疡中的综合疗效进行比较,结果显示： 观察组（使用雷贝拉唑）中胃溃疡、十二指肠溃疡和应激性溃疡患者治疗总有效率比明显高于对照组组雷贝拉唑，P0.05； 观察组的腹痛、黑便消失时间明显短于对照组,而且Hp根除率高于对照组,1年复发率及不良反应发生率均低于对照组,P均0.05。说明雷贝拉唑在治疗消化道溃疡方面优势显著，而这些均与雷贝拉唑的药理学特性分不开，雷贝拉唑与奥美拉唑相比具有代谢优势，这表明同剂量的雷贝拉唑比奥美拉唑生物利用度更高，抑酸效果更明显。雷贝拉唑由于代谢途径的改善（增加CYP3A4途径），个体差异更小，因此其疗效有更大的可预测性。另一方面，由于其和H+ -K+ -A