药理学第三十七章-人工合成抗菌药.ppt

1,第三十七章,人工合成抗菌药 Synthesized Antibacterial Agents,2,本章主要内容,第一节 喹诺酮类抗菌药 第二节 磺胺类抗菌药 第三节 其它合成类抗菌药 TMP与SMZ 呋喃妥因与呋喃唑酮 甲硝唑,3,第一节 喹诺酮类,以4-喹诺酮为基本结构的合成类抗菌药,quinolones,4,抗菌作用及机制,抗菌谱 广谱、杀菌 G+、G-(绿脓杆菌） 支原体、衣原体、 厌氧菌、军团菌、分支杆菌 机 制 氟喹诺酮类通过抑制DNA回旋酶、 拓扑异构酶，阻碍DNA复制而抗菌 注：哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，对细菌选择性高，不良反少。,5,抑制DNA回旋酶,6,耐药机制,编码细菌DNA回旋酶、拓扑异构酶染色体突变 外膜结构改变，通透性降低 主动排出增加 与其它抗菌药物无明显交叉耐药,7,抗菌作用（第三代）,抗菌谱广，杀菌药 G-菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、淋球等强； 绿脓（环丙、氧氟）、军团菌敏感 G+菌：金葡、链球、肠球菌敏感 结核分枝杆菌杀灭作用 支原体、衣原体：敏感 厌氧菌,8,泌尿生殖系统感染：尿路感染、前列腺炎、盆腔感染；淋菌性尿道炎。 呼吸道感染：慢支、肺炎 首选治疗青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染。 有效治疗结核及分枝杆菌感染。 衣原体、支原体、军团菌感染。 消化道感染：肠炎、痢疾、伤寒，首选 其他：脑膜炎；骨髓炎、关节腔感染（诺氟沙星除外）五官、皮肤和软组织感染（诺氟沙星除外）,临床应用（第三代）,9,少且轻微 有胃肠反应 CNS兴奋毒性（阻断GABA受体） 光敏反应（药疹、光敏性皮炎）-光毒性 心脏毒性 软骨、关节损害 （小儿、孕妇、乳妇慎用）,不良反应（第三代）,10,抗菌谱：属广谱杀菌药，尤其对需氧G-杆菌(包括铜绿假单胞菌)强大杀菌作用。 体内过程：口服吸收好，体内分布广，血浆T1/2相对较长。 耐药性：与其他类别的抗菌药之间无交叉耐药。 临床应用：适于敏感菌所致各种感染（泌尿道、淋病、呼吸道、胃肠道、骨、关节、软组织感染）。 不良反应：少，耐受性良好。但青春期前的儿童与孕妇禁用,氟喹诺酮类共同特点,11,各种常用喹诺酮类,第一代 萘啶酸（肠杆菌科细菌） 第二代 吡哌酸（肠杆菌科铜绿假单孢菌，对G+作用差） 第三代 诺氟沙星 氧氟沙星 环丙沙星 依诺沙星 培氟沙星 左氧氟沙星 洛美沙星 氟罗沙星 司帕沙星 莫西沙星 加替沙星 等,抗菌谱广,12,诺氟沙星 (norfloxacin)：氟哌酸，第一个氟喹诺酮类药物 抗菌谱广，抗菌作用强：但对结核、军团菌、支原体、衣原体无效 大多数厌氧菌对其耐药。 主要用于泌尿系，肠道感染和急性淋病 环丙沙星(ciprofloxacin) ：应用广，抗菌活性强 体外抗菌活性为目前在临床上应用的喹诺酮类中最强 用于耐药菌株感染，但对厌氧菌无效 G-杆菌体外抗菌作用最强 过敏、未成年人、孕妇、乳妇禁用。,常用药物特点,13,氧氟沙星(ofloxacin)：（氟嗪酸）：不良反应少而轻微 抗菌谱广，包括结核菌、衣原体、支原体，部分厌氧菌 主要用于呼吸、泌尿、胆道感染，抗结核二线药 左氧氟沙星（Levofloxacin） 为氧氟沙星的左旋异构体 。 抗菌谱同氧氟，作用强，为氧氟沙星（消旋体）的2倍。 对MRSA的抗菌活性强于环丙沙星；对衣原体、支原体、厌氧菌及军团菌也有杀灭作用。 不良反应少,常用药物特点,14,洛美沙星(lomefloxacin) 和氟罗沙星(fleroxacin)： 抗菌活性：G- G+同氧氟沙星，厌氧菌低于氧氟沙星。 光敏反应发生率较高。 氟罗沙星：体内抗菌活性最强 抗菌谱广、抗菌活性强、口服吸收好、t1/2长。 司氟沙星(sparfloxacin) 对G-菌，军团菌作用弱于环丙沙星；对G+、厌氧菌、结核杆菌、支原体、衣原体作用强，抗菌活性优于环丙沙星 用于耐药菌株感染 严重的光敏反应,常用药物特点,15,莫西沙星（moxifloxacin）、加替沙星（gatifloxacin）。 对G菌、厌氧菌、结核杆菌、支原体、衣原体具有高活性，优于环丙、氧氟、左氧氟、司帕。 对G菌与诺氟沙星相似 不良反应低，几乎无光敏反应 优点：广谱、高效、毒性低、口服吸收好，组织浓度高、与其它药物无交叉耐药 缺点：较贵、不能用于儿童、耐药性,第四代喹诺酮类,16,第二节 磺胺类抗菌药,磺胺类药物发现历史,20世纪初： 治愈原虫病和螺旋体的化学药物，但对细菌性疾病则束手无策。,1932年：现代医学进入化学医疗的新时代 格哈德多马克(德国药物学家，病理学家，细菌学家) 百浪多息(桔红色化合物)对氨基苯磺酰胺(磺胺)抑菌 人工合成的防治全身细菌感染的第一类有效化疗药物 1939年，多马克获得了诺贝尔生理学和医学奖。,最早出现的人工合成抗菌药,17,基本结构：对氨基苯磺酰胺 治疗地位逐渐被取代。 对某些感染性疾病（流行性脑脊髓炎、鼠疫）疗效显著 70年代中期 磺胺甲噁唑（SMZ）+甲氧苄啶（TMP） 增效剂 使用方便、性质稳定、价格低廉。,作用特点,18,广谱抑菌药物 敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎菌、淋球菌、鼠疫杆菌（链霉素首选） 次敏：G-杆菌：大肠、痢疾、变形、布鲁、流感、伤寒（SMZ）、绿脓（SML、SD-Ag） 沙眼衣原体、疟原虫（SDM） 无效：立克次体、螺旋体、支原体,抗菌谱,19,磺胺类药物结构与PABA相似，与PABA竞争二氢叶酸合成酶，影响叶酸代谢。,作用机制,磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？,增强抗菌作用 抑菌-杀菌 扩大抗菌谱 延缓耐药性,20,基因突变或质粒介导 合成过量PABA 二氢碟酸合成酶的改变 降低通透性 代谢途径改变，利用外源叶酸 同类有交叉耐药 异类无交叉耐药,耐药性,21,肾损害：易在尿中沉积，结晶尿。 防治措施： 服等量NaHCO3，以增加溶解度 多饮水，加速排泄 过敏反应：药疹、药热 磺胺类过敏者禁用 血液系统反应 ：首先粒细胞减少、血小板，再障， 缺G-6-PD可致溶血性贫血 神经系统反应：头晕、头痛、萎靡和失眠等症状， 用药期间避免高空作业和驾驶。 其它：有CNS反应，肝脏损害，消化系统 新生儿、早产儿、孕妇、哺乳期妇女慎用,不良反应,22,1.全身性感染 短效磺胺异恶唑(SIZ) ：尿路感染 长效磺胺多辛（SDM）： 疟原虫 中效磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲恶唑(SMZ) SD 防治流脑首选（脑膜炎球菌），诺卡菌病，弓形虫病（与乙胺嘧啶合用），鼠疫，注意肾损害,双嘧啶片 SMZ 伤寒，泌尿道、呼吸道和消化道感染 与甲氧苄啶合用（5：1）：复方新诺明/百炎净,常用药物及临床应用,23,2.肠道感染：柳氮磺吡啶(sulfasalazine) 抗炎、抗菌、免疫抑制，治疗溃疡性结肠炎 3.外用药 磺胺嘧啶银(SD-Ag)和磺胺米隆(SML) 烧伤、创伤伴绿脓杆菌感染 磺胺醋酰(SA) 无刺激性、穿透力强，治疗眼疾,常用药物及临床应用,24,广谱抑菌药 优点： 抗菌谱较广 某些感染有显效：流脑（SD）、鼠疫、伤寒。 与TMP合用（磺胺甲恶唑TMP 5:1) 疗效较好，使用方便（口服制剂）， 性质稳定，便宜 缺点： 不良反应较多：肾损害，过敏 抗菌活性不高，易耐药且存在交叉耐药性,小 结,25,1.甲氧苄啶（trimethoprim，TMP）：抗菌增效剂 抗菌谱：与SMZ相似，属抑菌药。 抗菌活性：比SMZ强20100倍。 机制：抑制二氢叶酸还原酶。与磺胺类药物SMZ、SD等联用，可双重阻断四氢叶酸合成。协同增效，出现杀菌作用。 应用：细菌对TMP极易产生抗药，故不单独用药；常与磺胺药或某些抗生素合用，有增效作用。 不良反应：小。 耐药性：单独应用易产生。,第三节 其他合成抗菌药物,26,2.复方新诺明 由SMZ和TMP按5:1比例制成，二者的主要药代学参数相近； 抗菌机制：合用后通过双重阻断机制，协同抑制四氢叶酸合成。 协同抗菌作用：合用时抗菌活性增加数倍至数十倍，甚至呈现杀菌作用，抗菌谱扩大，耐药菌减少。 临床应用：伤寒，泌尿道、呼吸道和消化道感染,第三节 其他合成抗菌药物,27,甲硝唑（metronidazole，灭滴灵） 抗菌谱：厌氧菌，破伤风梭菌，滴虫，阿米巴原虫 作用机制：抑制DNA的合成，促进DNA的降解 临床应用： 厌氧菌感染（G+、G-）：腹腔、盆腔、牙痛、牙周脓肿