药理学课件-治疗中枢神经系统退行性疾病药

第十七章 治疗中枢神 经系统退行性疾病药,第一节 抗帕金森病药,帕金森病(Parkinsons disease, PD)：又称震颤麻痹是中枢神经系统锥体外系障碍引起的一种慢性脑疾病。临床表现：肌肉震颤、僵直、运动困难、姿势和运动平衡失调，伴有识别、知觉、记忆障碍。发病年龄多在50岁以上。 病因：原发性（帕金森病）：病因尚未阐明。 继发性（帕金森综合征）：抗精神病药、脑炎、脑动脉硬化、CO、锰中毒、利血平等所致。,病因学说：多巴胺（DA）学说（公认） 兴奋性神经毒性学说 氧自由基学说 线粒体功能障碍学说,骨骼肌,Ach,DA,黑质,纹状体,GABA,丘脑通路,皮质,脊髓前角神经元,DA Ach 锥体外系反应（震颤麻痹）,DA Ach 不自主运动，手足徐动症、舞蹈病,根据以上发病机制，提出PD治疗思路,拟多巴胺类药物：,中枢抗胆碱药物：苯海索,左旋多巴(L-DOPA) 、 ADDC抑制药(卡比多巴) MAO-B抑制剂(司可吉兰)、 DA-R激动药 (溴隐亭)、 促多巴胺释放药物(金刚烷胺),研究进展,外因：近年来认为PD与接触一种甲苯四氢吡定 （MPTP）物质有关，该物质是有机合成中一种常 用的化学原料。 内因变化：正常时，脑内CA递质（DA、NA等），代谢产生过氧化氢（ H2O2 ），需通过过氧化氢酶和过氧化物酶来清除，随着年龄的增长（老年人），这两种酶的含量活性减少（PD病人此二酶更少），DA氧化代谢过程中产生的H2O2和O2在黑质部位Fe+2催化下生成O2-和OH自由基，导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。 医源性：氯丙嗪,新的治疗思路,以上氧化应激自由基学说，导致神经元变性坏死， 又启发另一种新的治疗思路，抗氧化治疗。即采用 MAO-BI和维生素E等抗氧化药物治疗早期PD作为首 选治疗方案，以保护神经细胞，延缓PD病变进程；在病 人病情许可的前题下，应尽量延缓使用左旋多巴的时间 或者采用MAO-BI、抗氧化剂（VitE）与左旋多巴合用 以减少左旋多巴的用量。这是PD治疗上一次较大的进展 和传统观念的转变。,一、拟多巴胺类药物,（一）、左旋多巴,1、体内过程,口服L-DOPA,小肠主动转运,其他aa(高蛋白饮食),90%MAO,破坏,10%L-DOPA 分布外周(血液),9%外周AADC,DA(外周),不良反应,1%L-DOPA进入中枢,中枢AADC,DA,补充纹状体内不足的DA,卡比多巴,(-),体内DA部分通过神经末梢突触前膜摄取；部分被MAO、COMT代谢。,2、特点,奏效慢，用药23周后才出现体征的改善，16个月后获得最大疗效。 对轻症及年轻者疗效好，对重症及年老者疗效差。 改善肌僵直和运动困难的疗效较肌肉震颤疗效好。,3、临床应用,帕金森病治疗:广泛用于各种类型PD病人，对抗精神病药物所致锥体外系症状无效。病人长期用药效果有较大个体差异。服药6年后，约半数病人失效。 肝昏迷辅助治疗:肝昏迷病人，由于肝功能障碍，血中苯乙 胺、酪胺升高，在神经细胞内经-羟化酶作用生成苯乙醇胺和 章胺（伪递质）防碍正常神经功能。用左旋多巴后，转化为NA恢复正常神经功能，病人逐渐转为清醒。,4、不良反应,由于左旋多巴在体内生成DA所致。 胃肠道反应 80%患者有厌食、恶心、呕吐、腹部不适。是由于DA兴奋延脑催吐化学感受区所致。继续治疗，由于产生耐受性，胃肠道反应可减轻。 心血管反应 部分病人可出现体位性低血压反应，表现头晕，偶见晕厥。少数病人可致心律失常（DA兴奋心脏1受体所致）。,不自主异常运动 ：如咬牙、吐舌、点头、做怪相及舞蹈样动作，发生率约4080%，多在长期用药后出现，主要是由于DA补充过度有关，须减量。少数病人在长期用药后，可出现“开关现象”，表现为突然多动不安（开），转为全身产生强直不动（关），二者交替出现，机制尚无完满解释。,精神障碍 ：其机制与DA过度兴奋中脑一边缘系统DA受体有关。,（二）左旋多巴增效剂 1、卡比多巴（Carbidopa）苄丝肼（enserazide）,外周多巴脱羧酶抑制剂，不易通过血脑屏障。 单独应用 对PD无治疗作用，主要与左旋多巴按一 定比例制成复方 左旋多巴制剂供临床应用。 信尼麦（sinemet,心宁美） 左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg） 复方苄丝肼（美多巴） 左旋多巴：苄丝肼=41 （100mg25mg） 联合用药主要优点 提高左旋多巴疗效（增效） 减少外周副作用 减少左旋多巴用量（7080%）,2、单胺氧化酶B抑制药（MAOBI）司来吉兰:,近年研究发现：MAOB在PD的发病机制中起重要作 用。MPTP MAO-B MPP+（神经毒性）,引起神经元变性 坏死；长期应用左旋多巴，脑内DA含量增高，在 MAO- B氧化下产生自由基。也是导致神经元变性和PD病情发 展的危险因素之一。 早期应用MAOBI，保护黑质DA神经元，延缓PD的发 展。司来吉兰与左旋多巴合用，可减少后者的剂量和副 作用，使左旋多巴的“开关”现象消失。本品又是抗氧化 剂，阻滞DA过多氧化应激过程中OH自由基的形式，保 护DA神经元，延缓PD病情发展，尤其与维生素E合用有 望成为早期PD首选药。,（三）、其他,金刚烷胺（amantadine） 机制：促进黑质纹状体DA神经末稍释放DA。 溴隐亭（bromocriptine） 机制：多巴胺受体激动剂。 二、中枢肮胆碱药 苯海索（benzhexol)，又称安坦（Artane） 机制：中枢抗胆碱作用。 适用于：轻症患者；抗震颤疗效好；抗精神病药 引起的锥体外系症状（帕金森综合症）,第二节 治疗阿尔茨海默病,发病机制：淀粉样蛋白沉淀与淀粉样