MM的整体治疗.ppt

新药时代 多发性骨髓瘤的整体治疗,中国医学科学院血液病医院,淋巴肿瘤中心 徐燕 邱录贵,主要内容,概述 诊断及危险分层 治疗：适合移植/不适合移植 小结及展望,占所有恶性肿瘤的1% 占所有血液系统恶性肿瘤的10% 占黑人血液系统恶性肿瘤的20% 21,700 新发病例/年；发病率仍在逐年增加 发病率随年龄增加而增加： 女性；中国医学科学院：男性61%，女性39%,American Cancer Society. Cancer Facts and Figures. 2012. Altekruse SF, et al, eds. SEER cancer statistics review, 1975-2007. National Cancer Institute. NCCN Clinical practice guidelines. v.1.2013. Durie BGM. International Myeloma Foundation. 2011.,MM是一种常见于老年人的恶性浆细胞疾病,1,2,3,4,血液病理科诊断模式进行精确诊断及分型： 形态、免疫表型、免疫电泳、分子遗传学,准确判断预后基础上的规范化、个体化治疗,特异而敏感的微小残留病（MRD）检测技术,5,基础科研成果向临床的迅速转化,国际上骨髓瘤诊治的现状与趋势,以遗传学为基础，结合临床特征的预后分层体系,目前国内骨髓瘤诊治存在的问题,诊断标准陈旧，检测手段单一，误诊和漏诊率高，早期 诊断率低 诊断与分期不规范、不完整及不准确，分型不精细 治疗不规范，更难以进行个体化治疗，总体疗效低 极少进行治疗深度（微小残留病）评估 多中心合作欠缺，缺乏中国人临床、遗传学特征相关数据难以得出令人信服的结论，在国际上缺少话语权 基础研究落后，并且很少向临床应用转化,1. 诊断并确定是否需要治疗； 2. 危险分层； 3. 诱导治疗：控制疾病、治疗或逆转并发症； 4. 巩固治疗反应； 5. 维持治疗反应。 此外，治疗疾病并发症及适当的支持治疗是整个治疗的基础，贯穿于整个治疗过程中。,长期规范治疗初治MM的步骤,主要内容,概述 诊断及危险分层 治疗：适合移植/不适合移植 小结及展望,诊断并确定治疗指征,危险分层,主要内容,概述 诊断及危险分层 治疗：适合移植/不适合移植 疗效判断 小结及展望,诊断并确定治疗指征,分期及预后分层,现代血液肿瘤诊断模式-血液病理,有症状多发性骨髓瘤诊断标准, 血清和/或尿中有M蛋白 骨髓中有克隆性浆细胞或浆细胞瘤 通常以10% 为标准 相关器官或组织受损,由于浆细胞增殖而致骨髓瘤细胞相关器官 或组织受损(终端器官损害)(ROTI), CRAB 血清钙增高: 超过正常上限0.25mmol/l以上， 或2.75mmol/l 肾功能不全: 血清肌酐173umol/l 贫血: Hb低于正常下限20g/l,或2次),无症状骨髓瘤(SMM)诊断标准, 血清M蛋白30g/l 和/或 骨髓中克隆性浆细胞10% 无相关器官或组织受损,无症状,MGUS诊断标准, 血清M蛋白30g/l 骨髓中克隆性浆细胞10%,骨髓切片中低度 浆细胞浸润 无其他B细胞增殖性疾患 无相关器官或组织受损（包括骨损害）,主要内容,概述：流行病学资料，临床表现，诊断，分期 诊断及危险分层 治疗：适合移植/不适合移植 小结及展望,诊断并确定治疗指征,分期及预后分层,MM是一组高度异质性的疾病，病人间的细胞遗传学特点、分子生物学特点、增殖特征各异； 病人间治疗结果差异很大，生存期数月至十余年不等。危险分层非常重要！ 多个疾病与宿主因素影响疾病进程，但原动力是：遗传异质性。 越来越多高效药物以及药物联合的开发、对MM理解的深入，使分层治疗成为可能。 已有的分期系统：DS分期、ISS分期,MM的分期系统,缺乏遗传学特征及浆细胞增殖率！,mSMART 2.0: 症状性MM的预后分层,小结1,根据IMWG标准诊断，在疾病出现症状后开始治疗。有症状的MM需与MGUS及SMM相鉴别（后两者不需要治疗）。 所有的病人均应进行危险度分层：应用FISH、常规细胞遗传学分析，如果可能的话还应联合PCLI。其他实验室指标，如2微球蛋白、白蛋白、LDH等可以进一步辅助预后风险评估，特别是对于标危组病人。,主要内容,概述：流行病学资料，临床表现，诊断，分期 诊断及危险分层 治疗 疗效判断 小结及展望,适合移植,不适合移植,新药,诱导治疗,维持治疗,巩固治疗,治疗流程,ASCT,诱导治疗,维持治疗,诱导治疗,MM的诱导治疗需要满足以下目标: (1) 快速控制疾病，逆转疾病相关的并发症，如高钙、肾损害、贫血； (2) 耐受性良好，毒性小且可控； (3) 降低早期死亡率； (4) 当SCT作为治疗选择时能够成功采集干细胞。,巩固维持治疗,巩固治疗：进一步消减肿瘤负荷，增加CR率 ASCT, 单次/双次 化疗,维持治疗：降低复发风险，维持持续 CR,CR = complete response; PFS = progression-free survival; OS = overall survival.,一、适合移植的病人,病人的年龄：实际年龄、生理年龄（欧洲：65岁；美国：70岁） 无严重并发症 器官功能正常 肾功能损害并不是ASCT的禁忌症,适合自体移植的标准,Cavo M, et al. Blood. 2011;117:6063-6073.,诱导治疗的方案 对干细胞采集的影响 对不良预后细胞遗传学的影响,巩固治疗,ASCT,诱导治疗,维持治疗,诱导治疗的方案 对干细胞采集的影响 对不良预后细胞遗传学的影响,巩固治疗,ASCT,诱导治疗,维持治疗,TD TAD CTD,BD PAD VCD,Stem cell harvest High-dose melphalan Stem cell infusion,Thalidomide,Bortezomib,Lenalidomide,RD Rd RAD,RVD,适合移植的患者：新药诱导治疗,VAD ID CY + Dex,Conventional,VTD,CY = cyclophosphamide; Rd = lenalidomide + low-dose dexamethasone; RD = lenalidomide + standard-dose dexamethasone.,新药诱导治疗：进一步提高治疗反应率和CR率,沙利度胺 与VAD相比，明显改善ORR，EFS，PFS,1. Cavo M, et al. Blood.2005;106:35-39. 2. Macro M, et al. Blood.2006;108:abstract 57. 3. Lokhorst HM, et al. Blood.2010;115:1113-1120. 4. Morgan GJ, et al. Blood. 2007;110:abstract 3593.,EFS: 34 vs 22 months, P .001; PFS: 34 vs 25 months, P .001; OS: 73 vs 60 months, P = .77,*具有统计学差异；NE：未评估,硼替佐米 与传统化疗相比，显著提高诱导阶段高质量缓解率，疗效优势在移植后继续保持,Harousseau JL, et al. JCO. 2010; 28(30):4621-4629. Cavo et al. IMW 2009; Abstract 451. Sonneveld P , et al. ASH 2010; Abstract 40.,移植前诱导治疗,来那度胺（RD vs Rd， E4A03 ） 疗效相当，毒性减低，联合ASCT进一步延长OS,Siegel D, et al. ASH 2010. Abstract 38. Reprinted with permission.,94% 78%,Probability,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,0,48,12,24,36,Mo,Early SCT: no 141 Early SCT: yes 68,132 68,122 64,53 34,0 0,Log-rank test: Chi sq = 6.971 (P = .008),Early SCT: no (n = 141) Early SCT: yes (n = 68),3年OS：94% 一线SCT者vs 78% 未一线SCT者,*Study stopped at median follow-up of 12.5 mos due to significantly higher OS with low-dose dex,Rajkumar SV, et al. Lancet Oncol. 2010;11:29-37.,VRD*3,HD-CTX,HD-Mel,ASCT,VRD*2,R*1y,N=31,Induction with VRD is high effective and safe.,J Clin Oncol 32. 2014. Epub ahead print.,T-BiRD*4 Thal 100mg d1-28 Bi 500mg Bid d1-28 R 25mg d1-21 DXM 40mg d1,8,15,22,n=26,ASCT,T-BiRD,n=11,T-BiRD is a highly active regimen with potential toxicity limitations.,VTD vs. VTDC作为诱导治疗：II期研究,Ludwig et al. ASH 2009 (abstract 2312); poster,* 不适合ASCT或者获得了CR的患者将再接受4个疗程的治疗,所有患者都接受了抗血栓形成的预防治疗,ASCT,4药与3药疗效相当，但毒性增加,在所有一线治疗试验中获得的最高的诱导后和移植后CR率 中位随诊时间： 9.8个月 中位TTP、PFS、OS没有达到 估计1年生存率：每组都为94% PFS和缓解持续时间等需要进一步验证,Ludwig et al. ASH 2009 (abstract 2312); poster,EVOLUTION II期 4药与3药疗效相当，但毒性增加,Kumar S, et al. ASH 2010. Abstract 621.,VDR and VDC (mod) active with reasonable toxicity profile No apparent efficacy or toxicity advantages of VDCR and VDC (initial) over VDR and VDC (mod) Phase III studies comparing RVD and VDC (mod) needed to assess VGPR, MRD-negative CR and PFS,1. Lokhorst HM, et al. Blood. 2010;115:1113-1120; 2. Harousseau HL, et al. J Clin Oncol. 2010;28:4621-4629; 3. Sonneveld P, et al. Blood. 2010;116. Abstract 40; 4. Cavo M, et al. Lancet. 2010;376:2075-2085; 5. Rosiol L, et al. Blood. 2010;116. Abstract 307.,新药诱导方案耐受性良好,THAL- based,LEN- based,BORT- based,BORT-IMiD- based,TD,RD Rd,VD,2-drug,TAD CTD,RAD RCD BiRD,PAD VCD,VTD RVD,3-drug,VTDC RVDC,4-drug,以新药为基础的诱导治疗方案,THAL = thalidomide; LEN = lenalidomide; BORT = bortezomib; BORT-IMiD = bortezomib plus immunomodulatory drug;.,临床经验证实3-药联合方案更优,NCCN诱导治疗: 适合移植的患者,NCCN Category 1 Bortezomib/dexamethasone (VD) Bortezomib/thalidomide/dexamethasone (VTD) Bortezomib/doxorubicin/dexamethasone (PAD) Lenalidomide/dexamethasone (RD) NCCN Category 2A Bortezomib/cyclophosphamide/dex (CyBorD) Bortezomib/lenalidomide/dexamethasone (VRD) NCCN Category 2B Thalidomide/dexamethasone (TD) Dexamethasone Liposomal doxorubicin/vincristine/dexamethasone (DVD),NCCN. Clinical practice guidelines in oncology: multiple myeloma. v.1.2013.,New (3/8/2013): Carfilzomib in combination with lenalidomide and dexamethasone,诱导治疗,诱导治疗的方案 对干细胞采集的影响 对不良预后细胞遗传学的影响,1. Breitkreutz I, et al. Leukemia. 2007;21:1294-1299; 2. Cavo M, et al. Blood. 2005;106:35-39; 3. Kumar S, et al. Blood. 2009;114:1729-1735; 4. Moreau P, et al. Leukemia. 2010;24:1233-1235; 5. Cavo M, et al. Lancet. 2010;376:2075-2085.,Thal及Btz对干细胞采集均无明显影响,Thalidomide 能采集到足够的干细胞 Bortezomib 无明显的骨髓抑制 不同的诱导方案均能成功动员并采集到足够的干细胞,Len致干细胞产量下降，但能克服,Lenalidomide 对骨髓有细胞毒 有证据显示：来那度胺治疗后干细胞的产量下降 推荐: 诱导治疗后4个月内采集干细胞 应用G-CSF + cyclophosphamide,Kumar S, et al. Blood. 2009;114:1729-1735.,receiving initial treatment with a lenalidomide based treatment have received at least 2 cycles of treatment with the lenalidomide regimen,Initial therapy of MM with lenalidomide-based regimens can compromise stem cell collection, which can be overcome with the addition of plerixafor.,诱导治疗,诱导治疗的方案 对干细胞采集的影响 对不良预后细胞遗传学的影响,In patients with adverse iFISH, thalidomide maintenance therapy had no impact on PFS (9 vs 12 months with no maintenance; P=0.48; Figure A) and was associated with worse OS (P .009; Figure B). This suggests that, in patients with adverse tumor biology, there may be an adverse impact of thalidomide maintenance on OS.,Blood. 2012; 119(1):7-15,Blood. 2009;114:522-525,Len improved the outcome of patients with del(13q) and t(4;14), but not those with del(17p).,Patients with relapsed or refractory MM who received treatment with lenalidomide plus dexamethasone in the presence of del(13) and t(4;14) chromosomal abnormalities had lower ORRs and shorter median PFS and OS compared with those who did not have these abnormalities.,Leukemia. 2010 Mar;24(3):623-8.,硼替佐米+ASCT对细胞遗传学高危患者临床疗效综合分析： 欧洲4个期大型临床试验,Impact of Bortezomib Incorporated Into Autotransplantation On Outcomes of Myeloma Patients with High-Risk Cytogenetics: An Integrated Analysis of 1894 Patients Enrolled in Four European Phase 3 Studie 硼替佐米联合自体造血干细胞移植对高危细胞遗传学骨髓瘤患者结果的影响： 欧洲4个III期临床研究的1894例患者的综合分析,Michele Cavo, MD1*, Pieter Sonneveld, MD2, Philippe Moreau, MD3*, et al.,Carvo et al. ASH 2012(abstract 749),oral presentation,综合分析研究概况,纳入研究：HOVON、IFM、PETHEMA、GIMEMA 研究目的：评估硼替佐米+ASCT（Vc-ASCT）vs 传统化疗+ASCT 治疗高危细胞遗传学（HR-cyto）MM患者的临床疗效 高危细胞遗传学定义为t(4;14)和/或del(17p) 纳入患者：共纳入2169例新诊断MM患者，1894例有细胞遗传学数据 其中3个研究中行ASCT后的硼替佐米巩固或维持治疗 试验组：诱导治疗：VcD、VcTD、VcAD 对照组：治疗方案: VAD/TD 随访时间：中位随访时间37月,Carvo et al. ASH 2012(abstract 749),oral presentation,4个临床研究的基本信息,缩写: A=阿霉素/多柔比星; B=卡莫司汀; C=环磷酰胺; D=dexamethasone; M=马法兰; P=泼尼松; T=沙利度胺;Vc = 万珂; V =长春新碱,Carvo et al. ASH 2012(abstract 749),oral presentation,临床疗效,与PFS相关的独立因素：高危细胞遗传学、血小板减少、高2-M、贫血、诱导治疗后CR 具有高危细胞遗传学患者，硼替佐米为基础的方案联合ASCT可延长PFS 极高危患者（ t(4;14)和del(17p )）具有最短的PFS 二次ASCT对高危细胞遗传学和极高危细胞遗传学患者OS有益 伴不良细胞遗传学特征： t(4;14)和1q21+在诊断时可预测早期复发,Carvo et al. ASH 2012(abstract 749),oral presentation,Vb（硼替佐米）+ASCT比非Vb+ASCT在治疗NDMM患者时，可获得更高CR率和更长PFS V-b ASCT对具有和不具有高危细胞遗传学亚组患者具有PFS获益 V-b ASCT显著改善高危细胞遗传学患者结果，但是不能克服t(4;14)和/或del(17p)的不良预后 V-b ASCT有延长OS趋势，需更长时间随访数据,综合分析结论,Carvo et al. ASH 2012(abstract 749),oral presentation,新药物对高危细胞遗传学异常的影响,小结2（适合移植的诱导治疗）,标准的诱导：以硼替佐米为基础的三药联合方案 3-4疗程的诱导治疗能够使疗效与毒性获得最好平衡 硼替佐米皮下注射或每周1次能够明显减少外周神经炎（BiPN）的发生,标危组,诱导治疗：含来那度胺或硼替佐米的方案 基于：含有这两种药物的方案改善反应率，不良反应可控，与过去的方案相比，1年死亡率较低 RD的优势：口服给药方便，便于每月门诊随访，支持后期开始HDM 诊断时有肾功能不全的病人推荐：以硼替佐米为基础的方案。 两个疗程后如果没有治疗反应，应及时加入另一种新药（R加入BD或B加入RD）。 在肾功能衰竭的情况下，优先应用BDthal or doxorubicin or cyclophosphamide：这些药物均不经肾脏清除，而三药联合反应迅速。,中/高危组,诱导治疗： 中危组：含bortezomib的方案，如BD + CTX, thal, Adr, or Len. 高危组：VRd 基于：bortezomib可能克服高危组病人的一些不良预后因素，特别是 t(4;14) 。,Autologous SCT 以IMiD- 及Bortezomib为基础的巩固治疗 二次Autologous SCT Allogeneic SCT CR是否是治疗的目标?,巩固治疗,ASCT,诱导治疗,维持治疗,传统的巩固治疗：HDM + autologous SCT. 诱导治疗应用 IMiDs and bortezomib，特别是两药联合 ，反应率高。对目前HDM在MM中的地位提出了挑战。 纵观在HDM前应用IMiDs and bortezomib的临床试验，肯定了： HDM进一步改善了治疗反应率。,1、ASCT,HDM进一步改善了治疗反应率,新药诱导治疗提高免疫表型CR ASCT后进一步提高,ASH,2010, Abstract 1910,OS、PFS：PAD组明显优于TAD组,Data unpublished,分层分析：在TAD组，ASCT延长PFS和OS,分层分析： 在PAD组，ASCT同样延长PFS和OS,ASCT组的PFS及OS均明显优于化疗组,干细胞移植：治疗有效，多数病人可以获得持续反应 移植前应用治疗反应率较高的诱导治疗方案，移植TTP较长。 IMiDs and bortezomib短期治疗后的反应持续时间尚未知，也没有证据证明这些药物具有治愈潜能，也支持在骨髓瘤中继续进行HDM。 由于早期HDM的疗效显著，因此推荐早期进行HDM + SCT。,*P value statistically significant. 1.Mellqvist UH, et al. Haematologica.2011;96:S31. Abstract O-11; 2. Ladetto M, et al. Blood. 2011;118. Abstract 827; 3.Attal M, et al. Blood. 2009;114. Abstract 529; 4.Cavo M, et al. Blood. 2011;118. Abstract 1871.,2、以新药为基础的巩固治疗,新药的高治疗反应率、耐受性良好：作为巩固治疗的手段，进一步增加反应深度（ORR超过90%，VGPR 60% to 70%）,3、二次ASCT,at 7 years: EFS:20% vs 10% OS: 42% vs 21% VGPR: 50% vs 42%,N Engl J Med 2003;349:2495-502.,比较单次移植与二次移植：一次ASCT后未获得VGPR的病人能够从二次ASCT获益最大。,ASCT的OS优于Allo-SCTallo-SCT组的高TRM（近40%）,Blood. 1996; 88:4711-4718,4、Allo-SCT,Blood. 2006; 107:3474-3480,异基因移植较自体移植并没有优势。,IFM99-04：减低剂量的异基因；IFM99-03：自体移植,GVM：可能使疾病获得长期控制，但TRM高 大多数allo-SCT的资料来自小的单中心研究或移植登记处的报告 目前：仅在研究中考虑异基因移植； 年轻高危的MM最可能从这种治疗方法中获益,5、CR是否是治疗的目标？,长期大系列随访：CR改善OS,Martinez-Lopez J et al. Blood 2011;118:529-534,17年时的总生存率：CR组患者为35%； nCR/VGPR/PR组患者为11% 长期CR患者具有治愈的可能,移植后的时间（年）,P = .00001,P = .00001,P = .4,P = .03,SD+PD,nCR+VGPR+PR,CR,SD+PD,nCR+VGPR+PR,CR,Years from transplantation,Years from transplantation,Top ：Harousseau JL, et al. J Clin Oncol. 2009;27:5720-5726. Bottom: Martinez-Lopez J, et al. Blood. 2011;118:529-534.,ASCT后高质量的缓解改善长期结果,1.00,0.75,0.50,0.25,0,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,1,0,5,15,20,10,2,3,4,5,6,7,8,Time, years,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,5,15,20,10,Time, years,1.00,0.75,0.50,0.25,0,1,2,3,4,5,6,7,8,OS, %,PFS, %,Event-free survival, probability,OS, probability,CR (n = 266),VGPR (n = 179),CR (n = 265),VGPR (n = 178),更敏感的方法来评价反应的深度,骨髓及血清学： 克隆性浆细胞及 k: FLC 比值 STRINGENT CR (sCR)1 多参数流式分析 IMMUNOPHENOTYPIC CR (IR)2 RT-PCR MOLECULAR CR3,4 髓外 MRI5 PET-CT6,LC = free light-chain assay; RT-PCR = real-time quantitative polymerase chain reaction; MRI = magnetic resonance imaging; PET-CT = positron emission tomography integrated with computed tomography. 1. Durie BG, et al. Leukemia. 2006;20:1467-1473; 2. Paiva B, et al. Blood. 2008;112:4017-4023; 3. Terragna C, et al. Blood. 2010;116. Abstract 861; 4. Ladetto M, et al. J Clin Oncol. 2010;28:2077-2084; 5. Barlogie B, et al. Blood. 2006; 108:2134; 6. Zamagni E, et al. Blood. 2011; 118:5989-95.,ASCT治疗后MRD（流式）阴性：改善PFS及OS,MRD 阴性 (n=94) MRD 阳性 (n=53),中位：71个月,0,20,40,60,80,100,120,140,P=0.009,P0.001,中位：37个月,5 年,30%,62%,5 年,59%,87%,PFS,OS,月,月,Paiva et al. Blood 2008;112(10):40174023,中位：未达到,GEM2005临床试验中入选患者年龄65岁， 采用VMP-VT/VP vs VTP-VT/VP 在6个周期的VMP或VTP化疗后，获得 PR的65岁以上患者(n=102)：,结合sCR和IR更好地预测长期生存,IR：免疫学反应,Paiva et al. J Clin Oncol. 2011;29(12):1627-1633,获得sCR与IR的患者的PFS最长,ASCT后100天获得CR的患者， FISH结合MRD（免疫学）能够预测疾病早期复发,TTP,OS,Paiva et al. ASH 2011 (Abstract 630), oral presentation Paiva et al. Blood 2011, Nov 29 Epub,至疾病进展时间(%),总生存率(%),标准风险 FISH+ MRD阴性(n=58) 中位TTP：83个月,高风险FISH或 MRD阳性(n=45) 中位TTP：28个月,高风险FISH + MRD阳性(n=7) 中位TTP：6个月,标准风险 FISH+ MRD阴性(n=58) 中位TTP：无数据,高风险FISH或 MRD阳性(n=45) 中位OS：47个月,高风险FISH + MRD阳性(n=7) 中位OS：21个月,ASCT后 VTD巩固治疗 PCR阴性与生存相关,ASH2009 Abstract 960,the conventional radiography of the pelvis (A) showed no osteolysis, while there were several foci on STIR-weighted MRI images with the largest in the left ischium (B), and 2 foci on FDG-PET/CT imaging (C) with the largest again in the left ischium with a max SUV of 4.1,MR及PET/CT 较传统影像学敏感性高,TT2:WB-MRI 治疗前病灶和治疗后反应与生存相关,JCO,2007,25:1121,PET/CT判定的CR是独立预后因素,结果 ASCT治疗后（n=192)获得PET-CR (PET/CT 阴性)的患者可以获得较长的PFS与OS,Zamagni et al. ASH 2011 (Abstract 826), oral presentation,传统定义CR与PET-CT判定的CR之间的关系,结论 PET判定的CR是一项独立的预后因素 PET/CT比传统CR更严格,ASCT后PET-CT结果影响预后,Reprinted form Zamagni E, et al. Blood. 2011;118:5989-5995.,1.00,0.75,0.50,0.25,0,0,12,24,36,48,60,1.00,0.75,0.50,0.25,0,0,12,24,36,48,60,Months,Months,PFS according to PET-SUV post ASCT PET/CT,PFS according to PET-SUV post ASCT PET/CT,PET-SUV 100% reduction,PET-SUV 100% reduction,61%,30%,Log-rank P value = .0170,Log-rank P value = .0195,in patients CR (best) responder2,Percent,Percent,新药时代在采用移植治疗的情况下， 获得高质量疾病缓解的重要性,研究/分析证明，高质量的疾病缓解与临床结局相关 对21项研究进行Meta分析显示1 最大缓解与长期生存密切相关 IFM 2005-01 临床试验：VD vs VAD2 诱导化疗后获得VGPR是PFS的一项重要的预后因素2 MRC骨髓瘤 IX临床试验：CTD vs CVAD3 获得CR与PFS延长显著相关 GIMEMA 临床试验： VTD vs TD4 获得CR/nCR 是PFS的一项重要的预后因素,1. van de Velde et al. Haematologica 2007;92:1399406 2. Moreau et al. Blood 2011;117(11):3041-3044 3. Morgan et al. Haematologica 2011 Epub, 4 November 4. Cavo et al. Lancet 2010;376:2075-85,新药时代:获得CR后ASCT进一步提高疗效,美国Mayo临床医学中心 应用免疫调节药物(IMiDs)诱导治疗后获得CR的患者在ASCT后无维持治疗 中位随访70个月时肿瘤进展时间(TTP)尚未达到(71%维持CR),88%的患者存活 优于获得CR后未行ASCT的患者(中位随访51个月，55%的患者进展，71.7%的患者存活) 表明ASCT前获得CR的患者受益于移植治疗，延长TTP；获得CR后ASCT能加强缓解的深度，从而提高PFS和OS,ASH Annu Meet Abstr 2009;114(22):1228,sus-CR：3年持续CR状态；non-CR：未获得CR；los-CR：获得后3年内失去CR,Hoering A, et al. Blood. 2009;114(7):1299-305.,82%,59%,24%,P0.0001,时间（年）,患者生存比例（%）,持续CR 38/258 未获得CR 78/218 丧失CR 27/37,获得持续CR与总生存显著相关,较深的治疗反应常常能改善TTP，虽然其对OS的影响还存在争议。一般来说，获得VGPR或更好的治疗反应与较好的治疗结果相关。 是否所有病人均需要获得VGPR or CR？unclear 目前的数据提示：获益最大的是高危组的病人。那些具有MGUS基因表型的MM病人CR率较低但生存率相当。,小结3（适合ASCT的巩固治疗）,3/4疗程的诱导治疗后采集干细胞。然后或者进行HDM，或者应用Rd，复发后再进行HDM。 仅在一次HDM后未获得VGPR的病人中进行二次ASCT。 最初不进行HDM的病人，诱导治疗的持续时间？not well determined！可能应该持续治疗至疾病进展，或者至少12-18个月。,应预先采集干细胞。 一线HDM。 没有前瞻性的随机试验回答：这组病人是否需要获得CR。但很多证据显示高危组的病人能从CR中有最大获益。,中/高危组,标危组,对于合适的病人一线选择ASCT 即使以新药为基础的诱导治疗获得了高的CR率，大剂量化疗仍能进一步消减肿瘤负荷,Thal Len Btz,巩固（强化）治疗,ASCT,诱导治疗,（巩固）维持治疗,PAM = pamidronate; PD = progressive disease.; Pred = prednisone; Thal = thalidomide. 1. Attal M, et al. Blood. 2006;108:3289-3294; 2. Spencer A, et al. J Clin Oncol. 2009;27:1788-1793; 3. Barlogie B, et al. N Engl J Med. 2006;354:1021-1030; 4. Barlogie B, et al. Blood. 2008;112:3115-3121; 5. Barlogie B, et al, J Clin Oncol. 2010;28:1209-1214; 6. Lokhorst HM, et al. Blood. 2010;115:1113-1120; 7. Morgan GJ, et al. Blood. 2010;116. Abstract 623; 8. Stewart AK, et al. Blood. 2010;116. Abstract 39.,沙利度胺维持治疗的3期研究,沙利度胺维持治疗警告,在ASCT病人，沙利度胺维持治疗能使PFS延长，但对OS的影响则有争议1 毒性，特别是神经毒性使治疗中断率高达60%2 沙利度胺治疗后复发病人的生存期更短 筛选出耐药克隆? 对于存在 del(13q)的病人没有获益，对于存在 del(17p)的病人则结果更差 2,3,1. Cavo M, et al. J Clin Oncol. 2009;27:e186-187; 2. Attal M, et al. Blood. 2006;108:3289-3294; 3. Morgan GJ, et al. Blood. 2010;116. Abstract 623.,来那度胺维持治疗,PFS,OS,Int J Clin Exp Pathol 2014;7(6):3073-3080,Len maintenance therapy for patients with MM after ASCT was effective in the improvement of PFS. Treatment-related adverse events must be close monitored. Longer follow-up and additional high quality RCTs were needed.,January 2008 and August 31 2012. n=45 Maintenance: Len (10 mg/d), d121; Btz (1.3 mg/m2 per week; DXM 40mg/w, 28-day). This was administered for up to 3 years, followed by Len maintenance thereafter. High-risk：del(17p), del(1p), t(4;14) or t(14;16), PCL,PFS for all,PFS for del(17p),OS for all,OS for del(17p),Early ASCT followed by RVD maintenance is a promising strategy for high-risk myeloma patients and delivered excellent response rates, and promising PFS and OS.,万珂维持治疗,小结4（适合移植患者的维持治疗）,标危组：Rd 中危组：以Bzb为基础的方案至少1年； 高危组：VRd至少1年。,IMWG：目前仅有一些诱导治疗期间已经应用硼替佐米治疗的病人中有应用单药硼替佐米维持治疗的数据。每周2次硼替佐米维持治疗是可行的，可耐受至两年，但高达三分之一的病人需要减低剂量。对于硼替佐米维持治疗的作用还需要进一步的研究，特别是对于那些诱导期间没有用过硼替佐米的病人。,二、不适合移植的病人,不适合移植的MM人群,年龄：65岁（欧美：73-75岁） 诊断时中位年龄：男性69岁，女性71岁；中国医学科学院835例，中位年龄58岁，男性58岁，女性57岁 75% 男性年龄大于70岁；中国医学科学院65岁以上男性占23.4% 79% 女性年龄大于70岁；中国医学科学院65岁以上女性占22.2% 血肌酐2.5 mg/dl Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 体能状态评分=3或4 重要脏器（肝、心、肺或肾脏）功能损害 既往血栓病史 存在其它严重的合并症,不适合移植的MM病人 基数庞大！,治疗流程,新药,诱导治疗,维持治疗,治疗目标,控制疾病进展，从而延长OS同时保证生活质量,Palumbo 25: 65-73,疗效,耐受性,功能减低：PS，日常活动，认知功能 合并症 (肾、肺、肝、心脏、骨髓功能不足、多神经症) 体质差 (虚弱，耐受差，体重减低，体能减低，步速减低) 增加的预后不良因素 (2-微球蛋白=3.5g/mL, 白蛋白3.5 g/dL, Hb 10 g/dL, ISS stage III),治疗流程,新药,诱导治疗,维持治疗,非移植MM患者一线诱导治疗,马法兰联合强的松的治疗方案（MP）是40多年来的标准治疗方案，直至出现沙利度胺 目前标准治疗方案是基于以下新药物的联合治疗： 基于沙利度胺的方案（MPT、CTD、沙利度胺-地塞米松） 基于硼替佐米的方案（VMP、硼替佐米-地塞米松） 基于来那度胺的方案（来那度胺-地塞米松、MPR）,MPT：马法兰、泼尼松、沙利度胺； CTD：环磷酰胺、沙利度胺、地塞米； VMP：硼替佐米、马法兰、泼尼松； MPR：马法兰、泼尼松、来那度胺,1、以沙利度胺为基础的诱导治疗,6项比较MPT与MP的研究,Blood. 2011;118(5):1239-1247,RR：MPT优于MP,Blood. 2011;118(5):1239-1247