GIST诊治现状.ppt

GIST诊治现状,胃肠间质瘤(Gastrointestinal Stromal Tumor, GIST)：最常见的胃肠道间叶源性肿瘤 这类肿瘤由突变的KIT和PDGFRA基因所驱动，镜下为梭形细胞或类上皮细胞，并且大部分（90-95）表达KIT受体酪氨酸激酶（CD117） 全球发病率大概为14.5例/100万人，患病率129例/100万人,胃肠间质瘤,临床特点,发病年龄: 平均约40-80岁 症状:非特异性 腹痛 (2050%) 消化道出血 (2050%) 消化道梗阻 (10%) 许多间质瘤是没有症状的 (20%),原发部位,食道 5% 胃: 65 % 小肠: 25% 大肠: 5-15% 网膜,肠系膜: 5%,转移部位,肝: 54 - 65 % 腹膜: 20 - 21 % 肺、骨: 2-6 % 淋巴结: 罕见,病理诊断流程,病理共识: CD117染色阴性的GIST的诊断,对于组织学符合典型GIST、CD117-的肿瘤，必须交由专业分子生物学实验室检测存在KIT或PDGFRA基因的突变，才能作出GIST的诊断 对于组织学符合典型GIST、CD117-、 KIT或PDGFRA基因无突变的病例，在排除其他肿瘤（如平滑肌肿瘤、神经源性肿瘤等）后也可作出GIST的诊断,GIST发生的关键事件,Exon 12 (0.9%),总突变率: 87.4%,功能获得性突变导致酪氨酸激酶持续结构性异常活化 不依赖配体的受体激酶活化 下游细胞信号传导通路激活,1998年,2003年,基因突变,多数情况下，激酶基因突变是主要的致瘤事件 KIT：80-85%1 PDGFRA：72 野生型（无法检测到的突变）：10-15% KIT与PDGFRA基因的突变是互相排斥的 只存在某一个外显子的突变，尚未有同时存在两个及两个以上外显子突变的报道 突变形式表现为编码框架内密码子的错义点突变、缺失和插入,1. Corless CL et al. J Clin Oncol. 2004;22:3813-3825. 2. Heinrich MC et al. Science. 2003;299:708-710. 3. Trent JC et al. Curr Opin Oncol. 2006;18:386-395.,突变检测的必要性,鉴别诊断，预测恶性程度 预测靶向药物治疗效果 不同位点突变对药物的治疗反应不同 伊马替尼耐药患者的检测结果 原发伊马替尼耐药常见于KIT exon 9 和PDGFRA exon 18突变 继发耐药则多发生于KIT exon 11的二次突变,GIST的恶性程度评价,GIST的恶性程度评价,GIST潜在恶性，目前暂未确定有完全良性的GIST 约30%左右的GIST是明确恶性 复发、转移性GIST 明显浸润性生长的GIST 原发局限性GIST术后，常以恶性危险度去评价肿瘤的复发风险,2008年改良的NIH危险度评估,GIST的治疗,GIST的治疗情况,GIST是近十年诊治进展最快的实体瘤之一 治疗上经历了,单纯手术治疗,靶向药物治疗,综合治疗,个体化治疗,局限性GIST治疗,局限性胃肠间质瘤： 足够切缘的完整切除 不需要淋巴清扫,伊马替尼术前治疗,适应证： 不能手术切除的局限性GIST 可能难以获得阴性切缘 可能需要多脏器联合切除 术后发生并发症风险高 估计术后会严重影响相关脏器功能（如人造肛门等）,进展期GIST的治疗目标,局限进展的GIST,复发、转移GIST,伊马替尼,手术,手术,？,延长PFS和OS,2.局限性GIST术前治疗的时间,另外一例盆腔GIST患者 术前IM治疗有效的情况下，仅6月肿瘤即再次增大,IM术前治疗的手术时机,伊马替尼最大反应时进行手术，通常这一时间是6个月左右 治疗期间密切的影像学监测十分重要，在治疗最大效应出现时，应及时切除肿瘤 术前停用伊马替尼，使肠道水肿减轻，造血功能恢复 术后只要患者能耐受口服药，应尽早恢复伊马替尼治疗,局限性GIST术前辅助治疗的注意事项,必须获得病理确诊GIST 尽可能在伊马替尼使用前进行KIT和PDGFRA突变检测 胃GIST某些突变类型IM表现耐药：PDGFRA D842V 预测新辅助治疗的效果,辅助治疗问题,GIST患者原发肿瘤切除（尤其是高危GIST患者）后复发率高1,2 伊马替尼在晚期GIST中证实其高效、低毒、服用方便2 伊马替尼辅助治疗研究1 原发GIST切除3cm：ACOSOG Z9001 III期研究3 高危患者：ACOSOG Z9000 II期研究 SSGXVIII/AIO III期研究（IM辅助治疗1年 vs 3年） EORTC 62024 III期研究（IM辅助治疗0年 vs 2年） 正在进行的研究：PERSIST-5 II期研究（单组，IM辅助治疗5年）,ACOSOG，美国外科医师协会肿瘤学研究组；EORTC，欧洲癌症研究与治疗组织；IM，伊马替尼；SSG，斯堪的纳维亚肉瘤协作组。 1. Eisenberg BL et al. Ann Surg Oncol. 2004;11:465475. 2. Eisenberg BL et al. Expert Opin Pharmacother. 2003;4:869874. 3. DeMatteo RP et al. Lancet. 2009;373:10971104.,伊马替尼辅助治疗理论依据,ACOSOG Z9001试验,18 岁； 局部原发GIST； KIT阳性； 肿瘤3 cm； 完整切除术后,1. DeMatteo R et al. Lancet 2009; 373: 1097104,25,肿瘤大小Z9001试验亚组分析,size 3 and 6 cm,size 6cm and 10cm,size 10cm,size 3 and 6 cm,size 6cm and 10cm,3 and 6 cm P=0.011,10 cm,P=0.0001,6 and 10 cm P=0.041,Dematteo RP et al. Lancet. 2009;373:1058-60.,亚组分析提示: 不论肿瘤大小,都能从格列卫获益 GIST10cm，两组RFS差别最大,2010年ASCO Z9001 III 期研究结果更新,713例患者随机接受1年的格列卫辅助治疗 513例有完整病理资料并进行了基因突变检测 结果： 大多数患者（68%）存在KIT 外显子11突变 多因素分析显示，安慰剂组RFS的独立预测因素有小肠部位GIST (P=0.0267, HR 2.08)、肿瘤大小 (P=0.0026, HR 1.70)、核分裂数 (P0.0001, HR 17.07)、存在KIT外显子11 突变 (P=0.042, HR 2.97) 39%的患者核分裂数较高(5 /50高倍镜视野 HPF),Corless et al., 2010 ASCO Conference, Abs #10006,总结：突变亚型决定酪氨酸激酶抑制剂的疗效,Z9001试验研究者认为 伊马替尼辅助治疗1年能使中高危GIST患者获益，而药物安全性良好。 KIT外显子11突变患者可以从辅助治疗中获益，而野生型患者则无效。 至于KIT外显子9突变的患者能否从辅助治疗中获益，仍需要更多临床数据进一步验证。,ORR，总体有效率；PR，部分缓解。 1. Heinrich MC et al. Hum Pathol. 2002;33:484-495. 2. Corless CL et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2003;44:881-882. Abstract R4447. 3. Debiec-Rychter M et al. Eur J Cancer. 2006;42:1093- 1103.,4. Heinrich MC et al. J Clin Oncol. 2003;21:4342-4349. 5. Corless CL et al. J Clin Oncol. 2005;23:5357-5364. 6. Corless CL et al. J Clin Oncol. 2004;22:3813-3825. 7. Zalcberg JR et al. Eur J Cancer. 2005;41:1751-1757. 8. Blanke CD et al. J Clin Oncol. 2008;26:626-632.,伊马替尼治疗12个月,一项开放性III期研究,伊马替尼治疗36个月,随访,随访,随机化分配 1:1,分层： 1）R0切除，无肿瘤破裂 2）R1切除或肿瘤破裂,辅助1年对比3年： SSGXVIII/AIO研究：研究设计,Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1.,N=400,风险患者数（n=397） 伊马替尼治疗36个月 198 184 173 133 82 39 8 0 伊马替尼治疗12个月 199 177 137 88 49 27 10 0,60.1%,47.9%,86.6%,65.6%,36个月,12个月,HR，0.46（95% CI 0.320.65） P0.0001,自随机化分配后的时间（年）,0,1,2,3,4,5,6,7,0,20,40,60,80,100,百分比,SSGXVIII/AIO研究：无复发生存期（ITT）,Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1.,风险患者数（n=397） 伊马替尼治疗36个月 198 192 184 152 100 56 13 0 伊马替尼治疗12个月 199 188 176 140 87 46 20 0,HR，0.45（95% CI, 0.22-0.89） P =0.019,96.3%,92.0%,94.0%,81.7%,36个月,12个月,0,1,2,3,4,5,6,7,0,20,40,60,80,100,年,Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1.,SSGXVIII/AIO研究：总生存（ITT）,百分比,SSGXVIII/AIO研究：结论,与伊马替尼辅助治疗1年相比，伊马替尼治疗3年可改善患者的 RFS 总生存 可作为术后高复发风险GIST患者的治疗 伊马替尼辅助治疗耐受性相对较好；严重不良事件少见,Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1.,复发、转移的GIST的治疗,84%的患者临床获益,中位生存时间57个月 SD患者与OR患者的生存相似,Blanke CD et al. J Clin Oncol. 2008 ;26 :626-632,伊马替尼治疗晚期GIST,伊马替尼是转移复发GIST的一线治疗,伊马替尼治疗转移复发GIST,治疗期间，应评估患者的依从性 患者依从性问题被首次纳入NCCN中(2010V2) 影响患者依从性的因素有 (患者情绪)抑郁,疾病无症状, 药物副作用, 随访次数少, 治疗的复杂和药物价格问题等 注意有无其他合并用药，与IM或SU相互作用,复发、转移的GIST的治疗,原发肿瘤的突变状态对IM以及二线SU治疗均有一定的提示意义,B2222试验，N=147,Exon 11,EORTC62005 III期试验,S0033 III期试验,GIST原发突变与IM疗效相关性： KIT exon11突变IM治疗获益最显著,KIT原发突变与SU疗效相关性,二线治疗中，GIST原发突变与SU疗效相关性： KIT 9突变和野生型疗效优于KIT11突变患者,Heinrich MC ,et al. J Clin Oncol. 2008 Nov 20;26(33):5352-9.,PFS,OS,二线治疗：舒尼替尼(索坦,SU),用于IM耐药或不耐受的GIST患者 总体有效率：65,Demetri et al. Lancet, 2006;368:1329-38,晚期GIST三线治疗选择,三线治疗选择有 临床试验, 其他选择(sorafenib, nilotinib, dasatinib), 最佳支持治疗(BSC) NCCN 2010中对于BSC有所说明, 为了姑息性的控制症状症状, 重新开始服用之前有效且能耐受的TKI也是BSC的一部分,2012ASCO进展:GIST的三线治疗,GRID study: Regorafenib三线治疗IM&SU进展的GIST,2012ASCO进展:GIST的三线治疗,GRID study: Regorafenib三线治疗IM&SU进展的GIST, Response rate,Regorafenib:突变类型与治疗反应,手术在晚期GIST治疗中的应用,手术在晚期GIST治疗中的应用,NCCN2010V2首次总结了GIST的手术原则，包括原发局限的GIST和复发转移GIST的切除问题,仅建议系统治疗下局限性进展的病例 以及局限进展期患者经过术前IM治疗降期后的病例适用手术,手术在晚期GIST治疗中的应用,晚期GIST靶向治疗联合手术切除是否优于单纯靶向治疗，目前仍未有循证医学证据支持 期待师英强教授牵头的全国多中心试验的结果 然而，在基于以下推测，手术在晚期GIST的作用应该得到重视