侵袭性淋巴瘤标准治疗.ppt

侵袭性淋巴瘤的一线标准治疗,四川大学华西医院肿瘤中心 邹立群,中国常见类型恶性淋巴瘤,弥漫性大B细胞淋巴瘤 (DLBCL) 滤泡性淋巴瘤 (FL) MALT淋巴瘤 (MALT) 结内及脾边缘区淋巴瘤 (MZL/SMZL) 套细胞淋巴瘤 (MCL) 小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病 (SLL/CLL),DLBCL标准治疗 MCL标准治疗,内容,DLBCL疾病背景与治疗目标 DLBCL分层治疗 更佳疗效的方案探索,Sehn, L. H. et al. J Clin Oncol; 2005,美罗华的问世，改变了DLBCL的治疗,All Patients in British Columbia: N=294,短期疗效,长期效果,PFS,总缓解率,完全缓解率,缓解期,总生存,疾病治疗目标的演变： 治愈是DLBCL治疗的最终目标,治愈的概念,治愈的概念： A cancer patient is “cured“ if they live 5 years from the date of their diagnosis of cancer. 肿瘤患者诊断后生存5年无复发即被视作“治愈” 临床上可用5年EFS / DFS 来表示,临床专家对于治愈的理解,“一些患者治疗之后，长期时间内没有疾病复发，美罗华提供了患者治愈的机会。 这对于这些处于威胁生命疾病状况的患者来说是一个非常好的消息，因为目前的治疗手段仅仅关注于缓解症状而并不是治愈疾病本身。” Dr Francesco Zaja (Italy),News and comments from the 50th ASH, San Francisco, California, USA； 69 December 2008,怎样使患者达到治愈？,哪类患者可以获得治愈？ NCCN指南指出：国际预后指数（IPI）和年龄调整IPI能够用来确定哪一群患者通过标准治疗最可能被治愈。 哪种治疗可以带给患者治愈？ -临床上，我们根据患者的年龄和IPI进行分组， 给予患者相应的推荐治疗方案。 -以美罗华为基础的治疗能够延长FL患者的生存， 增加DLBCL患者的治愈机会,Version2,2011,03/01/11. National Comprehensive Cancer Network,Inc,2011,内容,DLBCL疾病背景与治疗目标 DLBCL分层治疗 年轻患者 老年患者 更佳疗效的方案探索,预后欠佳,IPI=1 或伴大包块,13%,DLBCL 患者的治疗,年轻 (60 岁),老年（60岁）,试验设计,CD20+DLBCL 18-60岁 IPI 0、1 II-IV期、伴有巨块病灶的I期 824例患者,随机化,6CHOP样 +30-40Gy（巨块型） 410例患者,6CHOP样+美罗华 +30-40Gy（巨块型） 413例患者,Updates from Pfreundschuh M, et al. Proc Am Soc Clin Onc ol 2004;23:Abstract 6500,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Probability,0,24,48,72,96,120,M o n t h s,p = 0.004,84.2%,70.7%,1.0,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,Probability,0,24,48,72,96,120,M o n t h s,76.7%,89.5%,p = 0.002,94.8%,88.1%,p = 0.017,0,24,48,72,96,8,120,M o n t h s,预后欠佳: IPI=1 或 伴大包块,预后良好: IPI=0 且 无大包块,E F S,P F S,O S,2010年ASH会议MINT研究： 预后欠佳的患者需要进一步提高疗效，提示6疗程的美罗华不够,预后欠佳,IPI=1 或伴大包块,13%,DLBCL 患者的治疗,年轻 (60 岁),老年（60岁）,应给予8剂量美罗华治疗，以获得最佳疗效,2010 ESMO 临床建议,年轻低危（IPI=0,1)推荐方案： 6-8R + CHOP21,2010 ESMO 临床建议,年轻高危（IPI2)推荐方案： 8R + CHOP21,小结,60岁患者的推荐方案: 低危预后良好: 6-8R+ CHOP21 低危预后欠佳: 8R+ CHOP21 高危且预后差: 8R+ CHOP21,MInT证实: R+CHOP 优于 CHOP 方案,内容,DLBCL疾病背景 DLBCL分层治疗 年轻患者 老年患者 更佳疗效的方案探索,美罗华 375mg/m2 i.v. day 1 环磷酰胺 750mg/m2 i.v. day 1 长春新碱 1 .4mg/m2 i.v. day 1 阿霉素 50mg/m2 i.v. day 1 强的松 40mg/m2 p.o. days 15,Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-10,欧洲成年淋巴瘤研究组-GELA发起了LNH98-5研究， 用以探索免疫化疗一线治疗老年DLBCL患者的有效与安全性,8疗程美罗华 CHOP治疗初治老年DLBCL (GELA研究) :试验设计,8R+CHOP显著提高无事件生存,随访10年时，8R+CHOP使EFS提高79%,(n=202),(n=197),Coiffier B, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2009; 114: 3741.,患者5年EFS达到47,8R+CHOP显著提高总生存,随访10年时，8R+CHOP使OS提高55%,(n=202),(n=197),Coiffier B, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2009; 114: 3741.,患者5年OS达到58,8R+CHOP显著提高CR患者的无病生存,随访10年时，8R+CHOP使DFS提高49%,(n=106),(n=72),Coiffier B, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2009; 114: 3741.,CR的患者，5年DFS达到66,美罗华疗程数是否应该与 化疗疗程数一样?,1222位 61-80岁的老年 DLBCL患者,6 x CHOP-14 + 36 Gy (大包块, 结外),8 x CHOP-14 + 36 Gy (大包块, 结外),6 x CHOP-14 + 36 Gy (大包块, 结外) + 8 x 美罗华,8 x CHOP-14 + 36 Gy (大包块, 结外) + 8 x 美罗华,DSHNHL 09-19-00,RICOVER 60研究(DSHNHL1999-1) 研究设计,美罗华给药时间: 1,15,29,43,57,71,85,99,完全缓解率* (%),100 50 0,68%,72%,78%*,76%,8R+6CHOP14显著改善完全缓解率,8R+6CHOP14组的CR达78%,*与6CHOP14治疗组相比，P=0.0069,Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol. 2008 Feb;9(2):105-16.,8R+6CHOP14显著改善无事件生存,无事件生存率（%）,无事件生存期（月）,8R+6CHOP14组的3年EFS提高了41,*与6CHOP14治疗组相比，P0.0001,8R+6CHOP14显著改善总生存,总生存率（%）,总生存期（月）,8R+6CHOP14组的3年OS提高了15%,*与6CHOP14治疗组相比，P=0.0181,Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol. 2008 Feb;9(2):105-16.,2010 ESMO 临床建议,6080岁患者推荐方案： 8R + 6-8CHOP21 8R + 6CHOP14,无论用哪种化疗方案，无论化疗疗程数多少 美罗华都应该用到8疗程，提供患者最大治愈机会,预后欠佳 8R+CHOP,IPI=1 或伴大包块,13%,DLBCL 患者的分层治疗标准,年轻 (60 岁),老年（60岁）,内容,DLBCL疾病背景 DLBCL分层治疗 年轻患者 老年患者 更佳疗效的方案探索,如何进一步提高缓解率和延长缓解时间,提高缓解率 （剂量密集方案） 8 vs 12 x MabThera + 6 x CHOP-14 美罗华+高剂量方案: MabThera-ACVBP2 延长缓解时间 维持治疗?,1. Pfreundschuh M, et al. Blood 2007; 110:Abstract 789. 2. Gisselbrecht C, et al. Blood 2008; 112:Abstract 771.,200,150,125,75,50,25,0,100,175,0,20,40,60,80,100,120,ng/ml,治疗的天数,美罗华的血浆水平和剂量密集给药方案,Pfreundschuh M, et al. J Clin Oncol 2008; 26:Abstract 8508.,剂量密集的美罗华 + CHOP-14 (12 x 美罗华),美罗华 + CHOP-14 (8 x 美罗华),第0天，第4天，第8天和 第22天分别加用4剂美罗华,CD20+ DLBCL IIV期 6180 岁,C H O P,C H O P,C H O P,C H O P,C H O P,C H O P,12,14,10,8,6,4,2,0,剂量密集的美罗华-CHOP-14,时间(周),IPI 35,月,p =0.064,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,77%,64%,PFS: 剂量密集的美罗华-CHOP-14 和 RICOVER-60研究,22,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,24,IPI 1, 2,p = 0.584,84%,22,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,24,PFS,月,83%,从目前研究结果看，剂量密集方案可能给IPI 3-5分的中、高危患者带来更大益处,如何进一步提高缓解率和延长缓解时间,提高缓解率 剂量密集方案1? 8 vs 12 x MabThera + 6 x CHOP-14 美罗华+高剂量方案: MabThera-ACVBP2 美罗华+CHOP方案中加入新药物? 延长缓解时间 维持治疗?,1. Pfreundschuh M, et al. Blood 2007; 110:Abstract 789. 2. Gisselbrecht C, et al. Blood 2008; 112:Abstract 771.,HD-MTX,ACVBP-14,周,0,6,2,4,关于 “ASCT治疗DLBCL” 的GELA研究的历史对照,CBVM,PBSCT,R,美罗华组,观察组,BEAM,PBSCT,美罗华,ACVBP-14,HD-MTX,LNH-98.3B,LNH-03.3B,Gisselbrecht C, et al. Blood 2008; 112:Abstract 771.,病人: 60岁, 23 aa-IPI factors 目标: 提高CR 率, 减少复发率,周,0,6,2,4,主要终点: EFS 预计：R-ACVBP组2年PFS率改善10% (7585%),GELA LNH-03.2B R-ACVBP vs. R-CHOP,ACVBP 14,周,0,6,14,4,MTX,IFM-VP16,ARA-C,2,10,CHOP,12,20,16,18,24,22,0,9,18,6,3,12,15,21,周,R-ACVBP-14,R-CHOP-21,DLBCL N = 380 60 岁 aaIPI = 1,R,Survival probability,1,2,3,4,7,8,5,0.8,0.6,0.4,0.2,0,1.0,6,9,0,年,LNH03,LNH98,LNH93,LNH87,p 0.0001,美罗华- ACVBP,GELA随机研究中， ACVBP方案治疗的生存,仅ACVBP,R+ACVBP vs. ACVBP：改善了PFS,1,2,4,0.8,0.6,0.4,0.2,0,1.0,3,0,年,LNH-03.3B + 39B N = 181 中位随访 = 27 月,LNH-98.3 N = 181 中位随访 = 26 月,p = 0.0003,R - ACVBP,ACVBP,Gisselbrecht C, et al. Blood 2008; 112:Abstract 771.,Survival probability,如何进一步提高缓解率和延长缓解时间,提高缓解率 （剂量密集方案） 8 vs 12 x MabThera + 6 x CHOP-14 美罗华+高剂量方案: MabThera-ACVBP2 延长缓解时间 维持治疗?,1. Pfreundschuh M, et al. Blood 2007; 110:Abstract 789. 2. Gisselbrecht C, et al. Blood 2008; 112:Abstract 771.,维持治疗的选择,滤泡性淋巴瘤（初治）-Yes （PRIMA） 弥漫大B细胞性淋巴瘤 -NHL-13 复发侵袭性淋巴瘤干细胞移植后的免疫治疗-CORAL 套细胞淋巴瘤（见后）,DLBCL 标准治疗 MCL标准治疗,MCL: 传统治疗,CHOP rituximab 中位 FFS: 15-18 月 长期生存者较少 Howard 等1 发现联合美罗华后可以提高CR但PFS没有改善 Fludarabine 比CHOP的治疗应答率低,FFS相似 与环磷酰胺联合后活性增加,但是毒性增加,1. Howard OM, et al. J Clin Oncol. 2002;20:1288-1294.,初治MCL: R-CHOP vs. CHOP,Lenz G, et al. J Clin Oncol. 2005;23:1984-1992.,6-8 x CHOP,6-8 x CHOP + Rituximab,CR, PR,CR, PR,PBSCT,标准 IFN 维持,加强 IFN 维持,标准 IFN 维持,患者 60 岁( 65岁),Pts 60 岁 ( 65 岁),随机 化,随机,初治 MCL: CHOP vs. R-CHOP,Lenz G, et al. J Clin Oncol. 2005;23:1984-1992.,苯达莫司汀/利妥昔单抗 vs R-CHOP 惰性淋巴瘤及 MCL: PFS,结论: BR与 R-CHOP相比,提高了 PFS 和 CR率, 毒副作用更小, 可作为惰性淋巴瘤及 MCL 的一线治疗,0,12,24,36,48,60,72,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Mantle cell P = .0146,BR,R-CHOP,(n = 48),(n = 45),Probability of PFS,Mos,Rummel MJ, et al. ASH 2009. Abstract 405.,MCL患者 ASCT后 R-CHOP 和R-DHAP比较 : Phase II GELA Study,Reproduced with permission by R Delarue. Delarue R, et al. ASH 2008. Abstract 581.,老年套细胞淋巴瘤研究，MCL Elderly Trial研究设计,初治 MCL 60 岁 不适合 HDT/ASCT N = 559,R A N D O M I S E,PR, CR,R A N D O M I S E,诱导组都使用美罗华 375 mg/m2 CHOP =环磷酰胺, 阿霉素, 长春新碱, 强的松 FC =氟达拉滨,环磷酰胺 ASCT = 自体干细胞移植 HDT = 高剂量治疗,Kluin-Nelemans JC, et al. EHA 2011; Abstract 0504; Kluin-Nelemans JC, et al. ICML 2011; Abstract 016.,* or PegIFN 1g/kg/wk,8个国家,诱导阶段: 应答率,431 患者可评估,Kluin-Nelemans JC, et al. EHA 2011; Abstract 0504; Kluin-Nelemans JC, et al. ICML 2011; Abstract 016.,老年套细胞淋巴瘤